VİRAL HEPATİT DERGİSİ

Transkript

1 VİRAL HEPATİT DERGİSİ Cilt: 6 Sayı: 3 Yıl: 2000

2 Editör: Prof. Dr. Emin TEKELİ Yayın Kurulu: Prof. Dr. İsmail BALIK Prof. Dr. İftihar KÖKSAL Prof. Dr. Hakan LEBLEBİCİOĞLU Prof. Dr. Reşit MISTIK Doç. Dr. Necla TÜLEK Prof. Dr. Gaye USLUER Yayın Sekreteryası: Dr. M. Aydın ÇEVİK Yrd: Doç. Dr. Serhat BİRENGEL Arzu ALTINYOLLAR Yazı İnceleme Kurulu : Ayhan AKBULUT Halil DEĞERTEKİN Şadi YENEN Ulus AKARCA Abdülkadir DÖKMECİ Hasan ÇOLAK Filiz AKŞİT İlyas DÖKMETAŞ Hasan ÖZKAN Mustafa ALTINDİŞ İsmail Hakkı DÜNDAR Alaattin PAHSA Bilgehan AYGEN Can Polat EYİGÜN Ömer POYRAZ Selim BADUR Murat GÜNAYDIN Fatma SIRMATEL Yücel BATUR Faruk MEMİK Mehmet TAŞYARAN İbrahim BAYDAR Ayhan Gazi KALAYCI Nurdan TÖZÜN Bülent BAYSAL Sabahattin KAYMAKOĞLU Rüçhan TÜRKYILMAZ Altınay BİLGİÇ Atilla ÖKTEN Sercan ULUSOY Vedat BULUT Necati ÖRMECİ Şemsettin USTAÇELEBİ A.Tevfik CENGİZ Hatice ÖZENCİ Özden UZUNALİMOĞLU Yılmaz ÇAKALOĞLU Yusuf ÖZBAL Yazışma Adresi: Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi İbni Sina Hastanesi Klinik Bakteriyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı Tel: (0 312) Fax: (0 312) E.mail: vhsd@vhsd.org Yapım : Kuantum P.A.P (0212) (3H) Baskı : Lebib Yalkın - Nisan 2001 Hesap Numarası: Türkiye İş Bankası, Samanpazarı Şubesi / ANKARA VHSD Viral Hepatit Dergisi VHSD tarafından ücretsiz dağıtılmaktadır. Bu derginin basımı ve dağıtımındaki katkılarından dolayı Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketine teşekkür ederiz.

3 VİRAL HEPATİT DERGİSİ YAZI KURALLARI 1. Viral Hepatit Dergisi, Viral Hepatitle Savaşım Derneği (VHSD) nin süreli bilimsel yayın organı olarak yılda üç sayı olarak yayınlanır. Derginin amacı, viral hepatitler konularında yapılan klinik ve deneysel araştırmalar, ilginç olgu bildirimleri, derlemeler türünden yazılar ile okuyucu arası bilgi alışverişini sağlamak; özellikle VHSD nin kuruluş amacı olan konularda ülkemizin bilimsel gelişimine katkıda bulunmaktadır. Dergide basılan çalışmalarla ilgili görüşler ve bunlara yayın sahibinin cevaplarına Editöre Mektup bölümünde yer verilir. 2. Derginin yayın dili Türkçe dir. Yazıların Türk Dil Kurumu nun Türkçe sözlüğüne ve yeni yazım kılavuzuna uygun olması gerekir. 3. Yayın Kurulu yayın koşullarına uymayan bilimsel yazıları yayımlamak, gerektiğinde düzeltmek üzere yazarına geri vermek, biçimce düzeltmek, yazarın iznini alarak kısaltmak yetkisine sahiptir. Yazılar teslim tarihi göz önüne alınarak Yayın Kurulu nun belirlediği sıraya göre yayımlanır. Gönderilen yazılar, isimleri gizli tutulan konuyla ilgili üç inceleme kurulu üyesi tarafından değerlendirildikten sonra en az iki olumlu görüş karşılığında yayınlanmaya hak kazanır. 4. Yazılar A4 büyüklüğünde beyaz kağıda solda 3, sağda 2 cm boşluk bırakılarak ve 2 satır aralıklı olarak, bilgisayarda, imla ve yazım hataları olmayacak şekilde yazılmalı ve bilgisayar disketi ile birlikte 3 nüsha halinde gönderilmelidir. 5. Fotoğrafları parlak kontrast kağıda basılmış ve arkaları numaralandırılmış olmalıdır. Grafikler siyah çini mürekkebi ile aydınger kağıda veya beyaz kağıda şablonla çizilmelidir. Şekil, grafik ve fotoğraflar Şekil 1, 2, 3 vb. olarak sıralanmalı ve bu sıraya göre metinde belirtilmelidir. Her şeklin altına numarası ve açıklayıcı bir cümle yazılmalıdır. Tablolar için, tablonun sol üst tarafına numarası Tablo 1, 2, 3 vb. olarak verilmeli, yanında açıklayıcı kısa bir başlık bulunmalıdır. 6. Yazılar, Türkçe başlık, İngilizce başlık, Yazar isim ve soyadları, Özet ( kelime), Anahtar kelimeler, Summary (İngilizce başlık ve İngilizce özet) ( kelime), Giriş, Gereç ve Yöntem, Bulgular, Tartışma, Kaynaklar kısımlarını içermelidir. Kaynaklar için örnek: Badur S, Ağaçfidan A, Dedeoğlu F ve ark (6 isimden fazla olanlar için): HCV infeksiyonunun serolojik tanısında çeşitli ELISA ve RIBA tekniklerinin değeri ve PCR yöntemi ile HCV-RNA sı araştırılması. Klinik Derg, 1992, 5: Yenen OŞ: Hepatit C virüsü (HCV) molekül özellikleri ve serolojik tanı, K Kılıçturgay (ed), Viral Hepatit 94, 1.Baskı Kitabında s 133, 1994, Viral Hepatitle Savaşım Derneği, İstanbul. Sykes G: Disinfection and Application, 2. baskı, S. 136, 1967, FN Spon Co, London. Kaynaklar, metinde geçiş sırasına göre sıralanmalı; metinde kaynak verilirken yazar adı kullanılıyor ise kaynak numarası yazar adının yanına yazılmalıdır. Dergi isimleri Index Medicus daki kısaltmalar ile yazılmalıdır. 7. Daha önce sunulmuş bildiriler, yer ve tarih belirtmek koşuluyla yayımlanabilir. Bu durum ilk sayfa altında belirtilmelidir. 8. Yayınlanan yazıların bilimsel ve hukuki sorumluluğu yazarlarına aittir. Yazarlara telif ücreti ödenmemektedir. Gönderilen yazılar iade edilmez.

4 Editör den Viral Hepatitle Savaşım Derneği yeni Yönetim Kurulu, 10 Kasım 2000 tarihinde yapılan VHSD Genel Kurulu nda seçilerek göreve başlamıştır. Derneğimizin bilimsel yayın organı olan Viral Hepatit Dergisi nin basımı ve üyelerimizin eline ulaşmasında yaşanan ve yaşanabilecek olası sorunlar, yeni yönetim kurulu tarafından üzerinde hassasiyetle durularak çözülmeye çalışılacaktır. Yönetim Kurulumuz, derneğimizin multidisipliner yapısını korumaya olduğu kadar, dergimizin bilimsel anlamda doyurucu ve özgün içerikli bir şekilde, daha çok sayıda yayımlanması konusuna önem vermektedir. Bu amaçla derginin 2001 yılından itibaren yılda 3 sayı olarak yayımlanması planlanmıştır. Toplum sağlığına hizmet veren dernekler içerisinde en saygın ve en fazla üyeye sahip derneklerden birisi olan VHSD nin bugünlere gelmesinde uzun yıllar yönetim kurulu başkanlığını özveriyle yapan Sayın Prof. Dr. Kaya KILIÇTURGAY başta olmak üzere emeği geçen tüm yönetim kurulu üyeleri ve derneğe katkısı olan herkese şükranlarımı ifade etmek isterim. Değerli yazarların ve üyelerimizin, değerli çalışmalarını bizlerle paylaşması dergimizin saygınlığını korumada ve kalitesini artırmada temel oluşturacaktır. Bu bağlamda derneğimiz çalışmalarına aktif katılımın yansıması olarak, dergimize göndereceğiniz bilimsel çalışmalarınızı bekler, mutlu ve sağlıklı günler dilerim. Saygılarımla Prof. Dr. Emin TEKELİ

