METASTATİK PANKREAS ve SAFRA YOLLARI KANSERİ TEDAVİSİ

Transkript

1 METASTATİK PANKREAS ve SAFRA YOLLARI KANSERİ TEDAVİSİ Dr Zeki Üstüner Eskişehir Osmangazi Ü Tıbbi Onkoloji BD

2 Pankreas Ca Dünyada kanserden ölüm sebeplerinden her iki cins için 8. sırada A.B.D. nde kanser ölümlerinde 4. sırada Avrupada her yıl pankreas kanserinden ölenlerin sayısı dolaylarında İnsidensi %

3 Pankreas Ca yaşlarda en sık görülür Kadın /erkek 1/1-1.4 En kötü 1 ve 5 yıllık genel sağkalıma sahip solid tümör (% 23 ve % 5). Kür nadir ve sadece rezeksiyon olanlarda görülür

4 Metastatik Pankreas Ca Başlangıçta hastaların % i metastatik Metastatik pankreas Ca da medyan SK tedavisiz 4 ay, tedavi ile 6 ay Hastalarda şikayet: ağrı, kilo kaybı ve halsizlik

5 Metastatik Pankreas Ca 4 randomize çalışma; 3 ünde KT tedavisiz kola göre SK yararı göstermiştir. ( v.s 2,1-3,9 ay) 5 FU medyan 5-6 ay sağkalım sağlar

6 Metastatik Pankreatik Ca Randomize 5-fluorouracil (5-FU) Çalışmaları.

7 5 FU KOMBİNE İLAÇ ÇALIŞMALARI 5 FU + CCNU çalışmada SK yararı YOKTUR 5 FU v.s 5FU+ Mtx + Vinc+Siklofosfamid+ Mit C 5 FU v.s 5FU + Doxo + Cisp Kombine şemalar daha toksik ve SK da FARK YOK.

8 Authors Ph ase Dose/Schedule No. of Patients RR (%) CBR (%) Median Survival (Mo) 1-Y Survival (%) Casper et al., 1994 II Gemcitabine, 800 mg/m 2 days NR Carmichael et al.,1996 II Gemcitabine, 800 mg/m 2 days 34 6 NR 3.3 NR Rothenberg et al., 1996 II Gemcitabine, 1000 mg/m 2 weekly x 7 / 8 w Burris et al., 1997 III Gemcitabine, 1000 mg/m 2 weekly x 7; 8 w (P =.0022) 5.6 (P =.0025) 18 5-FU, 600 mg/m 2 weekly Storniolo et al., 1999 TIN D Gemcitabine, 1000 mg/m 2 weekly x 7; 8 w

9 Gemcitabine Registration Study in Pancreatic Cancer Gemcitabine N = 63 5-FU N = 63 p-value Clinical benefit response 24% 5% Survival N:126 Median survival, months year survival 18% 2% Partial response 5.4% 0 Stable disease 39% 19% Time to progression, months Ağrı değerlendirmesi Karnofsky performans durumu ve kilo Burris HA, J Clin Oncol. 1997;15:

10 Metastatik Pankreas Ca Gemcitabine Etkinlik, semptom palyasyonu ve sağkalım açısından 5-FU den daha iyi Medyan SK ay p< yıl SK % 18-2

11 Metastatik Pankreas Ca Tek ilaç gemcitabin 1000 mg/m2 30 dk lık haftalık infüzyon Bu çalışma ile metastatik pancreas Ca da standart tedavi olmuştur. Takib eden Faz III çalışmalarda da bu yarar doğrulanmıştır.

