ASTIM VE MİKROBİATA İLİŞKİSİ. Prof.Dr. Özkan Karaman Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk İmmunoloji ve Alerji Bilim Dalı

Transkript

1 ASTIM VE MİKROBİATA İLİŞKİSİ Prof.Dr. Özkan Karaman Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk İmmunoloji ve Alerji Bilim Dalı

2 EPİDEMİYOLOJİ Son yıllarda alerjik hastalıkların sıklığında ve getirdiği yüklerde belirgin bir artış bulunmakta Ailede alerji öyküsü olmayanlarda %10 Alerji öyküsü pozitifse %20-30 oranında alerji görülme sıklığı mevcut Cuello-Garcia CA, Brożek JL, Fiocchi A, Pawankar R, Yepes-Nuñez JJ, Terracciano L, Gandhi S, Agarwal A, Zhang Y, Schünemann HJ. Probiotics for the prevention of allergy: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Allergy Clin Immunol. 2015

3

4 EPİDEMİYOLOJİ Türkiye; Çocuk:%5-10 / Erişkin: %2-5

5 EPİDEMİYOLOJİ Çocuklarda erken başlangıçlı atopik egzema ve ailede alerjik astım olması, hastada atopinin devamında büyük risk oluşturmakta Alerjik hastalıkların gelişme riski genetik alt yapı ve çevresel maruziyetinin kompleks bir etkileşimi ile artmakta Hoffjan S, Stemmler S. Unravelling the complex genetic background of atopic dermatitis: from genetic association results towards novel therapeutic strategies. Arch Dermatol Res Oct;307(8):

6 Sanayileşmiş ülkelerdeki iyi hijyen koşulları mikrobiyal çeşitliliği azaltmaktadır. Alerji modern yaşam şekillerimizden kaynaklanan mikrobiyal yoksunluk ile tetiklenmekte mi? Bu sorudan yola çıkarak yapılan araştırmalarda doğal floramızdaki değişikliklerin immun regülasyona ve alerjik reaksiyonların tetiklenmesine yardımcı olduğu gösterilmiştir. Haahtela T, Holgate S, Pawankar R, Akdis CA, Benjaponpitak S, Caraballo L, Demain J, Portnoy J, von Hertzen L; WAO Special Committee on Climate Change and Biodiversity. The biodiversity hypothesis and allergic disease: world allergy organization position statement. World Allergy Organ J. 2013

7 İntestinal flora hipotezine göre; İntestinal floramız immünolojik ve inflamatuvar sistemik cevabımızın düzenlenmesinde etkilidir. Bu nedenle intestinal flora duyarlanma ve alerji gelişiminde etkili olabilir mi? Shreiner A, Huffnagle GB, Noverr MC. The "Microflora Hypothesis" of allergic disease. Adv Exp Med Biol. 2008;635:

8 PROBİYOTİKLER Gıdaların içinde belli dozlarda alındığında insan sağlığına faydalı canlı mikroorganizmalar Yoğurt ya da fermente süt ürünlerinde probiyotikler mevcut Her gün aldığımız ve tükettiğimiz gıdalardaki probiyotikler tedavi edici miktarda değil

9 PROBİYOTİKLER İntestinal florada yaklaşık mikroorganizma Tüm vücuttaki hücre sayısı x 10 İnsan genomunun büyüklüğünün yaklaşık 30 katı genişliğinde Yaşam stili coğrafik faktörlere göre sayıları değişebilmekte B. Björkstén Genetic and environmental risk factors for the development of food allergy Curr Opin Allergy Clin Immunol, 5 (2005), pp

10 PROBİYOTİKLER FAO & WHO 2001 deklarasyonunda probiyotiklerin Yaşayan mikroorganizmalar olduğu Yeterli miktarda verildiğinde konakçısına sağlık sunabileceği belirtilmiş

11 PROBİYOTİKLER Probiyotikler proinflamatuvar sitokinlerin üretimini etkileyerek immunmodülatör etki yaptıklarından allerjiden koruyucu ve tedavi edici olarak kullanılabilir mi? Bu amaçla Lactobacillus ve Bifidobacter gibi pek çok türle ilgili çalışmalar bulunsa da tüm türlerle ilgili bir çalışma bulunmamaktadır. Fiocchi A, Burks W, Bahna SL, Bielory L, Boyle RJ, Cocco R et al. WAO Special Committee on Food Allergy and Nutrition. Clinical Use of Probiotics in Pediatric Allergy (CUPPA): A World Allergy Organization Position Paper. World Allergy Organ J Nov;5(11):