5 21. YÜZYILDA KRONİK VİRAL HEPATİT Erol AVŞAR*, Nurdan TÖZÜN* * Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı Üçüncü bin yılda bilim adamları atılan tüm olumlu adımlara rağmen hepatit virüslerine karşı mücadelede yenilmeye doymayan pehlivanın öyküsünü yazmaya devam edecek gibi gözükmektedir. Viral hepatitler tüm dünyada kendiliğinden düzelen, dahası bazen farkedilmeyen akut hepatitten ölümcül karaciğer kanserine kadar değişen kılıklarda gündeme gelmekte ve masum bir misafirlikten ileri evre siroza kadar insan yaşamını etkileyen senaryolara imza atmaktadır. Dünya nüfusunun en az milyonu hepatit virüsü ile enfektedir. Bunların önemli bir kısmı kronikleşmekte, bir kısmında da hepatoselüler kanser gelişmektedir. Akut hepatit-kronik hepatitsiroz ile başlayan bu serüven kanser ya da ölümle sonuçlanan bir çıkmaz sokağa ulaşmaktadır. Son on yılda viral hepatit alanında önemli kilometre taşları alınmıştır. Hepatit virüslerinin antijenik ve yapısal özellikleri belirlenmiş. DNA/RNA ları tanımlanmış, dizi analizleri yapılabilmiştir. Bilim adamlarının hepatit virüsünü en ince ayrıntılarına, moleküllerine, DNA sına dahası aminoasit dizilerine kadar bölme sevdasının gerisinde Roma çağından beri geçerli olan Divide et Imperia (böl ve yönet) arzusu yatmakta, yani virüsü en ince ayrıntılarına kadar tanıma tutkusu onu giderek fragmante etmeye gerekçe kazandırmaktadır. Virüslerin hasar mekanizması ve kalıcı hasara götüren biyolojik olayların üzerindeki esrar perdesi kısmen kalkmış, sitokinler, viral replikasyon, apoptoz, hücre içi sinyalleşme ve gen ekspresyonu gibi konular daha iyi anlaşılmıştır. Hastalığın doğal seyri az çok bilinmektedir. Antiviral tedavilerde yüzyılın liste başı ilacı olan Interferon un yanısıra yeni denenen antiviraller -özellikle nükleozid analoglarıtek başına ya da kombine tedavide umut verici olmuştur. 1. On yıldır en fazla deneyim kazanılan ve en etkili gözüken ilaç tüm eksiklikleri ve olumsuzluklarına rağman interferondur. 2. Diğer antiviraller, özellikle nükleozid analogları tek başına ya da kombine olarak kullanıldığında kalıcı cevap oranını arttırmada oldukça etkili gözükmekte ve 21. yüzyılın gündemini hayli meşgul edeceğe benzemektedir. 3. Karaciğerin özel yapısı, ilaçların first pass yeri olması, gen tedavisi için kullanılan virüslerin hepatotropik olması, karaciğer hücre membran reseptörlerinin özelliği bu sıradışı organı birçok hedef tedaviye elverişli kılmaktadır. Bu nedenle gen tedavisi ve DNA-RNA ya yönelik tedaviler önümüzdeki yıllarda daha ön plana geçecek gibi gözükmektedir. 21. yüzyılda viral hepatit alanında en büyük beklenti hastalığın kökünün kazınmasıyla sonuçlanacak aşı ve benzeri ajanların tüm hepatit virüsleri için geliştirilmiş ve yaygınlaştırılmış olmasıdır. HBV aşısının tüm dünyada yaygın olarak her yeni doğana uygulanması ile yakın bir gelecekte HBV ye bağlı karaciğer hastalıkları, tıpkı bir zamanların çiçek hastalığı gibi tıp tarihi kitaplarına gömülecek; ancak son derece değişken, inatçı, her saldırıda kılık değiştirerek kaçmayı başaran HCV için aşı geliştirilmesi biraz zaman alacaktır.

6 HBV ile birlikte işbirlikçisi delta virüsü de yok olurken, Hepatit G virüsündeki gelişmeler de HCV yi izleyecektir. Karaciğerden çok diğer organlara ilgi duyan ve karaciğerde masum izleyici rolü oynayan HGV virüsü ise bugün için sadece yelpazede bir kanat olarak dikkati çekse de beklenmeyen hastalıklara yol açtığının anlaşılması hiç de şaşırtıcı olmayacaktır. HEPATİT B VİRÜSÜ QUO VADIS? Dünya nüfusunun yaklaşık %5 i HBV ile enfektedir. Bunların %25-40 ında siroz ve/veya HCC gelişmekte ve başlıca ölüm nedeni olmaktadır. Blumberg ın Avustralya yerlilerinin kanında HbsAg yi bulmasından sonra HBV nin moleküler yapısı ile ilgili sırlar çözülmüş s,c,x,p genlerinin yapıları ve işlevleri tanımlanmış, mutasyonları, çoğalma mekanizmaları gün ışığına çıkarılmış, HBV aşısının geliştirilmesi ve universal aşılama programının yaygınlaştırılmasıyla birlikte bilim adamlarının heyacanı ve ilgisi HBV den HCV ve diğer virüslere yönelmiştir. Bu konuda ümit verici çalışmalar HBV taşıyıcılığının %30 u bulduğu uzakdoğuda, yaygın aşılama programından sonra HCC insidansının azalmaya yüz tutmasıyla doruğa ulaşmıştır. Kronik HBV de son on yılda önem kazanmış, önümüzdeki yıllarda da hepatit tutkunlarını heyecanlandıracak konular: Mutant virüsler sorunu, moleküler tanı yöntemleri ve yeni antivirallerdir. A. Mutant virüsler HBV nin son yıllarda epidemiyolojisi ve seyri değişim göstermiştir. Endemik bölgelerde HBV nin vertikal ve horizontal veya parenteral - seksüel yolla geçtiği bilinmektedir. Aşılama programının yaygınlaşmasıyla birlikte yenidoğan çağında alınan, erken yaşlarda mutasyona uğrayan, düşük DNA titreli ve dolayısıyla da tedaviye iyi cevap veren HBV türleri tabloya hakim olmaya başlamıştır. Virüsün immün saldırıdan kurtulmak için geliştirdiği kaçış yolları olan precore, core, core promoter mutasyonları hastalığı, tedavi ve prognozu önemli ölçüde etkilemektedir. HBV virüsü DNA virüsü olmasına rağmen reverstranskriptaz aktivitesini kullanarak pregenomik bir mrna yolu ile çoğalır. Ancak kopyalamayı sağlayan bu enzimin nükleotid dizisinin doğruluğu okuma (proofreading) aktivitesi olmadığından çoğalma ve transkripsiyon aşamasında HBV DNA da çok sayıda mutasyon olma eğilimi vardır. Mutasyonlar virüsün biyolojik davranışını değiştirirler. Örneğin; precore bölgesinde 1896 pozisyonun da tek bir nükleotid değişikliği nedeniyle oluşan stop codon mutasyonu HBe Ag sentezine engel olur. HBe minus mutant adı verilen bu tip değişik yapıdaki virüslerin daha ağır hastalığa yol açtığı, fulminant seyir gösterebildiği, IFN tedavisine direnç kazandırdığı ileri sürülmüşse de daha sonra IFN a cevapsızlığın daha çok hastanın yaşı ve lezyonun ağırlığı ile ilgili olduğu, hatta Türkiye gibi HBe (-) mutantların hakim olduğu ülkelerde bu hastaların tedaviye daha iyi cevap verdiği, ancak tedavi sonrası nükslerin sık olduğu anlaşılmıştır. Core mutasyonlarının daha geç ortaya çıkıp ilerleyici karaciğer hasarına yol açabileceği bilinmekte; ancak tedaviye cevabı ne ölçüde etkilediği bilinmemektedir. HBV de iyi bilinen bir diğer mutant da HBV aşısı ve / veya HBIG yapılan bebeklerde ortaya çıkan S gen mutasyonlarıdır. HBV ye karşı bağışıklığın geliştirilmesinde, transplant öncesi ve sonrası grefin reenfeksiyonunun önlenmesinde ve HVB nin toplumdan eradikasyonunda önemli bir handikap olan S mutantlar ancak poliklonal HBIG kullanılması ile önlenebilecek gibi gözükmektedir. Hepatit virüsü gibi immün saldırıyı püskürten bir virüs için bu mutasyonlar ne ilk ne de sondur. Örneğin p geni mutasyonları yeni bir umut gibi gözüken 2 3 dideoxy 3 thiocytidin (3TC) (lamivudine) ile tedavi sırasında viral revers transkiptazın YMDD motifinde ortaya çıkmakta ve Lamivudine direnç geliştirerek tedavinin geleceğini karartmaktadır. X geni mutasyonlarının ise anlamı daha da az bilinmektedir. Bunların viral replikasyonu azaltarak yararlı mı olduğu yoksa temelde transaktivasyonda rolü olan x geninin karsinogenezi mi hızlandırdığı zaman içindeki çalışmalarda ortaya çıkacaktır. Her ne şekilde olursa olsun viral mutantların ortaya çıkması replikasyonun durması ya da hastalığın reaktivasyonu, tedaviye cevap

