Kırım Kongo Kanamalı Ateşi 1 Ekim 2016

Transkript

1 Kırım Kongo Kanamalı Ateşi 1 Ekim 2016 Dr. Gönül Tanır Dr. Sami Ulus Kadın Doğum ve Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları 1

2 Kırım Kongo Kanamalı Ateşi İlk olarak 1944 de eski Sovyetler Birliği nin Kırım bölgesinde bildirildi: Kırım kanamalı ateşi Aynı hastalık 1969 da Kongo bölgesinde bildirildi: Kırım Kongo Kanamalı Ateşi 2

3 KKKAV RNA nın küçük segmentlerindeki genetik farklılık temelinde 7 genotip Afrika-1 (Senegal) Afrika-2 (Kongo Cumhuriyeti ve Güney Afrika) Afrika-3 (Güney ve Batı Afrika) Avrupa-1 (Rusya, Türkiye, Bulgaristan, Kosovo, ve Hırvatistan) Avrupa-2 (Yunanistan) Asya-1 (Ortadoğu, Pakistan ve İran) Asya-2 (Çin, Özbekistan, Tajikistan ve Kazakistan) 3

4 KKKAV Bunyaviridae ailesi, Nairovirus genusu Küresel şekilli Yaklaşık 100 nm çapında Lipid zarflı Tek sarmallı 3 Segmentli Negatif-kutuplu RNA virüsü Küçük (S) nükleokapsid protein (N), Orta (M) glikoprotein Gn, Gc Büyük (L) RNA-bağımlı RNA polimerazı kodlar 4

5 KKKA EKO-EPİDEMİYOLOJİ VE EPİDEMİYOLOJİ 5

6 Vektör KKKAV doğada enzootik bir kene-omurgalıkene siklusunda dolaşır Ixodid keneleri esas olarak Hyalomma genusu Bölgemizde KKKAV nin taşıyıcısı olan Hyalomma marginatum yaban hayatı ile çok yakından ilişkili 6

7 Nimf (deriye yapışmış) Dişi Erişkin Hyalomma Dişi keneler, erkeklerden daha fazla kan emerler Erkek Erişkin Hyalomma Dişi Erişkin Hyalomma kan emmiş 7

8 Kene popülasyonunda bulaş Enfekte dişi keneden tranovarial yolla virüsün geçtiği yumurtalar toprakta günde larvalar haline gelir Toprakta konak arayan aç larvalar beslenmek için küçük yabani hayvanlar (özellikle tavşan ve kirpi) ile yerden beslenen kuşları (karga, keklik, sığırcık) seçerler Larvadan nimfe dönüşüm aşaması (gömlek değiştirme) bu konak üzerinde gerçekleşir (viremik olmayan konakta transstadial nakil) Bu hayvanlardan gün boyunca kan emip beslenirler ve doymuş nimf olarak toprağa düşerler Toprağa düşen nimfler, çevre şartlarına bağlı olarak 4 ile 20 gün arasında bir sürede gömlek değiştirerek erkek ve dişi erişkin aç keneler haline gelirler (transstadial nakil) Bu aç erişkin keneler, toprakta veya bodur bitkiler altında gizlenmiş halde etraflarından kan emebilecekleri bir büyük konağın (domuz vb. gibi yabani hayvanlar ile sığır, koyun ve at gibi evcil hayvanlar veya insan) geçmesini beklerler Uygun konağa tutunan erişkin keneler, bu konaklarından 9-14 gün boyunca kan emer ve bu sırada çiftleşirler. Bu sırada konakta viremi gelişir Doyan dişi keneler toprağa düşer ve kendilerine yumurtlamaya uygun bir yer bulup sayısı 7000 e kadar varan yumurta bırakıp ölürler 8

9 9

10 Bulaş Enfekte kene tutunması Enfekte kenelerin çıplak el ile ezilmesi Viremik hayvanların kan, doku ve sekresyonları ile temas KKKA hastalarının kan ve diğer vücut sıvıları ile temas Kan içeren damlacık yolu ile bulaş Enfekte hayvanın taze etinin az pişmiş veya çiğ olarak yenmesi (Fazlalipour M, Baniasadi V, Mirghiasi SM, Jalali T, Khakifirouz S, Azad-Manjiri S, Mahmoodi V, Naderi HR, Zarandi R, Salehi-Vaziri M. Jpn J Infect Dis May 20;69(3):270-1) Seksüel bulaş (Pshenichnaya NY, Sydenko IS, Klinovaya EP, Romanova EB, Zhuravlev AS. Int J Infect Dis Apr;45:109-11) Hava yolu ile bulaş? 10