12 Metastatik Pankreas Ca Semptom (ağrı, kilo kaybı) ve performans durum iyileşmesi, objektif cevaptan anlamlı olabilir (Gem vs 5FU %27- %11) Klinik yarar ve sağkalım tedavi etkinliğini belirler

13 Gemcitabine, Fixed dose rate FDR Küçük, Randomize Faz II Gem 30 dk sabit inf 1500mg/m2 R Gem (FDR) (>150 dk) 2200 mg/m2 OS FDR kolunda İYİ (8ay 5 ay; p:0.013) Hematolojik toksisite fazla Tempero M. J Clin Oncol 21: , 2003

14 Gemcitabine, Fixed dose rate FDR Faz III, Ran ECOG 6201 (Lİ + Met hastalar) Gem R Gem (FDR) GEMOX FDR infüzyon SK daha iyi ancak istatiksel anlamlı DEĞİL Poplin E. J Clin Oncol 27: ,2009

15 SNPs ve Gemcitabine Aktivite ve Toksisite SNPs in 8 genes involved in gemcitabine metabolism Cytidine deaminase (CDA) Deoxycytidine kinase (dck) Ribonucleotide reductase (RRM1) Deoxycytidylate deaminase (DCTD) Human concentrative (hcnt) 1, 2, and 3 Equilibrative nucleoside transporter (hent1) Javle MM, et al. GI Cancers Symposium Abstract 126.

16 SNPs ve Gemcitabine Aktivite ve Toksisite Gemcitabine metabolizması ile ilişkili genetic variantların gemcitabin ile tedavi edilen hastalarda prognostik değeri vardır. SNPs kötü etkinlik ve ilaç toksisite azlğı ile ilişkili CDA 111CC ve dck 1205TT allelleri Kötü SK ile ilişkilidir ancak neutropenia sıklığı daha düşüktür. Javle MM, et al. GI Cancers Symposium Abstract 126.

17 SNPs ve Gemcitabine Aktivite ve Toksisite Bu hastalarda seçilecek aktif KT ilaçları azdır ve ileri hastalıkta hent1 gen polimorfizminin rolü hakkında veri YOKTUR. hent1 tümoral ekspresyonuna göre Gemcitabine kullanımı rutin değildir.

18 Metastatik Pankreas Ca Gemcitabine + 5FU Gemcitabine + İrinotecan (RR:%15-%10) Gem + Pemetrexed Bu kombinasyonlar tek ajan Gemcitabine kemoterapisine göre randomize kontrollü çalışmalarda daha iyi bir sağkalım göstermiyor.

19 Metastatik Pankreas Ca Gemcitabine + cisplatin vs Gemcitabine Faz III, randomize, Alman çalışması. M. Gonnermann et al. (n:195, %80 metastatik) 195 hasta 2 kola randomize oluyor. 1. kol: gem 1 gr/m 2 1,8,15. günler + cis 50 mg/m 2 1 ve 15. günler, q.28.gün. 2. kol: gem 1 gr/m 2 1,8,15. günler, q.28.gün

20 Metastatik Pankreas Ca Medyan sağkalım: 1. kol: 8.5 ay 2. 2 kol: 6 ay p:0.12 Progresyonsuz sağkalım: 1. kol: 5.4 ay 2. kol: 2.8 ay p:0.01

21 Metastatik Pankreas Ca Toksisite: Cisplatin kolunda bulantı-kusma anlamlı ölçüde fazla ve sağkalım avantajı yok Özellikle cevap oranı amaçlanıyorsa tedaviye cisplatin eklenebilir.

22 Gem-Platin Faz III Randomize n:195 gemcitabine + cisplatin v. Gemcitabine (Heinemann V, J Clin Oncol 24: , 2006) Analiz ileri pancreas Ca Gem + Platin (cisp/oxaliplatin) v.gem anlamlı PFS ve mos yararı (PS iyi öz PS:0 olan) HR:0.85 p:0.01 (Heinemann V, Ann Oncol 18: , 2007)

23 Gem-CISPLATIN (GIP-1) F III, Randomize R Gemcitabine + Cisplatin 25 mg/m2/w Gemcitabine Med SK : ay p:0.38 PFS : ay O. RR : % Klinik Yarar :%23 -%15.1 p:0.057 Colucci. J Clin Oncol 28,2010