7 ya da direnç oluşması veya nötralizan antikor oluşması açısından bir dönüm noktasıdır. Mutant virüslerle nasıl başedileceği geleceğin sorunlarının başında gelmektedir. B. Tanı Yöntemleri Günümüzde ortaya çıkan ve aşılması gereken ikinci bir sorun da laboratuvar testlerinin bizlere ne ölçüde yardımcı olduğudur. Seçenekler arttıkça ve daha duyarlı olduğu ileri sürülen testler uygulamaya girdikçe kaos ve yanlış kullanım artmaktadır. HBV DNA nın moleküler biyolojik yöntemler veya PCR ile saptanması virüs replikasyonunun mutlak göstergesi midir? HBV DNA nın hibridizasyon ile saptanması viral partiküllerin ml de 10 kopyanın üzerinde olduğunu gösterir ki bu da tedaviye alınma ya da izleme için yeterlidir. Nükleik asit amplifikasyon testleri ancak varyantların, escape mutantların ya da diğer mutantların saptanmasının ya da dizi analizinin gerekli olduğu özel durumlarda yarar sağlar. Tanı yöntemlerinde sadeleşmeye gitmek masrafı da azaltacaktır. C. Tedavide beklentiler HBV de tedavinin amacı virüsün temizlenmesi, semptomların kontrolü, inflamasyonun azalması ve uzun vadede siroz ve HCC nin önlenmesidir. Bugün için etkinliği en iyi bilinen ajan olan interferon alfa yine de ideal ilaç olmaktan uzaktır. Eldeki verilere göre ALT si yüksek, HBV DNA sı hibridizasyon yöntemi ile düşük titrede (<200 pg/ul) pozitif, immün yetmezliği olmayan, histolojisi aktif hastalarda seçilmiş tedavi olan IFN haftada 3 gün 9-10 milyon ünitelik bir dozda 4-6 ay süre ile kullanıldığında yaklaşık %30-40 civarında HbeAg ve HBV DNA kaybını sağlamakta, bunların %5-10 u serokonversiyonu izleyen on yıl içinde nüksetmekte, %10 unda ise HbgAg yok olmaktadır. Oysa kendi seyrine bırakılan bir kronik hepatitte yıllık HBe serokonversiyonu %10, HBs serokonversiyonu % olup prekor mutant olanlarda bu olasılık daha da azdır ve hastalığın hızla siroza ilerlediği ileri sürülmektedir. Tedavi ile serokonversiyon sağlanan ve non replikatif faza geçen olgularda yaşam süresinin uzadığı ve tedavinin bu açıdan cost-effektive olduğu bildirilmiştir. Ayrıca tedavinin uzun dönemde siroza gidişi durdurduğu ve HCC yi de önlediğinin geniş serili prospektif çalışmalarla kanıtlanması halinde antiviral tedavinin bu grupta ne denli önemli olduğu anlaşılacaktır. IFN tedavisinin yüksek maliyetinin yanısıra bazı hasta gruplarında etkisiz oluşu, bazılarında da ciddi yan etkilere yol açması bilim adamlarını yeni arayışlara yöneltmiştir. Dekompanse sirozu olan, immün suprese hastalar, mutant virüsle enfekte olanlar, dual veya triple virüs enfeksiyonları, ALT si normal veya viral yükü yüksek hastalarda, transplant sonrası reenfeksiyonlarda ivedi ve kesin çözümlere gereksinim vardır. HBV de yeni umutlar arasında nükleozid analogları yüreklere biraz su serpmiştir. HBV tedavisinde yeni umutlar Birinci jenerasyon nükleozid analoglarından vidarabine, ARA-A asiklovir ile yapılan başarısız denemelerden sonra ikinci kuşak nükleozid analogları geliştirilmiştir. Bunlardan ilki olan fialuridine ağır mitokondrial hasar ile birlikte ölümle sonuçlanan klinik tablolara yol açınca süratle kullanımdan kaldırılmıştır. Bu olay cehennemin yolunun iyi niyet taşları ile döşeli olduğunun göstergesidir... Bu kötü deneyimden sonra, DNA polimerazın retrovirüslerin revers transkriptazına benzer yapısından yola çıkarak geliştirilen nükleozid analogları ileride ıslah edilmek kaydıyla, şimdilik amaca hizmet eder gibi görünmektedir. HIV için kullanılırken HCV ye etkinliği tesadüfen ortaya çıkan lamivudine, dört yıllık bir deneyimin de verdiği rahatlıkla ve emniyet duygusuyla fialuridine felaketinden sonra neredeyse dört elle sarıldığımız bir antiviral ajanı olmuştur. Bir yıllık tedavide HBV DNA yı neredeyse yok eden lamivudine 358 kronik HBV li hastanın %98 inde HBV DNA yı suprese etmiştir. Hem de birinci ayın sonunda ulaşılan bu mucizevi

8 sonuçlardaki başarı ne yazık ki iki önemli handikapla gölgelenmektedir. Tedavi bitiminde ALT ve HBV DNA yükselmekte ve zaman içinde P geni ile S geninin örtüştüğü yerde ortaya çıkan mutasyonlar (YMDD) lamivudine direnç yaratmaktadır (%12). Farklı etki mekanizmaları nedeniyle lamivudin in IFN ile kompine edilmesi mantıklı gelmekteyse de Shalm ve ark. nın geniş çalışmasında IFN+Lamuvidine kombinasyonu monoterapiye üstün bulunmamıştır. Daha sonra yapılan çalışmalar ise kombine tedavideki cevabın daha iyi olduğu yönünde mesaj vermektedir. Diğer taraftan lamivudine tedavisi ile ortaya çıkan YMDD mutasyonlarının önemi iyi bilinmektedir. Kronik hepatit B enfeksiyonunda lamivudinin ilk tercih edilmesi gereken iki özel durum. Dekompanse siroz ve transplant hastalarıdır. Dekompanse sirozlu hastalarda interferon çok tehlikelidir ve kullanılmamalıdır. Bu hastalarda lamivudine ile klinik evrelerde gerileme ve laboratuvar testlerde iyileşme rapor edilmiştir. Bunun yanında böbrek ve karaciğer nakli sonrası gelişen reenfeksiyon veya de novo enfeksiyonların tedavisinde de lamivudine oldukça etkili bulunmuş ve rejeksiyona neden olmadığı gösterilmiştir. Lamivudinin oral kullanılması, biyoyararlılığının yüksek olması, HBV-DNA yı kısa sürede baskılaması, teratojenik olmaması diğer antivirallerle kombine edilebilmesi ilacın avantajlarıdır. Ama aynı lamivudinin iki dezavantajı mevcuttur. Bunlardan biri tedavi süresidir. Halen lamivudine tedavisinin süresi konusunda tam bir görüş birliğine varılamamıştır. Wild tip hastalarda bu süre HBe/AntiHBe serokonversiyonuna kadar olabilir. Ama prekor mutantlı hastalarda tedavi süresi tam olarak belirlenememiştir. Literatürde halen 4 yıldır tedavi olan hastalar vardır. Lamivudine nin uzun süre belki de hayat boyu kullanılmasının daha doğru olacağı düşünülmektedir. Lamivudinin 2. dezavantajı ise tedavinin 7-8. aylarında ortaya çıkan dirençli suş gelişimi sorunudur. Bu hastalarda tedavi süresinin uzunluğu ile dirençli suşların ortaya çıkması koreledir. Dirençli suşların önemi ve bu hastalarda tedavinin devam edip etmeyeceği halen muamma olmaya devam etmektedir. Ama genel eğilim tedavinin devamı yönündedir. Siklik guanidin türevi famsiklovir pensiklovirin oral formu olup, özellikle transplant hastalarında reenfeksiyonu önleme amacıyla kullanılmıştır. 333 kronik HBV si olan hastada yapılan bir çalışmada 500 mg famsiklovir, onaltı hafta süreyle kullanılmış ve HBV DNA tedavinin bitiminden sekiz ay sonraki takiplerde bile düşük bulunmuştur. Famsiklovirin etkisi lamivudinden zayıf, kemik iliğine yan etkisi daha fazladır. Yeni nükleozid analoglarından lobucavir, BNS ve Adefovir Dipivoxil ile Faz III çalışmaları devam etmektedir. Famsiklovir ile yapısal benzerlik gösteren bir diğer nükleozid analoğu gansiklovir dir. Kronik hepatit B tedavisinde oral gansiklovirin kullanıldığı bir çalışmada oldukça iyi sonuçlar elde edilmiştir. Aynı çalışmada ilaca ait ciddi yan etkilerin görülmediği ve diğer antivirallerle kombine edilebileceği bildirilmiştir. Gansiklovirin bir diğer endikasyonu da aynen famsiklovirde olduğu gibi transplant sonrası enfeksiyonlardır. Nükleozid analogları ile diğer bir şok lobucavir de yaşanmıştır. Hayvan çalışmalarında çok etkili bulunan lobucavir ile ilgili insan çalışmalarına başlanıldığı sırada uzun süre tedavi alan hayvanlarda HCC ve vaginal tümör gelişimi bildirilmiş ve insan çalışmaları durdurulmuştur. Nükleozid analogları içinde en yeni ve etkili olanı adefovir dipivoxil dir. Adefovir dipivoxil hem invitro hem de invivo koşullarda HBV-DNA yı baskılamaktadır. Adefovir dipivoxil, özellikle lamivudine tedavisi sırasında ortaya çıkan dirençli suşların tedavisinde umut verici görünmektedir. 21. yüzyılda geliştirilecek olan nükleozid analoglarından beklenen özellikler şunlar olmalıdır: 1. Viral DNA veya RNA yı inhibe ederken mitokondrial hasara yol açmamalı. 2. Supercoiled ccc DNA yı etkili olmalı. 3. İlaç kesildiğinde nüks olmamalı. 4. Uzun dönem kullanıldığında viral mutant olmamalı. 5. Yan etkileri minimal veya hiç olmamalı. D. Diğer Tedaviler a. Kombine tedaviler: Eldeki silahların gücünün kısıtlı olması, bazen de geri tepmesi, bilim adamlarını yeni arayışlara yöneltmiştir. Kombine tedaviler arasında en popüler olanı