11 KKKAV nin bulaş siklusu te, tl, tn: Sırasıyla erişkin kenelerin yumurta, larva ve nimfleri Nimfler (tn) virüsü küçük memeliler ve kuşlara (a) bulaştırırken, çiftlik hayvanları (özellikle sığır, koyun, keçi) ve diğer büyük hayvanlara (A) bulaş, erişkin kenelerle (T) olur Primer insan enfeksiyonu (H1), erişkin kenelerin (T) tutunması veya parmaklar arasında ezilmesiyle, veya enfekte çiftlik hayvanlarının (A) kanıyla temasla ortaya çıkar Nadir olan insandan-insana bulaş, (H1 - H2) tipik olarak hastaların enfeksiyöz kan ve vücut sıvılarıyla temas eden sağlık çalışanları veya yakınların ortaya çıkar Messina JP, Pigott DM, Golding N, Duda KA, Brownstein JS, Weiss DJ, Gibson H, Robinson TP, Gilbert M, William Wint GR, Nuttall PA, Gething PW, Myers MF, George DB, Hay SI. Trans R Soc Trop Med Hyg Aug;109(8):

12 Dünyada KKKA İnsanlarda kene ile taşınan en yaygın viral enfeksiyon Çin in batısından, Asya nın güneyine ve Ortadoğu dan, güney Avrupa ya ve Afrika ya kadar yaygın İlk olarak 1944 de eski Sovyetler Birliği nin Kırım bölgesinde ve sonraki dekatlarda, güney Sovyet cumhuriyetleri bölgesinde, Bulgaristan ve Güney Afrika da 12

13 Dünyada KKKA 13

14 Dünyada ve Türkiye de KKKA 2000 den beri insidans ve coğrafi dağılım belirgin olarak arttı Türkiye, İran, Hindistan, Yunanistan, Gürcistan ve bazı Balkan ülkelerinden ilk kez bildirildi Türkiye de ilk olarak 2002 de ve 8 Aralık 2015 e kadar 9787 vaka (Leblebicioglu H, Ozaras R, Irmak H, Sencan I. Antiviral Res Feb;126:21-34) 14

15 Türkiye de KKKA Leblebicioglu H, Ozaras R, Irmak H, Sencan I. Antiviral Res Feb;126:

16 16

17 KKKA coğrafik dağılım kalıpları Hyalomma keneleri için uygun ortam ile insanlarda KKKA insidansı arasında kuvvetli korelasyon Çayır ve çalı bitki örtüsü, kadar tarım alanı veya çalılarla bölünmüş ormanlık alan: Türkiye, Bulgaristan Çayır ve mera gibi sulanmayan tarımsal toprak örtüsü: Türkiye ve Yunanistan Çiftlik hayvanlarında KKKA oranı ile insanlarda KKKA arasında kuvvetli korelasyon: İran ve Moritanya İklim koşulları KKKA riskinin önemli göstergeleri Düzenli olarak uzun süreli yağmursuz ve nemsiz kalan bölgeler: İran ve Senegal Yüksek ısılı dönemler: Türkiye, Bulgaristan ve İran Trans R Soc Trop Med Hyg Aug;109(8):

18 KKKA PATOGENEZ 18

19 Patogenez Patogenezin temeli endotelin enfeksiyonu ve bozulmuş konak immün yanıtı Mikrovasküler instabilite ve hemostazisin bozulması ile karakterize 19

20 Patogenez KKKAV antiviral immün yanıtı başlatan hücreleri tutarak belirgin virüs replikasyonu ile birlikte immün ve vasküler disregülasyona yol açar ve virüs temizlenemezse yoğun sistemik enflamatuvar yanıt gelişir Endotelyal hücre fonksiyonunun ve bunu izleyerek vasküler bariyer fonksiyonunun bozulması, vasküler permeabilite artışı ve kanamaya yol açar 20

21 Patogenez Hastalığın akut fazı sırasında pekçok sitokinin salındığı ve etkileşime girdiği ve bu sitokinlerden bazılarının özellikle IP-10 ve MCP-1 in viral yükle, hastalığın şiddeti ve prognozuyla kuvvetli olarak ilişkili olduğu gösterilmiştir. Bu sitokinler biomarker ve tedavi stratejileri için potansiyel hedef olabilir Papa A, Tsergouli K, Çağlayık DY, Bino S, Como N, Uyar Y, Korukluoglu G. J Med Virol Jan;88(1):