24 (A)Overall survival (B) progression-free survival curves Colucci. J Clin Oncol 28, 2010

25 Colucci. J Clin Oncol 28,2010

26 Gem-Platin Heinemann, metaanalizde 5 çalışmayı değerlendirmişti. GIP-1 katılarak n:1248 HR: 0.91 (CI %95: ) İstatistiksel anlamlı değil. Colucci. J Clin Oncol 28,2010

27 Metastatik pankreatik Ca da gemcitabine ve oxaliplatin şemaları

28 Lokal İleri ve Metastatik Pankreas Ca

29 Metastatik Pankreas Ca Gemcitabine + Oxaliplatin (GEMOX) vs Gemcitabine Faz III, randomize, çok merkezli bir çalışma (ASCO, 2003)

30

31

32

33 Metastatik Pankreas Ca Sonuç olarak GEMOX, tek ajan Gemcitabine kemoterapisine göre; Cevap Oranı (%26.8 vs %17.3) p=0.04 Progresyonsuz Sağkalım (5.8 ay vs 3.7 ay) p=0.04 Klinik Yarar Oranı (%38.2 vs %26.9) p=0.03 açısından üstün bulunmuştur. Ancak medyan genel sağkalım anlamlı olarak artmamaktadır (9 ay vs 7.1 ay) p= 0.13

34 Author Berlin et al., Gemcitabin e Dose/Sche dule Arm A: 1000 mg/m 2 d 1, 8, 15 q4wk Fluoropyrimidine Dose/Schedule P h a s e No. of Pati ents Respo nse Rate (%) C B R ( % ) Media n Surviv al (Mo) Arm A: None NR 5.4 NR 1-Y Survi val (%) Arm B: 1000 mg/m 2 d 1, 8, 15 q4wk Arm B: 5-FU, 600 mg/m 2 bolus d 1, 8, 15 q4wk (P =.9) Hess et al., mg/m 2 2 wk on 1 wk off Capecitabine, mg/m 2 b.i.d. continuously for 2 wk q3wk 1 / NR Scheitha uer et al., 2003 Arm A: 2200 mg/m 2 every other wk Arm A: None Arm B: 2200 mg/m 2 every other wk Arm B: Capecitabine, 1250 mg/m 2 b.i.d. 1 wk on 1 wk off

35 Gem-CAPECİTABİNE F III, Randomize +Oral fluoropyrimidine n:533 R Gemcitabine + Capecitabine (GEM-CAP) Gemcitabine (GEM) RR 19.1% v.s 12.4%; p:0.034 PFS HR: 0.78; p:0.004 OS HR: 0.85; p:0.08 Cunningham D. J Clin Oncol 27: , 2009

36 Gem-CAPECİTABİNE F III, Randomize (benzer çalışma) R Gemcitabine + Capecitabine Gemcitabine OS primer sonlanım : SK, YARARI YOK Capecitabin dozları daha düşük, hasta sayısı az Herrmann R. J Clin Oncol 25: , 2007

37 Gem-CAPECİTABİNE F II, Randomize R Gemcitabine + Capecitabine Gemcitabine etkinlik FARKI YOK. hasta sayısı az Scheithauer W. Ann Oncol 14:97-104, 2003

38 GEM-CAP Cunningham, metaanaliz Gem-CAPECİTABİNE eklenmesi lokal ileri hastalıkta n: 935 Kombine kolda anlamlı SK yararı gösterdi HR: 0.86; (95% CI, 0.75 to 0.98) p:0.002 Gem-CAPECİTABİNE yeni bir tedavi seçeneğidir Cunningham D. J Clin Oncol 27: , 2009

39 Eleştiri: 3 çalışmada doz yoğunluk ve şemalar farklı 3 çalışma bireysel SK yararı göstermezken metaanaliz SK yararı veriyor

40 CALGB Faz II Randomize n:245 Gem + Cisp 50mg/m2 1.ve 15.g Gem (FDR) 1500mg/m2 R Gem + Docetaxel 40mg/m2 1.ve 8. g Gem + Irinotecan 100 mg/m2 1.ve 8.g Gem (1000 mg/m2 1,8.ve 15.g/28g) Kulke M. J Clin Oncol 27: , 2009

41 CALGB 89904

42 CALGB RR %12-14 OS ay Bu 4 şema standart gemcitabin ile önceden karşılaştıran randomize çalışmaların (-) olması nedenli bu hastaların rutin tedavisinde standart gemcitabin e eklenmiş şemalar önerilmez.