12 PROBİYOTİK TÜRLERİ Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus bulgaricus, Lactobacillus casei, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus rhamnosus türleri Epitelyal hücrelere yapışarak patojen kolonizasyonu Metabolit üretimi ile patojen ve non-patojen bakteriler arasında konakçı yararına denge oluşturur. M. De Vrese, J. Schrezenmeir Probiotics, prebiotics, and synbiotics Adv Biochem Eng Biotechnol, 111 (2008), pp. 1 66

13 PROBİYOTİK TÜRLERİ L. casei: İmmün yanıtı stimüle eder. Enterobakteriyel enfeksiyonları önler. Lactobacillus GG: Rota virüste oral aşı olarak da kullanılabilmektedir. T. Matsuzaki Immunomodulation by treatment with Lactobacillus casei strain Shirota Int J Food Microbiol, 41 ( ), pp E. Isolauri, J. Joensuu, H. Suomalainen, M. Luomala, T. Vesikari Improved immunogenicity of oral DxRRV reassortant rotavirus vaccine by Lactobacillus caseigg Vaccine, 13 (1995), pp

14 PROBİYOTİKLERİN ALERJİYİ ÖNLEMEDE ETKİ MEKANİZMASI Alerjik hastalıklarda: Th1/Th2 oranında Th2 lehine artış İnterlökin 4, 5, 13 ve Ig E üretiminin artış temel mekanizmalardır.

15 PROBİYOTİKLERİN ALERJİYİ ÖNLEMEDE ETKİ MEKANİZMASI Probiyotikler sitokin sentezini ve intestinal mikroflorayı düzenler. Enterositlerdeki Toll-like reseptörleri (TLR) ve proteoglikan tanıyıcı proteinlere etkilidir. Th1 aktivasyonuna yol açar. Th1 sitokinleri Th2 sitokinleri Mukozal IgA sekresyonunu, alerjen spesifik B ve T hücre yanıtını düzenler. P. Winkler, D. Ghadimi, J. Schrezenmeir, J.P. Kraehenbuhl Molecular and cellular basis of microflora host interactions J Nutr, 137 (Suppl 2) (2007), pp. S756 S772 Z.Q. Toh, A. Anzela, M.L. Tang, P.V. Licciardi Probiotic therapy as a novel approach for allergic disease Front Pharmacol, 3 (2012), p. 171

16 PROBİYOTİKLERİN ALERJİYİ ÖNLEMEDE ETKİ MEKANİZMASI Toll-like reseptör (TLR) aracılı anti-inflamatuvar yanıtı TNF Prostaglandin E2 Tolerojenik dendritik hücrelerin gelişimini destekler. IL-10 ve TGF- RL Bergmann, G Edenharter, KE Bergmann, J Forster, CP Bauer, V Wahn, et al. Atopic dermatitis in early infancy predicts allergic airway disease at 5 years Clin Exp Allergy, 28 (1998), pp

17 PROBİYOTİKLERİN ALERJİYİ ÖNLEMEDE ETKİ MEKANİZMASI Ancak; Hangi probiyotik, hangi yol ile doğuştan ve kazanılmış bağışık yanıtı etkilemektedir, Hangi hastalıklara etkilidir. TAM OLARAK BİLİNMEMEKTEDİR. P. Gourbeyre, S. Denery, M. Bodinier Probiotics, prebiotics, and synbiotics: impact on the gut immune system and allergic reactions J Leukoc Biol, 89 (2011), pp

18 PROBİYOTİKLERİN ALERJİYİ ÖNLEMEDE ETKİ MEKANİZMASI Bir çalışmada süt çocukluğunda mikrobiyal uyarım ile Th1 ve Th2 arasında denge sağlanabileceği belirtilmektedir. Bu hipoteze göre, infantlarda bağırsak flora farklılığına göre alerji riski değişmektedir. E Sepp, K Julge, M Vasar, P Naaber, B Bjorksten, M Mikelsaar Intestinal microflora of Estonian and Swedish infants Acta Paediatr, 86 (1997), pp