9 Lamivudine+IFN dan söz edilmiştir. Diğerleri arasında kortikosteroid uygulama/kesme + IFN alfa ve gama, IFN alfa ve beta, asiklovir+ifn, indometasin+ifn, ursodeoxycholic acid+ifn, ancak marjinal iyileşmelere yol açan, bazıları potansiyel tehlike taşıyan tedavi yöntemleridir. Bu tedavilerin maddi ve yan etkileri oldukça yüksektir. b. İmmün sistemi hedefleyen tedaviler: Umut bağlanan tedaviler arasında HBV aşısı, hematopoietik büyüme faktörleri ve immün sistemin manipülasyonuna yönelik tedavilerdir. GM-CSF ve G-CSF tek başına ya da IFN ile birlikte HBV ve HCV de ümit verici sonuçlara ulaştırmıştır. GM-CSF hem IFN nin antiviral etkisini de arttırmakta hem de hematopoiezi uyararak IFN nin olumsuz etkisini gidermektedir. Gelecekteki çalışmaların bir kısmını bu konu oluşturacaktır. Thymosine alfa ile yapılan ilk çalışmalar istenilen sonuçları vermediyse de IFN ile kombine olarak yapılan tedaviler gelecek yıllarda güncelleşeceğe benzemektedir. HBV nin immün klirensinin mekanizmalarının daha iyi anlaşılmasından sonra gözler immün sistemin manipülasyonuna odaklanmıştır. Geleceğin tedavileri arasında antisense oligonükleotidler, genetik olarak hazırlanmış ribozimler ve aşılar çekici gözükmektedir. Bu ajanların amacı HBV nin replikasyonu sırasındaki ara ürünleri yok etmektir. Recombinant HbsAg aşısı ile yapılmış olan az sayıdaki pilot çalışmanın cesaret vermesinden sonra HBcAg ye özgü spesifik antijenik epitoplar kullanılarak geliştirilen aşılar olumlu sonuçlar vermiştir. Antijenik peptitler veya aşı kullanılarak HBV DNA nın eliminasyonu sağlanabilmektedir. HBV transgenik sıçanlarda oniki aylık HBV aşısı tedavisi HBsAg klirensini %83, HBeAg klirensini %89 oranında sağlamıştır. Aşı hem sitolitik mekanizmaları uyararak hem de HBV proteinlerine non sitolitlik bir inaktivasyon yaparak IL-2 ve gama IFN ile birlikte HBV yüzey transkriptini suprese etmektedir. Bu konuda daha da ilgi uyandıran, HBV klirensinde daha önemli rolü olan CTL cevabını uyaran core aşılarıdır. Diğer taraftan DNA immünizasyonu CTL cevabını fazla uyararak viral klirensi kolaylaştırmaktadır. Prizmanın bir başka yüzünde bağışıklığın edinsel yolla geçirilmesi (adoptif transfer) yöntemi yer alır. Kemik iliği nakli yapılacak kişilere HBV ye karşı bağışıklığı olan donörden alınan iliğin nakli alıcıda HBV nin eliminasyonunu sağlayınca HBV ye bağışık donörlerden alınan periferik kan lenfosit enjeksiyonlarının da benzer etkisi olduğu görülmüştür. Gelecekte HBV nin kemik iliği nakli ile tedavisi pahalı ve riskli gibi gözükmekte ise de uygulanabilir olduğu saptanmıştır. Ribozimler: RNA yı parçalayabilen küçük RNA molekülleri olup doğrudan doğruya RNA nın transkripsiyonuna engel olurlar. Bir ribozim birçok hedef RNA yı parçalayabilir. Böylece ribozimler gen ekspresyonu ve viral replikasyonu inhibe ederler. Ancak bunların in-vivo ve in-vitro etkinlikleri farklıdır. Ribozimlere bugün için yarı otomatik saldırı silahı gözüyle bakılmaktadır. Antisenseoligonükleotidler ise RNA ya özel olarak bağlanarak RNA-DNA (antisens DNA) veya RNA- RNA hibridleri oluşturan ve RNA replikasyonu, ters transkripsiyon ve messenger RNA translasyonunu durduran nükleik asitlerdir. Hücre içi RNA ase lar bunların antisense etkisini artırır. Antisense oligonükleotidlerin ayrıca non antisens etkileri yani hücre içinde normalde latent olan endonükleazların aktivasyonu, otofosforilasyon protein kinaz aktivasyonu gibi etkileri vardır. Antisens teknoloji tarımda fevkalade başarılı sonuçlara ulaştırmakta, örneğin; domatesin yumuşamasına yol açan poligalaktozaminaz geni bloke edilince kaliteli domates elde edilebilmekte; ancak istenmeyen non antisens etkileri tıp alanındaki kullanımını kısıtlamaktadır. Bu yöntemlere yine de sihirli mermi gözüyle bakılmaktadır. İleride hücrenin spesifik RNA yapılarına yüksek affinite gösteren, küçük moleküllerin hedef RNA yı parçalayacakları yöntemler ağırlık kazanacak gibi durmaktadır. DNA mutantları ve viral peptid değiştiriciler Bu hücre içi immünizasyon yöntemi hücre içindeki normal yapılara karşı hareket eden peptid veya proteinlerin intrasellular olarak sentezlenmesine dayalı bir yöntemdir. Çeşitli uzunluktaki değişik polipeptitler viral core un carboxy terminal bölgesi ile füzyon yaparlar ve DNA mutantları meydana gelir. Bu tedaviler, peptitlerin bağlanma özellikleri; istenmeyen etkileri, direnç ya da uygulama vektörleri gibi sorunlar aşılınca IFN ya da nükleozid analogları gibi mevcut tedavilere ek olarak yarar sağlayabileceklerdir.

10 Bütün bu uygulamalarda, deney ortamından canlı ortama geçişte farklılıklar yaşanmasına karşılık önümüzdeki yıllar bu konuda ilerlediğimizi mi yoksa kendi etrafımızda mı döndüğümüzü ortaya koyacaktır. HBV DE ÇÖZÜM BEKLEYEN SORUNLAR Transaminazları normal histolojik aktivitesi hafif, HBV DNA ve HBeAg negatif olan hastalar, dekompanse sirozu olanlar, tedaviye cevapsız vakalar, ekstrahepatik manifestasyonlar (PAN, Glomerulonefrit) kemoterapi sonrası rebound olanlar, dual veya üçlü enfeksiyonu olanlar, organ nakli ve immün yetmezliği olanlar ile karaciğer nakli olanlar nüks konusu, bu hastalarda uzun vadede antiviral tedavi indikasyonu süresi ve etkinliğini belirleme açısından yeni deneyimleri zorunlu kılmaktadır. Karaciğer nakli olmadan önce yapılan HBIG in ve nükleozid analogların kullanılmasının HBV reenfeksiyonunu önlemede yararlı olabileceği; ancak transplant sonrası uzun süreli belki de ömür boyu kullanılması gereken Lamuvidine veya Famsiklovir gibi ilaçlar ile rezistans gelişebileceği HBIG ile de S mutantlarının oluşabileceği bilindiğinden gelecekte bu sorunların da aşılması gerektiği ortadadır. HBV DEN KORUNMA Taşıyıcılıktan kansere kadar uzanan tehlikeli serüvende en akılcı yol virüsün sınır kapılarından defedilmesidir. Ne yazık ki dünyada birçok hastalıkta olduğu gibi viral hetapitte de kalıcı hasarların tedavisine daha fazla yatırım yapılmış, ucuz ve güvenilir aşıların üretilip yaygınlaştırılması uzun yıllar almıştır. Bugün dünyada 80 in üzerinde ülkede tüm yenidoğanlara HBV aşısı uygulanmaktadır, ya da uygulanması için ilke kararı alınmıştır. Dahası bu aşılar A, B ve diğerlerini içeren karma aşılar haline getirilmeye çalışılmaktadır. Rekombinan yöntemlerle geliştirilen aşıların immünojenitesi yüksek, yan etkileri azdır. Annenin viral yükünün fazla olduğu durumlarda HBs gen mutasyonları gelişerek bebeklerin taşıyıcı olabileceği, özellikle HBIG ile bağışıklama güçlendirildiğinde bu olasılığın yüksek olduğu nitekim transplant hastalarında da HBIG uygulamasından sonra S mutantlarının görüldüğü bilinmektedir. Bunlar ya in-utero enfeksiyonla geçen ya da aşı/hbig baskısıyla sonradan oluşan HBV variantlarıdır. HBV aşısının yaygınlaşmasıyla dünyada aşıyla önlenebilen yegâne kanser türü olan HCC nin de sıklığının azaldığını bildiren yayınlar yüreklere umut serpmiştir li yıllarda geliştirilecek 3. jenerasyon aşılardan beklenen %100 etkin olmaları, PreS1 ve PreS2 epitoplarını da içermeleri böylece kaçak mutant sorununu tümüyle ortadan kalkmasıdır. KRONİK DELTA HEPATİTİ Defektif bir virüs olan ve ancak HBsAg nin varlığında replike olan HDV ilk tanımlandığı yıllarda büyük ilgiyi çekmiş, ancak daha sonraları adından daha az bahsedilir olmuştur. Delta hepatiti azalmakta mıdır? Efektif HBV aşılama kampanyalarının bu virüsü de eradike edeceği ne kadar doğruysa IV ilaç bağımlılarında dispozabl enjektörlerin yaygınlaşmasının HDV enfeksiyonunu önlediği de o denli gerçektir. HDV nin superenfeksiyonunun kronikleştiği, her ne kadar HDV replikasyonunun HBV yi suprese ettiği bilinse de özellikle endemik bölgelerdeki kronik Hdv enfeksiyonunun daha acımasız tablolara yol açtığı, vakaların %70 inin 3-4 yıl içinde siroza dönüştüğü bilinmektedir. Bugün için HDV nin en az 3 genotipi olduğu, HDV nin patojenitesinde genetik faktörlerin önemli olduğu kabul edilmektedir. HDV nin tedavisinde 1 yıl süre ile haftada 3 gün 9-10 milyon ünite ile %36 oranında