43 Metaanaliz 51 randomize çalışma n: 9970 Gemcitabine li kombine tedaviler tek Gemcitabine e göre (hazard ratio 0.91; 95% CI, 0.85 to 0.97) anlamlı SK yararı var Bu farkın klinik olarak anlamlı olup olmadığı açık değil Sultana A. J Clin Oncol 25: , 2007

44 METAANALİZ Faz III çalışmalar n:3600 Metaanalizde Gem + capecitabine Gem + platin bil ile kombinasyonu orta derecede SK yararı gösterdi. Bu yarar PS iyi olan hastalardaydı. Kombine KT nin yararı PS kötü olan hastalarda gözlenmedi. Heinemann V. BMC Cancer 8:82, 2008

45 İleri Pankreatik Ca Tedavisinde: Negatif Çalışma Sonuçları Gemcitabine + sitotoksik kombine edilmesi SK yararı göstermedi Fluorouracil Irinotecan Pemetrexed Exatecan mesylate Moore MJ, et al. J Clin Oncol. 2007;25:

46 Hedefe Yönelik Tedavi Moleküler biyolojisi hakkında bilgimiz artıyor K-ras mutasyonu (% 95) K-ras inhisyonu: Tipifarnib, a farnesyl-transferase inhibitor, gemcitabine e eklenmesi yarar göstermedi. marimastat, (metalloproteinase inhibitörü) gemcitabine kombinasyonu yarar YOK

47 Hedefe Yönelik Tedavi Epidermal growth factor receptor (EGFR) sinyal yolağı etkilenir -Erlotinib (tyrosine kinase inhibitor) -cetuximab, (immunoglobulin G1 (IgG1) chimeric monoclonal antibody)

48 Study NCIC CTG PA.3 A Randomized, Placebo-Controlled Study of OSI-774 (Tarceva) Plus Gemcitabine in Patients with Locally Advanced, Unresectable or Metastatic Pancreatic Cancer Moore MJ. J Clin Oncol 25: , 2007

49 Dahil Edilme Kriterleri Unrezektabıl, lokal ileri veya metastatik pankreas adenokarsinomu Ölçülebilir yada ölçülmez hastalık ECOG performance status 0 to 2 Önceden lokal hastalık için radiotherapy alanlara izin verilmiş Önceden KT almamış, (5-FU veya gemcitabine radiosensitizer olarak alanlar hariç) Not: EGFR-pozitifliği GEREKLİ DEĞİL

50 Study Schema Stratified by Center ECOG PS (0/1 vs 2) Stage of disease (locally advanced vs distant metastases) R A N D O M I Z E 1:1 Gemcitabine 1,000 mg/m 2 IV + Tarceva PO 100mg / day Gemcitabine 1,000 mg/m 2 IV + Placebo daily PO Gemcitabine 1,000 mg/m 2 IV Cycle 1: Days 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43 of an 8-week cycle Cycle 2 onward: Days 1, 8, 15 of a 4-week cycle

51 Survival Probability (%) Erlotinib Erlotinib and Gemcitabine vs Gemcitabine Alone HR: 0.82 (95% CI: ; P =.038) Placebo (n = 284) Median survival: 5.91 mos 1-yr survival: 17% Erlotinib (n = 285) Median survival: 6.24 mos 1-yr survival: 23% Time (Mos) Moore MJ, et al. J Clin Oncol. 2007;25:

52 Study NCIC CTG PA.3 Erlotinib (TARCEVA) 569 hasta Çift kör, randomize, plasebo kontrollü, faz III çalışma lokal ileri veya metastatik pankreas kanserli Tarceva kolunda PFS HR:0.77 (p:0.004) genel sağkalımda %23.5 oranında artış var (6.24 ay vs 5.9 ay) HR: 0.82 p:0.038 Tarceva kolunda 1 yıl sonra hastaların %23 ü yaşarken, bu oran gemcitabin + plasebo kolunda %17 Moore MJ. J Clin Oncol 25: , 2007

53 Study NCIC CTG PA.3 grade 2 ve üstü cilt rash gelişen hastalarda daha büyük SK yararı (10.5 v 5.5 Ay ; p:0.001), grade 1 veya olmayanlara göre Tarceva Aralık 2005 de ileri evre pankreas kanserinde FDA onayını aldı Moore MJ. J Clin Oncol 25: , 2007

54 Gem-Erlotinib FDA onayı erlotinib 100 mg/gün, 150 mg/g dozunda da iyi tolere edilir ancak 100mg/g e göre üstünlüğünün kanıtı YOK. YE: G I-II biraz daha fazla Ciltte rash a göre doz ayarlaması günümüzde desteklenmemektedir 1 ay Erlotinib alan hastada Grade 0 rash varsa ilacın kesilmesi makul olabilir. Heinemann V.

55 Molecular Targeted Approaches in Pancreatic Cancer ileri pancreatik Ca hastalarında Cetuximab ın Gemcitabine eklenmesinin OS ve PFS yararı YOK. Outcome Gemcitabine + Cetuximab (n = 366) Gemcitabine + Placebo (n = 369) P Value HR (95% CI) Median OS, mos Median PFS, mos ( ) 1.13 ( ) Philip PA, et al. ASCO Abstract LBA4509.

56 Hedefe Yönelik Tedavi K-ras inhibisyonu EGFR inhibitörleri Antianjiogenetik Ted: Anti VEGF

57 Bevacizumab + Gem eklenmesi Faz III,Randomize Lokal ileri-met pankreas Ca lı 602 hasta CALGB Gemcitabin R Gem + Bevacizumab OS : Bev eklenmesinin SK YARARI YOK Final sonuçları yayımlanmamış Kindler H, ASCO 2007 abstr 4508

58 Proportion Surviving Bevacizumab + Gem Faz III,Randomize Bevacizumab ın gemcitabine eklenmesi SK yararı sağlamamaktadır CALGB 80303: OS by Treatment Arm Bevacizumab: 5.8 mos Placebo: 6.1 mos HR: 1.03 P = Months From Study Entry Kindler HL, et al. ASCO Abstract 4508.

59 Hedefe Yönelik Tedaviler VEGF sinyal yolağı EGFR expresyonu varsa upregule dir. VEGF upregulasyonu EGFR sinyal yolağından bağımsızdır Bu EGFR yolak inhibisyonunda dirence katkıda bulunabilir. Bu 2 yolağın birlikte inhibisyonu anti tümoral etkiyi arttırabilir ve EGFR inhibisyonuna direncin üstesinden gelebilir.

60 Hedefe Yönelik Tedaviler AVİTA Çalışması (Randomize, Faz III) Metastatik hastalıklı 607 hasta iki kola randomize oluyor: Gemcitabine+Erlotinib+Bevacizumab Gemcitabine +erlotinib plasebo (304 hasta) (303 hasta) OS 7.1 ay HR:0.89 p: ay DFS 4.6 ay HR:0.72 p: ay Van Cutsem E et al. J Clin Oncol 27: , 2009

61 Hedefe Yönelik Tedaviler (Randomize, Faz II) R Gem + Bev + Erlotinib Gem + Bev + Cetuximab OS: 7-8 Ay Kindler HL.ASCO (abstr 4502)