19 PROBİYOTİKLERİN ALERJİYİ ÖNLEMEDE ETKİ MEKANİZMASI 2 yaş civarı alerjik çocukların intestinal flora çeşitliliğinin incelendiği bir çalışmada; Lactobacil ve Bifidobacteria non-alerjiklerde Koliform bakteriler ve Staph. aureus un alerjik infantların intestinal florasında daha sık görüldüğü belirtilmiştir. B Bjorksten, P Naaber, E Sepp, M Mikelsaar The intestinal microflora in allergic Estonian and Swedish 2-year-old children Clin Exp Allergy, 29 (1999), pp

20 ATOPİK MARŞ & PROBİYOTİKLER? İmmun yanıt açısından solunum ve sindirim sisteminin fonksiyonlarının benzer olduğu düşünülmektedir. Mukoza ilişkili lenfoid doku, payer plaklarından oluşmaktadır ve sekretuvar Ig A üretiminden sorumludur. Payer plaklarının solunum sistemindeki eş değeri bronş ilişkili lenfoid dokudur. İntestinal permeabilite ve bakteriyel floradaki değişikliklerin atopik dermatit ve solunumsal alerjik hastalıkları olan olgularda daha sık görüldüğü bildirilmektedir. Bu nedenle respiratuvar ve gastrointestinal mukoza sistemleri arasında fonksiyonel bir bağlantı olduğu düşünülmektedir. F Munoz-Lopez Mucosal allergy and probiotics Allergol Immunopathol, 32 (2004), pp

21 ATOPİK MARŞ & PROBİYOTİKLER? Probiyotikler; İntestinal inflamasyonu IgE üretimini Payer plaklarının antijen alımını İntestinal geçirgenliği Atopik marşın ilk basamağı olan atopik dermatitte etkilidir. Buna sekonder olarak artan astım riskini azalttığı düşünülmektedir. Z Hijazi, AM Molla, H Al-Habashi, WM Muawad, AM Molla, PN Sharma Intestinal permeability is increased in bronchial asthma Arch Dis Child, 89 (2004), pp

22 ATOPİK MARŞ & PROBİYOTİKLER? Atopik dermatiti olan ve anne sütü alan 27 infantta; Whey içeren yoğun hidrolize mamaya ilave olarak Bifidobacterium lactis Bb-12 veya Lactobacillus GG verilmiş, Bu infantlarda probiyotik desteği almayanlara göre atopik dermatit skorları belirgin olarak düşük saptanmıştır. E Isolauri, T Arvola, Y Sutas, E Moilanen, S Salminen Probiotics in the management of atopic eczema Clin Exp Allergy, 30 (2000), pp

23 ATOPİK MARŞ & PROBİYOTİKLER? İnek sütü alerjisi ile atopik egzeması olan süt çocuklarına Lactobacillus GG yoğun hidrolize mamaya eklendiğinde; Atopik egzemada düzelme Fekal 1-anti tripsin, TNF miktarında azalma olduğu saptanmıştır. H Majamaa, E Isolauri Probiotics: a novel approach in the management of food allergy J Allergy Clin Immunol, 99 (1997), pp

24 ATOPİK MARŞ & PROBİYOTİKLER? Wang ve ark. yapmış olduğu bir çalışmada; Fermente süte Lactobacillus paracasei-33 veya plasebo eklenerek verilen 80 perennial alerjik rinitli çocuğa yaşam kalitesi anketi uygulanmış; Probiyotik kullanan grupta yaşam kalitesi skorları daha MF Wang, HC Lin, YY Wang, CH Hsu Treatment of perennial allergic rhinitis with lactic acid bacteria Pediatr Allergy Immunol, 15 (2004), pp

25 ATOPİK MARŞ & PROBİYOTİKLER? Bacillus clausii desteği verilen alerjik rinitli çocukların; Nazal total semptom skorlarında iyileşme Nazal eozinofil sayısında azalma Antihistaminik ihtiyacı olan günlerin sayısında azalma saptanmıştır. G Ciprandi, A Vizzaccaro, I Cirillo, A Tosca Bacillus clausii effects in children with allergic rhinitis Allergy, 60 (2005), pp

26 ATOPİK MARŞ & PROBİYOTİKLER? Alerjik hastalıkların gelişiminin önlenmesinde etkili olduğu düşünülen non-enteropatojenik E. coli kolonizasyonu doğumda yüksek olan hastalarda 10. ve 20. yaşlarda alerjik hastalık varlığını tarayan ISAAC anketinde daha düşük alerjik hastalık varlığı görülmüştür. Buna göre; probiyotiklerin alerjik hastalıkların birincil korunmasında etkili olduğu düşünülebilir. R Lodinova-Zadnikova, B Cukrowska, H Tlaskalova-Hagenova Oral adminstration of probiotic Escherichia coli after birth reduces frequency of allergies and repeated infections later in life (after 10 and 20 years) Int Arch Allergy Immunol, 131 (2003), pp