22 KKKA KLİNİK 22

23 İnkübasyon süresi 1-9 gün <1 hafta nonspesifik bir prodrom; ateş, baş ağrısı, halsizlik, artraljiler, miyaljiler, bulantı, karın ağrısı ve nadiren ishal Erken belirtiler ateş, hipotansiyon, konjonktivit, kutanöz flushing, deri döküntüsü Daha sonra; peteşi, müköz membran ve konjonktival hemoraji, hematüri, hematemez ve melena gibi progresif hemorajik diyatez belirtileri gelişebilir DİK ve sirkülatuvar şok ardından gelebilir Semptomların başlamasını izleyen 1-2 hafta sonra hemorajik diyatez, şok ve multi-organ yetmezliği ölüme öncelik eder Çocuklarda daha hafif 23

24 Atipik klinik başvuru bulguları Epididimoorşit Akut böbrek yetmezliği, trombotik mikroanjiopati Appendisit Hemorajik plevral efüzyon Peritoneal efüzyon ve hiperbilirubinemi Ture Z, Ulu Kılıç A, Celik I, Tok T, Yağcı-Çağlayık D..J Med Virol Jan;88(1):

25 KKKA LABORATUVAR 25

26 Lökopeni Trombositopeni Karaciğer enzim düzeylerinin yüksekliği Anemi genellikle hastalığın erken fazında görülmez, fakat hastalık sürecinin geç evrelerinde gelişebilir Koagülasyon anormallikleri; kanama zamanı, PT, aptt uzaması, fibrin yıkım ürünlerinde artma ve fibrinojen düzeyinde düşüklük 26

27 Test Lökosit sayısı Trombosit sayısı Bulgular ve yorumlar Orta veya şiddetli lökopeni, özellikle nötropeni, bazen lökositoz Hafif-şiddetli trombositopeni Hemoglobin ve/veya hematokrit Hastalık sürecinin geç evrelerinde düşebilir Karaciğer enzimleri Artmış, genellikle AST>ALT Koagülasyon çalışmaları (INR, PT, PTT, fibrinojen, fibrin yıkım ürünleri, D-dimer) Laktat dehidrogenez Kreatinin fosfokinaz BUN ve kreatinin, idrar incelemesi Hemofagositoz ve DİK sık > 4 mmol/l (36 mg/dl) düzeyler persisten hipoperfüzyon Yüksek Böbrek yetmezliği hastalık sürecinin geç evrelerinde, proteinüri 27

28 KKKA TANI 28

29 RT-PCR Spesifik IgM ve IgG; baskın antijen nükleoprotein tarafından indüklenen antikorlar Duyarlılık ELISA>IFA Hastalar ilk 7 10 gün viremik Spesifik IgM, 1.haftanın sonunda, IgG hemen sonra saptanır, IgM titresi hastalığın başlangıcından 2-3 hafta sonra en yüksektir ve genellikle 4 ay içinde kaybolur. IgG antikorları birkaç yıl saptanabilir olarak kalır Akut hastada varsa viral RNA ve spesifik IgM birlikte Hastalık çok şiddetliyse antikor yanıtı gelişemeyebileceğinden, en güvenilir tanısal test RT- PCR Viral yükün ölçülmesi, hastalık şiddeti ve ölüm olasılığının bir göstergesi 29

30 30

31 KKKA AYIRICI TANI 31

32 Hastanın yaşadığı bölge ve potansiyel maruziyet risklerine bağlı olarak diğer viral etiyolojiler Orta Doğu da Alkhurma ve Rift Valley Rusya da Omsk hemorajik fever Hindistan da Kyasanur Forest hastalığı Avrupa ve Asya da hantavirüsler Afrika da Lassa, Ebola, Marburg, Rift Valley fever, yellow fever Çeşitli bölgelerde dengue hastalığı Tropikal ve subtropikal ülkelerde viral hemorajik ateş düşünülen hastalarda sıtma en önemli alternatif tanı Hepatit virüsleri İnfluenza Neisseria meningitidis Leptospiroz Borrelyoz Tifoid ateş Rikkettsiyoz Q fever (Coxiella burnetii) Stakilokokkal veya gram negatif sepsis Toksik şok sendromu Şigelloz Psittakoz Tripanozomiyaz Septisemik veba Rubella Kızamık Hemorajik smallpox Kanama diyatezi ile ilişkili İTP, TTP, gebe kadınlarda HELP sendromu, HÜS, akut lösemi, vitamin B12 eksikliği 32