11 remisyon sağlandığı ancak 3-4 yıl içinde nükslerin görüldüğü bildirilmiştir. Kronik Delta hepatiti tedavisinde interferon dışında ribavirin levamisol ve lamivudine de denenmiştir. Ancak bu tedavilerin hiçbiri interferon ile elde edilen sonuçlara ulaşmamıştır. Sonuç olarak giderek sıklığı azalsa da kronik delta hepatiti için umut veren bir tedavi seçeneği henüz yoktur. HDV gelecekte HBV gibi tarihin karanlıklarına gömülmeye aday bir virüs olarak kalacaktır. KRONİK HCV HEPATİTİ Kronik hepatite yol açan HBV, HDV ve HCV şeytan üçgeninin en güçlü ayağı olan HCV virüsü post-transfüzyon hepatitlerinin en önemli nedenidir yılından beri aşina olduğumuz ve kendisinden çok yaptığı kalıcı komplikasyonlarla tanınan HCV virüsü, non-a non-b hepatiti adı altında bir sepete koyduğumuz viral hepatitlerin yalnızca isim babası olmakta kalmamış aynı zamanda eskiden anonim olan bu hastaların kaderini değiştirmiştir. HCV ile ilgili aşamaların başlıcalarını 3 başlık altında toplamak mümkündür: 1. Virüsün yapısı elektron mikroskobu ile henüz tanımlanmamıştır. Ancak genomik yapısı, gen ürünleri ve işlevleri genotip ve quasispeciesleri tanımlanmış, özellikle non strüktürel NS5A bölgesinin kodlandığı proteinlerin virüsünün enfektivitesindeki rolleri daha iyi anlaşılmıştır. Ayrıca in vivo viral kinetik de daha iyi belirlenmiştir. 2. Viral hasarın mekanizması, viral persisitansa yol açan faktörler ve interferon tedavisine yanıtı belirleyen göstergeler daha elle tutulur biçimde ortaya konabilmiştir. 3. Yaklaşık %80 i kronikleşen HCV enfeksiyonunun tedavisinde yerleşik tedavi biçimi olan interferon un vakaların ancak %25 inde uzun dönemde etkili olduğunun anlaşılması ile yeni geliştirilen antivirallerle kombine tedavi seçenekleri gündeme gelmiştir. Kronik HCV hepatiti ile istenmeden yaşanan birliktelik zaman içinde olumlu ve olumsuz birtakım sonuçlara götürebilir. HCV ile dual enfeksiyonu olan hastalarda HBV replikasyonu azalıyor gibi gözükmektedir. Diğer taraftan HCV nin amansız seyri yani vakaların %80 inin kronikleşip bunların %30 unun siroza ilerlemesi bu hata affetmeyen hastalığa karşı hekimleri daha duyarlı olmaya zorlamıştır. Hastalığın ALT si normal vireminin pozitif olduğu sinsi seyirli formu (HCV taşıyıcılığı) ile, viremi ile ALT yüksekliğinin paralel gittiği formunun uzun dönemdeki seyirleri arasında bir fark olup olmadığı iyi bilinmemektedir. Dahası HCV ile enfekte olmuş kişilerin uzun dönemdeki mortaliteleri de bilinmemektedir. Bu konuda en uzun süreli takibe sahip olan bir çalışma 1993 yılında Alter M ve ark. tarafından yayınlandığında yüreklere biraz su serpilmiştir. Posttransfüzyon hepatiti geçiren hastalar ile transfüze olmuş ancak hepatit geçirmemiş kontrol grubunun 18 yıllık izleniminin yapıldığı bu çalışmada her iki grupta mortalitenin aynı olduğu, karaciğer hastalığına bağlı ölümlerin seyrek olduğu ancak hepatit geçiren grupta karaciğer hastalığına bağlı ölümlerin daha sık olduğu bildirilmiştir. O sıralarda HCV nin nispeten selim seyirli olduğunu düşündüren bu çalışma daha sonra retrospektif olduğu ve çeşitli defektler taşıdığı gerekçesiyle eleştirilmiştir. Bu bilgiler ışığında ALT si normal ama viremisi olan hastaların tedavi edilmeme gerekçesi ileride sorgulanacak gibi gözükmektedir. HCV DE PATOGENEZ VE KLİNİK ÖZELLİKLER HCV enfeksiyonunun patagonezi iyi bilinmemektedir. Ancak akut enfeksiyonda CD4-CD8 kaynaklı poliklonal ve mültispesifik cevap alınması hücresel bağışıklık mekanizmasının ön planda rol oynadığı izlenimini vermektedir. Ayrıca akut enfeksiyonda Th1 kronik enfeksiyonda Th2 sitokin cevabının ön planda görülmesi virüs eradikasyonunda hücresel bağışıklığın rolünü destekler

12 bulgulardır. Bu kadar güçlü bir hücresel bağışıklığa rağmen virüsün elimine edilememesinin nedenleri açık değildir. Son zamanlardaki düşünce HCV persista

13 REKOMBİNANT HEPATİT B AŞISINA BAĞLI BİR KONVÜLZİYON OLGUSU VE BU AŞILARIN YAN ETKİLERİ Sedat KAYGUSUZ*, İftihar KÖKSAL* * Karadeniz Teknik Üniversitesi, Tıp Fakültesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Trabzon. Özet Hepatit B aşılaması hepatit B infeksiyonunun prevalansını azaltacak önemli bir uygulamadır. Bu aşılar en güvenli aşılar arasında yer almasına rağmen, birçok yan etki ile ilişkili bulunmuştur. Lokal reaksiyonların yanında nörolojik, oftalmolojik, dermatolojik, hematolojik, romatolojik ve sistemik birçok yan etkileri bildirilmiştir. Bu çalışmada, hepatit B aşıları ile ilgili yan etkiler gözden geçirilmiş ve rekombinant hepatit B aşısına bağlı bir konvülziyon olgumuz tartışılmıştır. Anahtar Kelimeler: Hepatit B aşısı, yan etki, konvülziyon Summary A CONVULSION EVENT DEPENDENT ON RECOMBINANT HEPATITIS B VACCINATION AND ADVERSE EFFECTS OF THESE VACCINATIONS Hepatitis B vaccination is an important application to decrease the prevalence of hepatitis B infection. Although these vaccinations are one of the most reliable inoculations, there are connections found with many adverse effects. There are neurological, ophthalmologic, dermatological, hematological and systemic adverse effects found apart from local reactions. In this study, the adverse effects of hepatitis B are dealed and a convulsion event dependent on hepatitis B vaccination is argued. Key words: Hepatitis B, side-effect, convulsion Giriş Hepatit B virüs (HBV) infeksiyonu tüm dünyada olduğu gibi ülkemizde de önemli bir halk sağlığı sorunu olmayı sürdürmektedir. Türkiye deki prevalansı % arasında değişmekte olup, bu oran milyon (ortalama 4 milyon) kişinin HBV taşıyıcısı olduğunu yansıtmaktadır (1, 2). Tüm dünyada 300 milyon HBV taşıyıcısı olduğu ve bunların da %25-30 unun siroz ya da hepatosellüler karsinom nedeniyle kaybedildiği kabul edilmektedir (2-4). Hepatit B aşısının uygulamaya girmesiyle beraber HBV infeksiyonlarının insidansında belirgin düşüşler gözlenmiştir. Toplumda bu kadar yaygın olan bu infeksiyon hastalığının aşı ile önlenmesi mümkündür. Bu nedenle öncelikle risk altında bulunan kişilerde olacak şekilde toplumun tüm bireyleri aşılanmalıdır. HBV ye karşı aşılama ilk kez 1971 yılında Krugman ve arkadaşları tarafından başlatılmış olup, 1981 yılında plazma kökenli bir aşıya The Food and Drug Administration (FDA) tarafından lisans verilmiş ve 1982 yılında kullanıma girmiştir. Daha sonra rekombinant DNA teknolojisindeki ilerlemelere paralel olarak maya mantarı (Saccharomyces cerevisiae) genine HBsAg geni

14 yerleştirilerek ilk rekombinant aşı elde edilmiş ve bu aşı 1986 da FDA lisansı almıştır. Daha sonra rekombinant DNA teknolojisi ile memeli hücrelerinden yeni bir rekombinant aşı elde edilmiştir (5, 6). Plazma kökenli aşılar ise günümüzde kullanılmamaktadır. ABD de lisans almış en güvenilir aşılar arasında yer alan hepatit B aşılarının klinik kullanımının getirdiği toplumsal yararların yanında bazı yan etkileri de gözlemlenmiştir. Plazma kökenli aşılarda gözlemlenen yan etkilere, daha sonra rekombinant DNA teknolojisiyle üretilen aşılarda da rastlanmıştır. Bu yan etkilerin birçoğu kesin olarak aşıya bağlanamamış olmakla birlikte, aşı önemli bir etken olarak suçlanmış ve tetiği çeken unsur olarak düşünülmüştür. (7-10) Bu çalışmada, kliniğimizde memeli hücre kökenli bir rekombinant hepatit B aşısından (GenHevac B) sonra gözlemlediğimiz bir konvülziyon olgusu sunulmuş ve hepatit B aşılarının yan etkileri tartışılmıştır. Olgu 19 yaşında hemşirelik okulunda eğitim gören bir bayan öğrenci, hepatit B aşısı yaptırmak için başvurduğu sağlık kuruluşunda tetkik edilmiş, HBsAg ve anti-hbs antikorunun negatif olması nedeniyle aşı programına alınmış. Deltoid kasından rekombinant hepatit B aşısı (GenHevac B) ilk dozunu 20 mg olarak saat 12:00 civarında yaptırmış. Herhangi bir şikayeti olmayan hasta, aşıdan sonra normal işlerine devam etmiş. Saat 20:00 civarında yatan hasta 23:00 sularında uyanıp yatağından kalkmış ve daha önceki hayatında hiç olmayan, annesinin gözlemlediği generalize tonik-klonik tarzda tarif edilen kasılmaları olmuş. Bu sırada hastanın gözleri bir noktaya bakıyormuş ve ağzından köpük geliyormuş. Yaklaşık iki dakika kadar devam eden bu olaydan sonra 5 dakika daha baygınlığı süren hastanın bilinci açılmış. Götürüldüğü acil klinikte değerlendirilip semptomatik tedavi verilmiş. Evine gönderilen hastanın şikayetleri giderek azalmış. Bir sonraki gün kliniğimize başvuran hastanın değerlendirilmesinde herhangi bir semptom ya da bulgu olmadığı görüldü. Özgeçmişinde konvülziyon, travma ya da geçirilmiş bir hastalık öyküsü yoktu. Hastanın EEG sinde herhangi bir biyoelektriki aktivite bozukluğuna rastlanılmadı ve diğer biyokimyasal testleri normal olarak değerlendirildi. Daha önce konvülziyon anamnezi olmayan ve EEG sinde bir patoloji izlenmeyen hastada rekombinant hepatit B aşısı uygulamasından 11 saat sonra gözlenen ve başka bir nedenle izah edilemeyen bu konvülziyon tablosunun, literatürde de benzer vakaların yayınlandığı dikkate alındığında, aşı ile ilişkili bir komplikasyon olabileceği düşünüldü. Tartışma Rekombinant teknikle maya veya memeli hücrelerinde HBsAg geninin klonlanması ve ekspresyonuyla HBV ye karşı hazırlanan hepatit B aşıları ruhsat almasından beri kullanılabilen en güvenli aşılar arasında yer almakta ve iyi tolere edilmektedirler. Bu aşılara karşı yan etkiler öncelikle lokal reaksiyonlar şeklinde görülmektedir (% 15-17). Bunlar kolda acıma, ağrı, selim tabiatlı ve geçici endürasyon, şişlik, kaşıntı, ekimoz, nodül oluşumu, halsizlik, yorgunluk, geçici ateş, baş ağrısı, baş dönmesi, bulantı, kusma gibi hafif genel semptomlardır. Bu yan etkiler genellikle 1-2 gün içerisinde kaybolmakta ve tekrarlanan dozlarda daha az görülmektedir (7, 11, 12). Rekombinant hepatit B aşılarının ciddi yan etkilerinin çoğu nörolojik olarak gözlemlenirken, aşının indüklediği oftalmolojik, dermatolojik, hematolojik, romatolojik veya sistemik komplikasyonlar da bildirilmiştir (13). Hepatit B aşısından sonra ortaya çıkan yan etkilerin çoğu immünkomplekslerle ilgilidir. Kompleman aktivasyonu, immünkompleks oluşması ve depolanması ile belli klinik tablolar meydana gelmektedir. Oluşan bu klinik tablolar, tesadüfen meydana gelebileceği gibi, aşıdan sonra ortaya çıkan gerçek bir hastalık ya da hastalığa karşı daha önceden varolan eğilimin aşılamayla tetiğinin çekilmesi ile görülmektedirler (7-10). Plazma kökenli hepatit B aşıları ile ilişkili olarak, konvülziyon, Bell s palsy, Guillaine-Barre sendromu, radikülopati, optik nörit, myelit en sık rapor edilen yan etkilerdir (8). Daha sonra kullanıma giren rekombinant hepatit B aşılarında da aynı yan etkiler bildirilmiştir. Nörolojik olarak ensefalit, myelit, meningeal reaksiyon, menenjit, papillit, serebellar ataksi ve demyelinizasyon en