62 Hedefe Yönelik Tedaviler Faz I (n:20) Lokal ileri ve metastatik pankreas Ca Capecitabine + erlotinib+ bevacizumab + gemcitabine kombinasyonu RR : % 50 mos : 12.5 Ay Faz II başlatılmış Starling N, J Clin Oncol 27: ,2009

63 Axitinib Faz II,Randomize Lokal ileri-met pankreas Ca lı 103 hasta R Gem + Axitinib Gem + Plasebo OS : ay HR:0.71 FAZ III Çalışması sürüyor Spano JP, Lancet 371: , 2008

64 EndoTAGTM-1 Endotelyal hücreleri hedefler ve yıkar VEGF (bfgf) Tümör MMP s Perisitler Anti-VEGF antikorları (bevacuzimab) VEGF Sinyal iletim İnhibitörleri Extraselüler Matriks Endotel hücreleri Kan Damarları PDGF EndoTAGTM-1 (-) yüklü, prolifere olan endotelyal hücreleri hedefler ve yıkar, böylece mevcut tümör damarları bozulur.

65 EndoTAG-1 first-line treatment of inoperable pancreatic adenocarcinoma Randomize Faz II 1 yıl SK Gemcitabin %17 R Gem + EndoTAG-1 (11 mg/m2) %22 Gem + EndoTAG-1 (22 mg/m2) %36 Gem + EndoTAG-1 (44 mg/m2) %33 Löhr M, Ann Oncol 19(suppl 8):1 4, 2008

66 Diğer Antianjiojenik İlaçlar VEGF reseptör Tirozin Kinaz İnh (NCT ) Aflibercept Solubıl VEGF-A ve B reseptör (NCT ) Bu 2 ilaçta İNEFEKTİF

67 Antianjiojenik İlaçlar Antianjiojenik ilaçlarla iyi cevap elde edilmemesi pankreas Ca nın hipovasküler doğası ile açıklanabilir.

68 SALVAGE TEDAVİ Gem bazlı KT sonrası progrese olan PS iyi hastalarda 2 seçim KT Bu hasta grubu çalışmalarda %16-57 oranında Bu 2. seçim tedavinin bsc e göre yararlı olduğu CONKO 003 randomize çok merkezli çalışmada gösterildi.

69 CONKO 003 Çalışması Gemcitabine sonrası 2. seçim KT Randomize n:168 R 5-FU/folinic acid (FF) 5-FU/folinic acid + oxaliplatin OFF) 2008 ASCO Annual Meeting Proceedings. (abstr 4508)

70 CONKO 003 Çalışması (OFF) oksaliplatin eklenmiş şema anlamlı SK yararı 26 vs. 13 hafta, (p :0.014) progression-free survival (13 vs. 9 weeks, p :0.012). Bu oksaliplatin eklenmiş şema toksisitede artışa yol açmamıştır Bu 2. seçim KT de anlamlı SK yararı gösteren 1. Randomize çalışmadır.

71 Biomarker lar Moleküler markerın hedefe yönelik tedavi seçiminde kullanımı Erlotinib kullanımı da dahil henüz yoktur. K-Ras genotip potansiyel yararı araştırılmaktadır. Moleküler belirteçler gemcitabine tedavisinin gidişini predikte edebilir.

72 Biomarker lar Radiation Therapy Oncology Group 9704 (RTOG 9704) trial.19 Bu çalışmada rezeke olmuş pankreas Ca lı hastalar gemcitabine veya 5-FU alması karşılaştırılmıştır Equilibrative nucleoside transporter (hent1) ekspresyonu, (gemcitabine hücresel uptake nin ilgilendiren nucleozid transportır protein) Gemcitabine alan grupta overall ve disease-free survival univariate analizde (HR = 0.51; p:.02; ve HR: 0.57; P =.05) multivariate analizde (HR = 0.40; p:0.004; ve HR:0.39; p:0.003) hent1 ekspresyonu gemcitabin tedavisi alan hastaların SK nı predikte etmektedir. (5FU alanları etmiyor)