33 KKKA TEDAVİ 33

34 Ribavirin Ribavirin in vitro olarak KKKAV ye etkili Süt emen farede, ribavirin tedavisi karaciğerde KKKAV üremesini azaltır, viremiyi belirgin olarak azaltır, ancak önlemez, mortaliteyi belirgin olarak azaltır Klinik pratikte, özellikle hastalığın erken fazında, ribavirinin yararlı olabileceği bulunmuştur Ribavirin 2007 yılında DSÖ nün KKKAV enfeksiyonuna karşı kullanılacak temel ilaçlar listesine alınmıştır 34

35 Yeni bir derlemede KKKA tedavisinde ribavirin tedavisi ile ilgili randomize kontrollü çalışma yapılmasının etik yönleri ayrıntılandırıldı Yeni bir gözlemsel çalışmada orta derecede şiddetli hastalarda vaka-fatalite oranının azaltılmasında ribavirin, özellikle şiddetli hastalarda steroidler yararlı Aynı çalışma, vaka yönetimi ve gözlemsel ilaç değerlendirme çalışmalarında, hastaların şiddet skoruna göre gruplandırılması gerektiğini göstermiştir 35

36 Araştırılan tedavi yöntemleri Diğer bir geniş spektrumlu RNA virüs inhibitörü favipiravir ile hem in vitro hem in vivo sonuçlar Konvelesan hastaların serumundan hazırlanan anti-kkka immunoglobulin tedavisi Enfeksiyona konak hücre yanıtına dayalı yaklaşımlar; virüsün hücreye girişini veya çoğalmasını sağlayan hücresel hedeflere yönelik bir SKI-1 inhibitörünün kullanımı immünomodulatuvar stratejiler; IFN veya immuno globulin tedavisi Spengler JR, Bente DA. Future Virol. 2015;10(3):

37 Diğer Traneksamik asit Lisanslı bir antifibrinolitik ilaç Aminoasit lizinin sentetik bir analoğu PO veya IV Serum ve doku plazminojen aktivasyonunu kompetetif olarak inhibe eder ve plazmin aktivitesini direkt olarak azaltabilir Kaya S, Aksoy F, Kenç NN, Eroğlu A, Köksal İ. Chemotherapy. 2016;61(3):

38 Güncel standart tedavi Destek tedavi ± ribavirin ile nonspesifik antiviral tedavi Destek tedavi Tam kan sayımı, biyokimyasal testler, vital bulguların yakın izlemi Sıvı-elektrolit dengesinin sağlanması Koagülasyon yanıtının artırmaktan kaçınarak kanama odaklarının kontrolü Bozulmuş hemostaz ile ilişkili anormalliklerin yönetiminde TDP, trombosit süspansiyonu infüzyonu Hipovolemik şok tedavisi Solunum desteği Spengler JR, Bente DA. Future Virol. 2015;10(3):

39 KKKA KORUNMA VE ENFEKSİYON KONTROL ÖNLEMLERİ 39

40 Bunyavirüsler enfekte kan ve vücut sıvıları ile temastan sonra çok bulaşıcı KKKA şüphesi olan hastanın hemen bildirimi yapılmalı, laboratuar uyarılmalı ve hasta izole edilmeli Spesifik bariyer önlemleri alınmalı Genellikle, eldiven, önlük, yüz siperi ve maske kullanımını içeren standart önlemler, yeterli korunma Ancak, aerosol oluşturacak işlemler uygulanacağı zaman N95 maske Kan ve vücut sıvılarına kaza ile maruziyetin kontrolü için entegre bir strateji 40

41 Maruziyet-sonrası profilaksi olarak oral ribavirin kullanımı etkili ve yararlı Ribavirin profilaksisi genellikle iyi tolere edilir, Perkütan yaralanmalar, sağlık personelinin yüzüne veya mukozal yüzeylerine kontamine kan veya vücut sıvısı sıçraması gibi yüksek riskli temaslarda önerilir Düşük risk grubunda olanlar tam kan sayımı biyokimyasal testlerle 14 gün izlenmeli Mevcut tek KKKAV aşısı olan inaktif Bulgar aşısının klinik etkinliği yok Yeni yaklaşımlar olarak DNA aşıları, rekombinan viral protein aşıları ve virüs-benzeri partikül aşıları ile ilgili çalışmalar sürüyor 41

42 42