27 ATOPİK MARŞ & PROBİYOTİKLER? 62 anneye gebeliğin son ayında ve emzirmenin ilk 3 ayında immunmodülatör etkisi nedeniyle Lactobacillus GG anne beslenmesine ilave olarak verilmiş; Antiinflamatuvar etkili TGF 2 nin plasebo grubuna göre artmış olduğu gösterilmiş. (Immunprotektif etki ) En iyi sonuçlar kord kanında IgE konsantrasyonu yüksek olan bebeklerde görülmüş. Pv Kirjavainen, T Arvola, Sj Salminen, E Isolauri Aberrant composition of gut microbiota of allergic infants: a target of bifidobacterial therapy at weaning? Gut, 51 (2002), pp

28 ATOPİK MARŞ & PROBİYOTİKLER? Klinik çalışmaların artmasıyla probiyotiklerin atopik marşa etkisi gösterilirse; İleride astım önlenmesinde probiyotikler kullanılabilir fikri gündeme gelebilir. del Giudice MM, Rocco A, Capristo C. Probiotics in the atopic march: highlights and new insights. Dig Liver Dis Dec;38 Suppl 2:S

29 ATOPİK MARŞ & PROBİYOTİKLER? 2007 Cochrane metaanalizine göre ise infantlarda probiyotik eklenmesinin; Alerjik hastalıkları ya da gıda hipersensitivitesini önlemede yetersiz kanıt seviyesinde

30 WORLD ALLERGY ORGANISATION & PROBİYOTİK Probiyotiklerin hamilelik döneminde kullanılması ebeveynleri ya da kardeşlerinde alerjik rinit, astım, egzema ya da besin alerjisi gibi atopik zemin bulunan bebeklerde alerjiyi önleyebilir mi?

31 HAMİLELİK & PROBİYOTİK Sekiz çalışmada astım/wheezing gelişimini önlemede hamilelik döneminde verilen probiyotikler ile plasebo arasında belirgin bir fark Ø Beş çalışmada alerjik rinitin gelişmesinin önlenmesinde probiyotiklerin etkisi Ø Sekiz çalışmada plasebo yerine probiyotik kullanılması egzema sıklığını azalttığı görülmüş Herhangi bir alerji gelişip gelişmediğini araştıran 3 çalışmada da probiyotikler etkin Ø

32 HAMİLELİK & PROBİYOTİK Sonuç olarak, WAO nun önerisine göre; Çocuklarında yüksek alerji riski olan hamile kadınlarda probiyotiklerin kullanımı atopik dermatiti önlemek amacıyla önerilmektedir (çok düşük düzey kanıt) Çocuklarda diğer alerji çeşitlerini önleme ile ilgili olarak ise kanıt eksikliği bulunmaktadır

33 HAMİLELİK & PROBİYOTİK Yan etkilerle ilgili çok az çalışma olmakla birlikte yapılan çalışmalarda genellikle kısa süreli ve hafif yan etkiler bildirilmiş; Kusma, ishal, kabızlık, ağlama, pişik Üç çalışmada yan etkiler açısından plasebo ile probiyotikler arasında belirgin bir fark saptanamamış Uzun dönem etkileri ise hiç bilinmemekte

34 HAMİLELİK & PROBİYOTİK EAACI: Hamilelik döneminde probiyotikten zengin beslenme ya da probiyotik desteği almanın çocukta gıda alerjisini önleyebileceğini gösteren bir kanıt Ø ESPHGAN, FAO, WHO hamilelik döneminde probiyotik kullanımı ile ilgili belirgin bir öneride bulunmamakta

35 EMZİRME & PROBİYOTİK Probiyotiklerin emziren annelere destek olarak verilmesi çocuğu alerjik hastalıklardan korumada etkili mi?