15 sık görülen komplikasyonlardır (8, 13-30). Multipl skleroz (MS) olduğu bilinen hastalarda bazı nörolojik yan etkiler bildirilmesinin yanında MS nin relapsı da meydana gelmiştir (31-36). Aşının MS ye yol açtığı iddiası ise hâlâ tartışmalıdır (13). Aşılamayla santral sinir sistemi demyelinizan hastalıkları arasında kesin bir ilişki gösterilememiştir. Yapılan araştırmalarda 1.4 ile 1.7 arasında relatif bir risk olduğu gösterilmiş olup, daha önceden var olan ve asemptomatik bir hastalığın tetiğini çekebilme ihtimalini düşündürmektedir (32). Guillaine-Barre (GB) sendromu plazma kökenli aşılarla 9 vaka olarak bildirilmiştir. Aşı ile bu yan etki arasındaki ilişki net olmasa da GB sendromu veya GB benzeri ciddi reaksiyonlar beklenenden daha fazladır (8, 37-39). Plazma aşılarıyla bildirilen 5 konvülziyon olgusuna karşılık, bizim olgumuz meme hücresi kökenli rekombinant hepatit B aşısından sonra meydana gelmiştir (8). Konvülziyonu başka bir nedene bağlanamayan bu olgular gibi bizim olgumuzda da aşı dışında bir neden tespit edilemedi. Oftalmik komplikasyonlar sık bildirilen yan etkilerden birini oluşturmaktadır. Görme kaybı, optik nörit, papil ödem, santral ven oklüzyonu başlıcalarını oluşturmaktadır (8, 37, 40-47). Retinal ven oklüzyonu yapacak bir neden yokken rekombinant hepatit B aşısı sonrasında 4 olguda bu durum gözlenmiştir. Aşıdan başka izahı yapılamayan bu olgularda immünkompleksler, antijenik çapraz reaksiyonlar, hızlı hipersensitivite ve patojenik bir lenfosit grubunun simulasyonu şeklindeki 4 hipotez öne sürülmüştür (42). Baglivo ve arkadaşları 23 yaşındaki bir bayan hastada rekombinant hepatit B aşısıyla booster doz sonrası sol gözde progressif görme kaybı ve bilateral fotopsi ile seyreden "Multiple Evanescent White Dot Sendromu (MEWDS)" bildirmişlerdir (48). MPE (multifokal plaoid epiteliopati) maya kökenli aşıyla 2, memeli hücre kökenli aşıyla 1 olguda gösterilmiştir (49, 50). Hepatit B aşısı kullananlar arasında dermatolojik olarak eritema multiforme, pitriyazis rosea, eritema nodozum, ekzematöz reaksiyon, anetoderma, sklerotik plak gibi komplikasyonlar bildirilmiştir (51-57). Thiomerasole karşı allerjik reaksiyonlar görülebilir. Bu maddeyi içeren aşılarla lokal injeksiyon sonrası geç tip hipersensitivite reaksiyonuyla beraber generalize döküntü veya sistemik reaksiyonlar bildirilmiştir (58-60). Ancak sebep-etki konusundaki ilişkisi tartışmalıdır. Nitekim Hudson ve arkadaşlarının bildirdiği bir vakada thiomerasolün sensitize eden bir ajan olarak bildirilmediği ve içeriğinde bu maddenin olmadığı bir aşıya karşı reaksiyon görülmüştür (11). Ancak civa içerikli olan bu maddenin, özellikle daha yüksek dozlarda, gelişmekte olan fetüs ya da yenidoğan döneminde beyin hasarı, zeka geriliği, koordinasyon güçlüğü, körlük, felç, konuşma güçlüğü yapma potansiyeli mevcuttur. FDA (The Food and Drug Administration) civa içeren gıda ve ilaçların üretiminin yapılmamasını önermiştir (61). Liken planus en fazla bildirilen yan etkilerden birini oluşturmaktadır (62-72). Bazen HBV infeksiyonunun doğal seyrinde de görülebilen bu klinik tabloda keratinositik hücrelere karşı oluşan likenoid inflamasyon sorumlu tutulmakta ve HBV immünizasyonu, sitotoksik T lenfosit ilişkili mekanizmayla, bu tetiği çektiği düşünülmektedir. Lezyonlar tedaviyle düzelmiştir (73). Ayrıca aşının indüklediği gövdede, ekstremitelerde folliküler keratoz, yama tarzında saçlı deride alopesi ile karakterize Graham Little-Piccardi-Lasseur sendromu (GLPLS) bildirilmiştir (74). Bunlardan başka, hayatının ilk gününde rekombinant aşı uygulanan bir yenidoğanda bir yıl sonra literatürde ilk kez yayınlanan bir soliter mastositom olgusu bildirilmiştir (75). Diğer dermatolojik yan etkiler arasında ekzematöz reaksiyon, nodüller, sitolizis, bukkal aft, granülom ve döküntü, kaşıntı, ürtiker, anjiyödem, ödem, dispne gibi alerjik hipersensitivite reaksiyonları bildirilmiştir (23, 76-87). 42 yaşındaki bir doktor hastanın ilk kez yapıldığı aşı sonrasında geçici kulak çınlaması olmuş, 1 ay sonrasındaki 2. aşıdan birkaç dakika sonra ise çınlamayla birlikte fluktuasyon gösteren bir sensorinöral işitme kaybı tespit edilmiş, 6 ay sonra bu şikayetleri geçmiştir (88). Benzer bir klinik tabloyu Biacebe ve arkadaşları da gözlemlemiştir (89). Birden çok mekanizmanın aşı sonrası işitme kaybıyla ilişkili olabileceği düşünülmüştür (88-91). Hepatit B aşısından sonra aşıyla ilgili olarak artrit, artralji, myalji, Reiter sendromu, Still hastalığı gibi romatizmal şikayetler bildirilmiştir (23, 53, 85, ). Bildirilen artrit tabloları çoğunlukla reaktif artrit ve poliartrit (eroziv ya da noneroziv) şeklinde seyrederken, birçok vakada da aşıyla romatoid artritin tetiğinin çekildiği düşünülmüştür. Spesifik ya da nonspesifik immün sistem stimülasyonu ile lupus eritematozusun tetiğinin çekilmesi veya alevlenmesi sık görülen aşı yan