73 Met Pankreas Ca da (Gem almamış) süren Faz III Çalışmalar NCT Gemcitabine + aflibercept vs. gemcitabine NCT Nab-paclitaxel + gemcitabine vs. gemcitabine NCT Sorafenib + gemcitabine vs. gemcitabine NCT Masitinib + gemcitabine vs. gemcitabine NCT Curcumin + celecoxib + gemcitabine vs. Gemcitabine NCT Capecitabine + erlotinib followed by gemcitabine vs. gemcitabine + erlotinib followed by capecitabine NCT Gemcitabine ± capecitabine, ± dalteparin

74 Met Pankreas Ca da süren Faz III Çalışmalar Gemcitabine-refrakter (NCT Trial No.) NCT NCT Larotaxel vs. fluoropyrimidine S-1 vs. 5-fluorouracil

75 Metastatik Pankreas Ca da Araştırılan Yeni İlaçlar IGF-1R HER VEGF VEGF-R C-Kit Hedgehog PARP MK-0646, AMG 479, IMC-A12 Erlotinib,Panitumumab, ARRY ,lapatinib,Vandetanib Bevacizumab, Aflibercept Sorafenib,Sunitinib,Vandetanib, Vatalanib Imatinib,Masitinib GDC-0449 AZD2281

76 Cyclooxygenase-2 Celecoxib Src mtor ZD0530,Apricoxib,Dasatinib Temsirolimus,Everolimus Immune modulators: Ipilimumab, Lag-3,90YhPAM4,Survivin peptide vaccine,ctla-4 antibody Focal adhesion kinase (FAK): PF HSP90 Metastatik Pankreas Ca da Araştırılan Yeni İlaçlar Tanespimycin

77 Metastatik Pankreas Ca da Araştırılan Diğer Yeni İlaçlar NPI-0052 Lenalidomide Curcumin Genistein Zolendronic acid Amplimexon Dalteparin Enoxaparin TPI 287 Pioglitazone

78 Araştırılan Hedefe Yönelik İlaç Kombinasyonları Gemcitabine ile Erlotinib + IMC-A12 Curcumin + celecoxib Erlotinib + bevacizumab Apricoxib + erlotinib NPI vorinostat MK erlotinib Panitumumab + erlotinib Erlotinib + sorafenib Gemcitabine siz Sorafenib + erlotinib GDC erlotinib

79 Lokal İleri ve Metastatik Pankreas Ca Gemcitabine kemoterapisi sırasındaki CA19-9 seviyesindeki düşüşler sağkalımı belirliyor. Gemcitabine kemoterapisi sırasındaki ilk 8 haftada CA19-9 seviyesinde >%20 düşüş olanlarda sağkalım daha iyi (268 gün vs 110 gün)*. Eğer CA19-9 >%50 fazla düşmüşse 1 yıllık sağkalım %73 vs %23 +. *Halm and colleageus. Brit J Cancer 82: , Saad and colleagues. Proc ASCO 20:432a, 2001

80 Metastatik Pankreas Ca Gemcitabin (n:36) CA 19.9 de azalma %25 ise ( ay) Gem ± Capecitabin 8 haftada CA 19.9 %50 azalma ( ay p: anlamsız)

81 Metastatik Pankreas Ca 2006 ASCO panel: tedaviye cevabın izleminde tek başına CA 19.9 düzeyinin takibini tavsiye etmede veriler yetersiz. Başlangıç CA 19.9 düzeyi ölçülmeli ve 1-3 ay ara ile ölçülmeli. CA 19.9 da yükselme var, progresyon şüpheli ise radyolojik olarak doğrulanmalıdır.

82 Metastatik Pankreas Ca Sonuç Önemli morbidite ve mortaliteye yol açar Tedavisiz SK 3-4 ay, tedavi ile SK 6 ay dır Gemcitabine tek ilaç RR: % 4-10, med SK: 5,5 ay 1 yıl SK % 18 Gemcitabine + Erlotinib SK > tek ilaç gemcitibine Gemcitabin ± Erlotinib standart tedavidir.

