Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) ve geleceği

Transkript

1 Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) ve geleceği Türkan TATLICIOĞLU Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara. ÖZET Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) ve geleceği Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH), tüm dünya ülkelerinde mortalitesi, morbiditesi ve prevalansı oldukça yüksek ve giderek artmakta olan önemli bir sağlık sorunudur. Ancak hastalığın gelişmesinde önemli neden olarak bilinen sigara tüketiminin dünya genelinde kontrole alınamayacağı gerçeği, hastalığın progresif ve irreversibl olarak yanlış algılanması gibi nedenlerle uzun yıllar ihmal edilmiş bir hastalıktır. Son yıllarda KOAH ın küresel bir sağlık sorunu ve giderek artan sosyoekonomik yüke neden olduğunun farkına varılmasıyla hastalık tıbbi ve bilimsel çevrelerin ve ilaç sanayiinin ilgi odağı haline gelmiştir. Hastalığın daha iyi anlaşılması ve tedavisinde sağlanan önemli gelişmelerle, günümüzde KOAH hastalarına daha iyimser yaklaşılmakta, hastalık daha iyi tanımlanmakta, daha iyi tedavi edilmektedir. Ne var ki KOAH ın henüz tam anlaşılamadığı bir gerçektir ve nasıl tanımlanacağı ve tedavi edileceği tartışmaları halen sürmektedir. Sigara dışında KOAH ın gelişmesinden sorumlu risk faktörleri, hastalığın patogenezi, kliniği, fenotipleri, komorbiditeleri ve tedavisi konusunda bilgilerimiz oldukça eksiktir. Günümüz KOAH tedavisinde uzun etkili antikolinerjikler ve beta-2 agonistlerin, inhale steroidlerin ve pulmoner rehabilitasyon gibi kronik akciğer hastalığında yaşam boyu uygulanması gereken ilaç dışı tedavilerin tedavinin ana bileşenleri olarak uygulamaya girmesi önemli gelişmelerdir. Ancak KOAH ın ağır sosyoekonomik yükü karşısında, mevcut tedavilerin tüm kapsamlarıyla kullanılması yanında, hastalığın klinik seyrini değiştirebilecek yeni tedaviler ve daha etkin sigara bıraktırma stratejileri geliştirilmelidir. KOAH ın patobiyolojisini, kliniğini anlamaya çalışırken ve tedavi yaklaşımlarının yararlarını değerlendirirken, yeni ve etkin paradigmalara da gereksinim vardır. Gelecekte KOAH fizyopatolojisi konusundaki bilgilerimizi tüm boyutlarıyla kullanan yeni tedavi paradigmalarının geliştirilmesi büyük önem kazanacaktır. Böylece hastalık daha iyi tedavi edilebilecek ve tedavilerin yararları daha iyi değerlendirilebilecektir. Anahtar Kelimeler: Kronik obstrüktif akciğer hastalığı, KOAH, risk faktörleri, patogenez, fenotiplendirme, tedavi, klinik sonuç ölçümleri, belirteçler. Yazışma Adresi (Address for Correspondence): Dr. Türkan TATLICIOĞLU, Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Beşevler, ANKARA - TURKEY turkant@gazi.edu.tr 303 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2007; 55(3):