16 etkilerinden bir tanesini oluşturmaktadır (23, 81, ). Yine plazma kökenli bir aşıyla meydana gelen ve bağ dokusuna ait olarak vaskülit (hipersensitivite, nekrotizan, kutanöz, pulmoner), Takayasu arteriti ve PAN olguları da yayınlanmıştır ( ). Anaflaksi, nadir olmakla birlikte, görülebilir ve epinefrin kullanımı gerekebilir. Birkaç çalışmada anaflaksi ile olan ilişki yayınlanmıştır (23, ). Aşıyla ilişkili olarak görülen bir başka komplikasyon hematolojik komplikasyonlardır. Ewans sendromunun da içinde bulunduğu trombositopenik purpura ve hemorajik bulgular, hemolitik anemi, kriyoglubulinemi, eozinofili gibi immün sistem aracılıklı reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu tip vakaların çoğunluğunu pediatrik yaş grubundaki hastalar oluşturmuştur (40, 47, 109, ). Aşıyla ilgili olarak bildirilen birçok sistemik yan etkiler de mevcuttur. Dispne, bronşiyal spazm, astma alevlenmesi, ARDS gibi respiratuar komplikasyonlar, nefrotik sendrom, glomerulonefrit gibi renal komplikasyonlar, senkop, çarpıntı, hipotansif taka, taşikardi gibi kardiyak komplikasyonlar bildirilmiştir (23, 84, ). HBV aşısından sonra yalancı pozitif HBs antijenemi bildirildiği gibi özellikle çocukluk yaş grubunda geçici HBs antijenemi ve akut hepatit B infeksiyonu da yayınlanmıştır ( ). Aşı, kronik yorgunluk sendromu etyolojisinde de suçlanmış, ancak ilişki doğrulanmamıştır ( ). Diyabetle ilişki araştırılıp ispat edilemeyen diğer bir konudur (159, 160). Aşılarla ilişkili olarak bildilen yan etkiler Tablo 1 de gösterilmiştir. Hepatit B aşılarının, gerek plazma kökenli ve gerekse rekombinant kökenli olsun, birçok yan etkileri söz konusudur. Bu yan etkilerin bir kısmı direkt aşıdan sonra görülmekte ve başka bir sebeple açıklanamamakta olup, bir kısım yan etki de aşının immün tetiği çekmesiyle ortaya çıkan eksezerbasyonlar olarak görülmektedir. Bu reaksiyonların hepatit B infeksiyonu sırasında da gözlenebilmesi, olayın immünkomplekslere bağlı immünolojik bir mekanizmayla gerçekleştiğini düşündürmektedir. Nadir rastlanan bu yan etkilerin birçoğu kendiliğinden ya da tedavi ile düzelse de aşıdan sonra beklenmeyen bir etkinin ortaya çıkması durumunda diğer nedenlerin araştırılması ile beraber aşıyla olabilecek ilişkinin de düşünülmesi ve araştırılması gerekmekte, zeminde özellikle otoimmün bir hastalık durumu olanlarda dikkatli olunmalıdır. Birçoğu ile ilişkisi tam saptanamayan bu nadir yan etkiler, aşılamanın önünde bir engel olmamalıdır. KAYNAKLAR 1. Çakaloğlu Y, Ökten A, Yalçın Ş: Türkiye'de hepatit B virüsü infeksiyonu seroepidemiyolojisi. Gastroenteroloji Dergisi, 1990, 1 (1): Taşyaran MA: HBV infeksiyonu epidemiyolojisi. "K Kılıçturgay (ed), Viral Hepatit' 98, 1.baskı" Kitabında s , 2000, Viral Hepatitle Savaşım Derneği, İstanbul. 3. Kurt H: HBV infeksiyonunun klinik bulguları. "K Kılıçturgay (ed), Viral Hepatit' 98, 1.baskı" Kitabında s , 2000, Viral Hepatitle Savaşım Derneği, İstanbul. 4. Robinson WS. Hepatit B virus and hepatit D virus. "GL Mandell, JE Bennett, R Dolin (eds), Priciples and Practice of Infectious Diseases, 5th edition" Kitabında s , 2000, Churchill Livindgstone, New York. 5. Krugman S, Giles JP, Hammond J: Viral hepatitis B (MS-2 strain): studies on active immunization. JAMA, 1971, 217: Recommendations of Immunization Practices Advisory Committee. Update on hepatitis B prevention. Ann Int Med, 1987, 107: McMahon BJ, Helminiak C, Wainwright RB, Bulkow L, Trimble BA, Wainwright K: Frequency of adverse reactions to hepatitis B vaccine in 43,618 persons. Am J Med, 1992, 92 (3): Shaw FE, Graham DJ, Guess HA, et al: Postmarketing surveillance for neurologic adverse events reported after hepatitis B vaccination. Experience of the first three years. Am J Epidemiol, 1988, 127: Shoenfeld Y, Aron Maor A: Vaccination and autoimmunity-'vaccinosis': a dangerous liaison? J Autoimmun, 2000, 14 (1): 1-10.

17 10. Cohen AD, Shoenfeld Y: Vaccine-induced autoimmunity. J Autoimmun, 1996, 9: Hudson TJ, Newkirk M, Gervais F, Shuster J: Adverse reaction to the recombinant hepatitis B vaccine. J Allergy Clin Immunol, 1991, 88 (5): Wiederman G, Ambrosch F, Kremsner P, et al: reactogenicity and immunogenicity of different lots of a yeast-derived hepatitis B vaccine. Postgrad Med, 1987, 63 (suppl 2): Herroelen D, De Keyser J, Ebinger G: Central-nervous-system demyelination after immunisation with recombinant hepatitis B vaccine. Lancet, 1991, 338: Sriram S, Steinman L: Postinfectious and postvaccinal encephalomyelitis. Neurol Clin, 1984, 2: Manna R, De Santis A, Oliviero A, et al: Leukoencephalitis after recombinant hepatitis B vaccine. J Hepatol, 1996, 24 (6): Senejoux A, Roulot D, Belin C, Tsakiris L, Rautureau J, Coste T: Acute myelitis after immunization against hepatitis B with recombinant vaccine. Gastroenterol Clin Biol, 1996, 20 (4): Marsaudon E, Barrault MF: Meningeal reaction after vaccination against hepatitis B. Presse Med, 1996, 25 (32): Heinzlef O, Moguilewski A, Roullet E: Acute aseptic meningitis after hepatitis B vaccination. Presse Med, 1997, 26 (7): Berkman N, Benzarti T, Dhaoui R, Mouly P: Bilateral neuro-papillitis after hepatitis B vaccination. Presse Med, 1996, 25 (28): Pirmohamed M, Winstanley P: Hepatitis B vaccine and neurotoxicity. Postgrad Med J, 1997, 73 (861): Trevisani F, Gattinara GC, Caraceni P, et al: Transverse myelitis following hepatitis B vaccination. J Hepatol, 1993, 19 (2): Kaplanski G, Retornaz F, Durand J, Soubeyrand J: Central nervous system demyelination after vaccination against hepatitis B and HLA haplotype. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1995, 58 (6): Grotto I, Mandel Y, Ephros M, Ashkenazi I, Shemer J: Major adverse reactions to yeast-derived hepatitis B vaccines--a review. Vaccine, 1998, 16 (4): Reutens DC, Dunne JW, Leather H: Neuralgic amyotrophy following recombinant DNA hepatitis B vaccination. Muscle Nerve, 1990, 13 (5): Deisenhammer F, Pohl P, Bösch S, Schmidauer C: Acute cerebellar ataxia after immunisation with recombinant hepatitis B vaccine. Acta Neurol Scand, 1994, 89 (6): Halsey NA, Duclos P, Van Damme P, Margolis H: Hepatitis B vaccine and central nervous system demyelinating diseases. Viral Hepatitis Prevention Board. Pediatr Infect Dis J, 1999, 18 (1): Renard JL, Guillamo JS, Ramirez JM, Taillia H, Felten D, Buisson Y: Acute transverse cervical myelitis following hepatitis B vaccination. Evolution of anti-hbs antibodies. Presse Med, 1999, 28 (24): Song HK, Kim HC, Yun YH: Acute myelitis after hepatitis B vaccination. J Korean Med Sci, 1997, 12 (3): Mahassin F, Algayres JP, Valmary J, Bili H, Coutant G, Bequet D, Daly JP: Acute myelitis after vaccination against hepatitis B. Presse Med, 1993, 22 (40): Tartaglino LM, Heiman-Patterson T, Friedman DP, Flanders AE: MR imaging in a case of postvaccination myelitis. Am J Neuroradiol, 1995, 16 (3): Nadler JP: Multiple sclerosis and hepatitis B vaccination. Clin Infect Dis, 1993, 17 (5): Expanded programmed on immunization (EPI). Lack of evidence that hepatitis B vaccine causes multiple sclerosis. Wkly Epidemiol Rec, 1997, 72 (21): 149-