83 SONUÇ Gem +Antianjiojenik tedavi eklenmesi klinik çalışmalar dışında önerilmez. Gemcitabin tedavisine yanıtsız yada Gem sonrası kısa sürede progrese olan PS iyi hastalar için fluoropyrimidine ve oxaliplatin kombinasyonu (OFF, FOLFOX da olabilir) önerilebilir PS kötü olan hastalar için tek ilaç fluoropyrimidine veya destek ted uygun olabilir.

84

85

86 Safra Yolları Lokal ileri ve Metastatik Hastalıkta KT TEK İLAÇ Gemcitabin, 5 FU, Capecitabin, İKİLİ KOMBİNE İLAÇ ŞEMALARI Gem-Cisp, Gem-Cap, Gem-Oxaliplatin Capecitabin-Cisp, Cap-Oxa 5FU-cisp, 5FU-Oxa

87 Safra Yolları Lokal ileri ve Metastatik Hastalıkta KT ÜÇLÜ KOMBİNE İLAÇ ŞEMALARI Gem-5FU-Oxa, Gem-5FU-Cisp (GFP) HEDEFE YÖNELİK Lapatinib cevap YOK. 2. SEÇİM İLAÇ 5FU-Doxo-Mit-c (FAM)

88 Tedavi almamış İleri Bilier Ca Randomize Faz III n:54 5FU-Etop-Lökovorin (FELV) R Epirubicin-Cisp-5FU (ECF) OS FELV kolunda İYİ (12 ay 9 ay; p:0.2) Hematolojik toksisite fazla Rao S. Br J Cancer May 9;92(9):

89 Teşekkür ederim Dr. Zeki Üstüner

90 Metastatik Pankreas Ca Tedaviye cevap değerlendirmesi: desmoplastik reaksiyon ve inflematuar cevap nedenli tek ve 2 boyutlu ölçümler sıklıkla yetersiz Kc ve diğer metastatik odaklarda cevap ölçümü primerin ölçümünden daha doğru Objektif Cevapların tahminin altında kalması nedenli çoğu çalışmaya lokal ileri ve metastatik hastalık karışık alınmış, Q of L (ağrı ve depresyon sık) çalışmalara eklenmiş

91 Metastatik Pankreas Ca AĞRI: narkotik analjezikler (TD), çöliak blokaj İŞTAH ARTTIRILMASI İKTER: cerrahi bypass, metal stent GASTRİK OUTLET: cerrahi ted, duodenal stent ASİT TED: Parasentez, diüretik, intraperitoneal kateter, şunt

92 PROGNOZ Gemcitabin refrakter pankreas Ca da N:71 İyi prognostik grup: 3.4 Ay performans durumu 0 / 1, peritoneal yayılım YOK ve C-reactive protein <5.0 mg/dl) Kötü prognostik grup: 1.5 Ay Kohei Nakachi. Jpn J Clin Oncol.2007

93 GELECEK EGFR blokajına duyarlı tm ü olan hastaların belirlenmesi EGFR blokajına direnç mekanizmalarının araştırılması Epithelial to mesenchymal transition (EMT) prognostik önemi ve anti-egfr ve diğer ilaçlar için cevaptaki rolünün araştırılması Pankreas kanserinde Stem cell in biyolojisi, tedaviye cevapta önemi ve tedavisi Xenograft modellerde ilaç etkinliği ve ilaç etkinliğinin moleküler belirleyicilerinin araştırılması Hastaya uygun tedavi seçimi ve ilaca alınacak cevapta önemi olan moleküler belirteçlerin ortaya konması Bireysel tedavi planı

94 EGFR sinyal yolak blokajı yanısıra hepatocyte growth factor (HGF)/c-Met, insulin-like growth factor 1 receptor (IGF-1R), hedgehog, notch, Anti-EGFR blokajı yapan ilaçlara karşı direnci kırabilir.