36 EMZİRME & PROBİYOTİK Dört çalışmada emzirme dönemi ile birlikte hamilelikte ve/veya infanta da destek olarak verilmiş Plasebo ve probiyotik arasında astım/wheezing gelişimini önlemede belirgin bir fark saptanamamış İki çalışma her hangi bir alerjik hastalığı önlemeye yönelik araştırmış, herhangi bir yararı veya zararı gösterilememiş

37 EMZİRME & PROBİYOTİK Emziren kadınlarda kullanımında egzema riskini azaltabilmekle beraber (düşük düzey kanıt) Diğer alerjilere bir etkisi gösterilememiş Çalışmalarda uzun dönem takiplerin gerekliği olduğu belirtilmiş Besinlerden aldığımız probiyotiklere göre takviye destek şeklinde verilmesinin yararı olabilir mi? Etkileri birbirinden farklı mı? soruları cevap beklemekte

38 EMZİRME & PROBİYOTİK EAACI; Emziren kadınların diyetlerine takviye amaçlı probiyotik verilmesinin gıda alerjisini ve diğer alerjik hastalıkları önlediğine dair bir kanıt bulunmamakta Muraro A, Halken S, Arshad SH, Beyer K et al. EAACI Food Allergy and Anaphylaxis Guidelines Group. EAACI food allergy and anaphylaxis guidelines. Primary prevention of food allergy. Allergy May;69(5):

39 İNFANT & PROBİYOTİK Süt çocuklarında probiyotik kullanımının alerjik hastalıklarının önlenmesindeki yeri nedir?

40 İNFANT & PROBİYOTİK Yirmi üç çalışma derlenerek 7 çalışmada sadece süt çocuklarında 8 çalışmada hamilelik ve süt çocukluğu döneminde 8 çalışmada hamilelik ve emzirme döneminde probiyotik verilen 4-36 ay arası çocuklar izlenmiş Egzema gelişimini önleyebileceği düşük kanıt düzeyinde belirlenmiş 9 çalışmada astım-wheezing gelişimini önlemede plasebo ve probiyotik arasında anlamlı bir fark yok 4 çalışmada herhangi bir alerjik hastalık gelişimi açısından belirgin bir fark yok

41 ALERJİ & PROBİYOTİK Ailede alerji öyküsü olan 232 olguya L.reuteri hamileliğin son ayında anneye ve çocuğa ilk 1 yaşta verilmiş; 184 ünün 7 yıllık kontrolleri tam olarak yapılmış 7 yaşında alerjik astımlar ve deri prick testi pozitifliği açısından araştırılmış

42 ALERJİ & PROBİYOTİK Astım sıklığı %15 oranında probiyotik %16 plasebo grubunda Alerjik rinit ve rinokonjonktivit sıklığı %25 probiyotik %20 plasebo Egzema sıklığı %21 probiyotik %19 plasebo Deri prik testi pozitifliği %29 probiyotik %26 plasebo grubunda benzer olarak görülmüş

43 ALERJİ & PROBİYOTİK Olgular büyüme indeksi ve gastrointestinal semptomları ve yan etkileri açısından benzer oranlara sahip FENo, FEV1, FEV1/FVC, reverzibilite sonuçları benzer olarak görülmüş

44 ALERJİ & PROBİYOTİK Astım probiyotik ilişkisinde yapılan farklı bir çalışmada içeriğinde L. casei bulunan fermente süt hastalara verilerek Alerjik astım ve rinit sıklığı açısından kontrol grupla aralarında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunamamış Fakat rinit sayısı probiyotik alan çocuklarda daha az görülmüş Tang RB, Chang JK, Chen HL. Can probiotics be used to treat allergic diseases? J Chin Med Assoc Mar;78(3):154-7.

45 SONUÇ Probiyotik kullanılacaksa bile Başlama zamanı? Ne kadar süre kullanılacağı? Dozajı? Tek/çok tür probiyotik? Mamalarda kullanılmalı mı? soruları yanıt beklemekte Foisy M, Boyle RJ, Chalmers JR, Simpson EL, Williams HC. Overview of Reviews The prevention of eczema in infants and children: an overview of Cochrane and non-cochrane reviews. Evid Based Child Health Sep;6(5):

46 SONUÇ EAACI, WAO, FAO, WHO gibi önemli sağlık örgütleri probiyotiklerin insan yaşamının her hangi bir döneminde kullanımı alerjik astımı önlemek amacı ile önermemekte Atopik marşın gelişimini önleyerek astımın gelişmesinde oynadığı rol ile ilgili uzun dönem çalışmalara ihtiyaç duyulmakta

47 TEŞEKKÜRLER