18 Diego Nunez MA, Gonzalez Menendez AE: Vaccination against hepatitis B and multiple sclerosis. An Esp Pediatr, 1999, 50 (1): Campins Marti M, Moraga Lop FA: Hepatitis B vaccine and multiple sclerosis. An Esp Pediatr, 1998, 49 (6): Lacour JP: Hepatitis, the vaccine, multiple sclerosis and lichen: the story and its morale. Ann Dermatol Venereol, 1998, l25 (6-7): Hall A, Kane M, Roure C, Meheus A: Multiple sclerosis and hepatitis B vaccine. Vaccine, 1999, 17 (20-21): Anonymous. Hepatitis B vaccines: reported reactions. WHO Drug Information, 1990, 4: Tuohy PG: Guillain-Barre syndrome following immunisation with synthetic hepatitis B vaccine. N Z Med J, 1989, 102 (863): Christian MA: Influenza and hepatitis B vaccine acceptance: A survey of health care workers. Am J Infect Control, 1991, 19 (4): Brezin A, Lautier-Frau M, Hamedani M, Rogeaux O, Hoang PL: Visual loss and eosinophilia after recombinant hepatitis B vaccine. Lancet, 1993, 28 (342): Devin F, Roques G, Disdier P, Rodor F, Weiller PJ: Occlusion of central retinal vein after hepatitis B vaccination. Lancet, 1996, 8 (347): Granel B, Disdier P, Devin F, et al: Occlusion of the central retinal vein after vaccination against viral hepatitis B with recombinant vaccines. 4 cases. Presse Med, 1997, 26 (2): Arya SC: Ophthalmic complications of vaccines against hepatitis B virus. Int Ophthalmol, 1997, 21 (3): Berkman N: A case of segmentary unilateral occlusion of the central retinal vein following hepatitis B vaccination. Presse Med, 1997, 26 (14): Albitar S, Bourgeon B, Genin R, et al: Bilateral retrobulbar optic neuritis with hepatitis B vaccination. Nephrol Dial Transplant, 1997, 12 (10): Fledelius HC: Unilateral papilloedema after hepatitis B vaccination in a migraine patient. A case report including forensic aspects. Acta Ophthalmol Scan d, 1999, 77 (6): Nagafuchi S, Tokiyama K, Kashiwagi S, Yayashi S, Imayama S, Niho Y: Eosinophilia after intradermal hepatitis B vaccination. Lancet, 1993, 16 (342): Baglivo E, Safran AB, Borruat FX: Multiple evanescent white dot syndrome after hepatitis B vaccine. Am J Ophthalmol, 1996, 122 (3): Bourges JL, Pisella PJ, Laurens C, Limon S: Multifocal placoid epitheliopathy and anti-hepatitis B vaccination. J Fr Ophtalmol, 1998, 21 (9): Brézin AP, Massin KP, Boudin M, Gaudric A, LeHoang P: Acute posterior multifocal placoid pigment epitheliopathy after hepatitis B vaccine. Arch Ophthalmol, 1995, 113 (3): Noble JP, de Gennes C, Bousquet O: Skin diseases related to hepatitis B vaccine. Gastroenterol Clin Biol, 1997, 21 (1): Di Lernia V, Lo Scocco G, Bisighini G: Erythema multiforme following hepatitis B vaccine. Pediatr Dermatol, 1994, 11 (4): Maillefert JF, Sibilia J, Toussirot E, et al: Rheumatic disorders developed after hepatitis B vaccination. Rheumatology, 1999, 38 (10): Goolsby PL: Erythema nodosum after Recombivax HB hepatitis B vaccine. N Engl J Med, 1989, 321 (17): Di Giusto CA, Bernhard JD: Erythema nodosum provoked by hepatitis B vaccine. Lancet, 1986, 2 (8514): Gout O, Lyon-Caen O: Sclerotic plaques and vaccination against hepatitis B.

19 Rev Neurol, 1998, 154 (3): Daoud MS, Dicken CH: Anetoderma after hepatitis B immunization in two siblings. J Am Acad Dermatol, 1997, 36 (5): Rees S, Gibson J, Forsyth A, Wray D: Thiomersal sensitivity in health care workers. Br Dent J, 1997, 183 (11-12): Noel I, Galloway A, Ive FA: Hypersensitivity to thiomerosal in hepatitis B vaccine. Lancet, 1991, 338: Cox NH, Forsyth A: Thiomersal allergy and vaccination reactions. Contact Dermatitis, 1988, 18: A joint Statement of the American Academy of Pediatrics and the Public Health Service: Thiomerosal in vaccines. MMWR Weekly, 1999, 48 (26): Trevisan G, Stinco G: Lichen ruber planus following HBV vaccination. Acta Derm Venereol, 1993, 73 (1): Lefort A, Dachary D, Vergier B, Boiron G: Lichen planus and vaccination against hepatitis B. Ann Dermatol Venereol, 1995, 122 (10): Rebora A, Rongioletti F, Drago F, Parodi: Lichen planus as a side effect of HBV vaccination. Dermatology, 1999, 198 (1): Ferrando MF. Doutre MS, Beylot-Barry M, Durand I, Beylot C: Lichen planus following hepatitis B vaccination. Br J Dermatol, 1998, 139 (2): Saywell CA, Wittâl RA, Kossard S: Lichenoid reaction to hepatitis B vaccination. Australas J Dermatol, 1997, 38 (3): Gisserot O, Carsuzaa F, Marlier S, Morand JJ, Marrot E: Lichen planus after hepatitis B vaccination. 3 new cases. Presse Med, 1997, 26 (16): Schupp P, Vente C: Lichen planus following hepatitis B vaccination. Int J Dermatol, 1999, 38 (10): Rybojad M, Moraillon I, Laglenne S, et al: Lichen planus in children: 12 cases. Ann Dermatol Venereol, 1998, 125 (10): Mérigou D, Léauté Labrèze C, Louvet S, Bioulac Sage P, Taïeb A: Lichen planus in children: role of the campaign for hepatitis B vaccination. Ann Dermatol Venereol, 1998, 125 (6-7): Aubin F, Angonin R, Humbert P, Agache P: Lichen planus following hepatitis B vaccination. Arch Dermatol, 1994, 130 (10): Ciaccio M, Rebora A: Lichen planus following HBV vaccination: a coincidence? Br J Dermatol, 1990, 122 (3): Pope JE, Stevens A Howson W, Bell DA: The development of rheumatoid arthritis after recombinant hepatitis B vaccination. J Rheumatol, 1998, 25 (9): Bardazzi F, Landi C, Orlandi C, Neri I, Varotti C: Graham Little-Piccardi-Lasseur syndrome following HBV vaccination. Acta Derm Venereol, 1999, 79 (1): Poulton JK, Kauffinan CL, Lutz LL, Sina B: Solitary mastocytoma arising at a hepatitis B vaccination site. Cutis, 1999, 63 (1): Lasheras CMD, Palacios DM, Gonzalez DP, Martin SMA, Cano RA, Asensio VA: A case of intense cytolysis following the administration of a hepatitis B vaccine. Rev Clin Esp, 1999, 199 (1): McKenna KE: Eczematous reaction to hepatitis B vaccine. Contact Dermatitis, 1999, 40 (3): Barbaud A, Trechot P, Reichert-Penetrat S, Weber M, Schmutz JL: Allergic mechanisms and urticaria/angioedema after hepatitis B immunization. Br J Dermatol, 1998, l39 (5): Skowron F, Grezard P, Berard F, Balme B, Perrot H. Persistent nodules at sites of hepatitis B vaccination due to aluminum sensitization. Contact Dermatitis, 1998, 39 (3): Germanaud J, Causse X, Trinh DH, Pfau-Fandard B, Trepo C: A case of severe

20 cytolysis after hepatitis B vaccination. Am J Med, 1995, 98 (6): Grézard P, Chefaï M, Philippot V, Perrot H, Faisant M: Cutaneous lupus erythematosus and buccal aphthosis after hepatitis B vaccination in a 6-year-old child. Ann Dermatol Venereol, 1996, 123 (10): Cosnes A, Flechet ML, Revuz J: Inflammatory nodular reactions after hepatitis B vaccination due to aluminum sensitization. Contact Dermatitis, 1990, 23 (2): Wahl M, Hermodsson S; Intradermal, subcutaneous or intramuscular administration of hepatitis B vaccine: Side effects and antibody response. Scand J Infect Dis, 1987, 19 (6): Lohiya G: Asthma and urticaria after hepatitis B vaccination. West J Med, 1987, 147 (3): Wolf F, Grezard P, Berard F, Clavel G, Perrot H: Generalized granuloma annulare and hepatitis B vaccination. Eur J Dermatol, 1998, 8 (6): Ajithkumar K, Anand U, Pulimood S, et al: Vaccine-induced necrobiotic granuloma. Clin Exp Dermatol, 1998, 23 (5): Hütteroth TH, Quast U: Aluminum hydroxide granuloma following hepatitis B vaccination. Dtsch Med Wochenschr, 1990, 115 (12): Bonfils P, Biacabe B, Potard G, Aidan D: Fluctuant perception hearing loss after hepatitis B vaccine. Ann Otolaryngol Chir Cervicofac, 1996, 113 (6): Biacabe B, Erminy M, Bonfls P: A case report of fluctuant sensorineural hearing loss after hepatitis B vaccination. Auris Nasus Laryn, 1997, 24 (4): Orlando MP, Masieri S, Pascarella MA, Ciofalo A, Filiaci F: Sudden hearing loss in childhood consequent to hepatitis B vaccination: a case report. Ann N Y Acad Sci, 1997, 830: Wise RP, Kiminyo KP, Salive ME: Hair loss after routine immunizations. JAMA, 1997, 278 (14): Soubrier M, Dubost JJ, Bielsa C, Ristori JM, Bussiere JL: Erosive polyarthritis triggered by vaccination against hepatitis B. Presse Med, 1997, 26 (2): Grasland A, Le Maitre F, Pouchot J, Hazera P, Bazin C, Vinceneux: Adult-onset Still's disease after hepatitis A and B vaccination? Rev Med Interne, 1998, 19 (2): Maillefert JF, Farge P, Gazet-Maillefert MP, Tavernier C: Mental nerve neuropathy as a result of hepatitis B vaccination. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod, 1997, 83 (6): Treves R, Lacoste L, Bontoux D, Pitrou E, Bertin P, Bonnet C: Erosive nodular rheumatoid arthritis triggered by hepatitis B vaccination. Presse Med, 1997, 26 (14): Bracci M, Zoppini A: Polyarthritis associated with hepatitis B vaccination. Br J Rheumatol, 1997, 36 (2): Gross K, Combe C, Kruger K, Schattenkirchner M: Arthritis after hepatitis B vaccination. Report of three cases. Scand J Rheumatol, 1995, 24 (1): Birley HD, Arya OP: Hepatitis B immunisation and reactive arthritis. BMJ, 1994, 309 (6967): Fraser PA, Wilson JD: Reiter's syndrome attributed to hepatitis B immunisation. BMJ, 1994, 309 (6967): Rogerson SJ, Nye FJ: Hepatitis B vaccine associated with erythema nodosum and polyarthritis. BMJ, 1990, 301 (6747): Hachulla E, Houvenagel E, Mingui A, Vincent G, Laine A: Reactive arthritis after hepatitis B vaccination. J Rheumatol, 1990, 17