2 Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) ve geleceği SUMMARY Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and its future Türkan TATLICIOĞLU Department of Chest Diseases, Faculty of Medicine, Gazi University, Ankara, Turkey. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is an important health problem in all countries of the world with its high and steadily increasing mortality, morbidity and prevalence. The disease has long been ignored due to the fact that smoking which is known as an important factor in the development of the disease could not be taken under control throughout the world and due to misperceptions that the disease is progressive and irreversible. In recent years with the understanding that COPD is a global health problem and that it creates increasing socioeconomic burden, the disease became the focus of scientific circles and pharmaceutical industry. Together with better understanding of the disease and the significant advances in its treatment, COPD patients are being approached more optimistically, while the disease is being defined and treated more comprehensively. Yet, it is a fact that COPD has not yet been fully understood and discussions regarding how to define and treat the disease are ongoing. Our knowledge about the risk factors other than smoking responsible from development of COPD, the pathogenesis of the disease, its clinical course, phenotypes, comorbidities and treatment is limited. Currently we have important advances in the treatment of COPD such as the use of long acting anticholinergics and beta- 2-agonists, inhaled steroids and non-pharmaceutical treatments like pulmonary rehabilitation that have to be in use throughout the life time of the patient as main components of therapy. However, in response to severe socioeconomic burden of the disease, in addition to using the available treatment options in full scope there needs to be new therapeutic possibilities that could modify the disease course as well as more effective smoking cessation strategies. We also need new and effective paradigms while trying to understand the pathobiology and the clinical course of COPD and evaluating the benefits of treatment approaches. In future, the development of new treatment paradigms that can make comprehensive use of our knowledge about COPD pathophysiology will gain utmost importance. Thus, the disease will be better treated while treatment effects will be better assessed. Key Words: Chronic obstructive pulmonary disease, COPD, risk factors, pathogenesis, phenotyping, therapy, outcomes measures, markers. Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) tüm dünya ülkelerinde önemli mortalite ve morbidite nedeni bir hastalıktır. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) nün 2004 yılında güncellenmiş 2002 raporuna göre KOAH 2001 yılında dünya genelinde önde gelen ölüm nedenleri içinde beşinci sırada yer almaktadır (1). Önümüzdeki yıllarda hastalığın mortalitesinin daha da artacağı ve 2020 yılında üçüncü sırada ölüm nedeni olacağı beklenmektedir (2). Günümüzde KOAH prevalansı ile ilgili en doğru veriler başlıca iki kaynağa aittir. Birincisi Amerika Birleşik Devletleri (ABD) nde yılları arasında yürütülen oldukça kapsamlı ulusal bir araştırma olan NHANES III araştırmasıdır (3,4). İkincisi ise Güney Amerika da beş ayrı ülkeye ait beş ilde yılları arasında gerçekleştirilen PLATINO çalışmasıdır (5). NHA- NES III araştırmasında yaş arasındaki kişilerde KOAH prevalansı %16 olarak saptanmıştır. Hem hafif hem de orta dereceli KOAH prevalansı yaşla artmakta olup, erkeklerde kadınlardan daha yüksek, beyazlarda siyahlardan daha fazla görülmüştür. PLATINO çalışmasında KOAH prevalansı %7.8 den (Mexico City de) %19.7 ye (Montevideo de) kadar değişkenlik göstermiştir. Prevalans erkeklerde daha yüksek, eğitim düzeyi düşük olanlarda daha fazla bulunmuştur. Daha ufak çaplı çalışmalarda, KOAH prevalansının IBERPOC çalışması ile İspanya da %9.1, Yunanistan da %8.4, bir Avrupa çalışmasında da %11.4 olduğu gösterilmiştir (6-8). Türkiye de mevcut veriler 3 milyon kadar KO- AH hastası bulunduğunu göstermektedir. Etimesgut bölgesinde 1976 yılında yapılmış bir çalışmada, 40 yaş üstü nüfustaki KOAH prevalansının %13.6 olduğu; erkeklerde %20.1, kadınlarda %8.2 olduğu bildirilmiştir (9). Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2007; 55(3):

3 Tatlıcıoğlu T. Aralık 2003-Ocak 2004 tarihleri arasında Adana da yapılan BOLD çalışmasının ilk sonuçları 40 yaş üstü nüfusta KOAH prevalansının %20 civarında olduğunu göstermiştir (10). Sağlık Bakanlığı verilerine göre KOAH hastane ölümleri içinde 11. sırada yer almaktadır; yılları arasında kronik bronşit, amfizem ve astım tanılarıyla hastanelerden taburcu olan hastaların sayısında ve bu hastalıklardan ölümlerde anlamlı artış mevcuttur (11). KOAH neden olduğu sakatlıklar, iş gücü kayıpları ve sağlık harcamaları dolayısıyla da toplumlar ve sağlık kuruluşlarında oldukça büyük ve giderek artan sosyoekonomik yüke neden olmaktadır. Ulusal Kalp, Akciğer ve Kan Enstitüsü (NHLBI) Amerika da KOAH ın doğrudan ve dolaylı maliyetinin 2005 yılında 38.8 milyar dolara ulaştığını bildirmiştir (12). Hastalığın dolaylı maliyetinin düşük gelir düzeylerinin olduğu gelişmekte olan ülkelerde çok daha fazla olduğu aşikardır. Günümüzde KOAH ın tanı ve tedavisinde uluslar arası görüş birliği çabalarına rağmen halen hastaların büyük bir kısmı tanı almamış durumdadır ve tanı konulanlar da yetersiz tedavi edilmektedir. NHANES III çalışmasında, hava yolu obstrüksiyonu bulunan hastaların sadece %50 kadarının KOAH tanısı aldıkları görülmüştür. Ağır KOAH ı olup, hastalıklarının mevcudiyetinden habersiz tedavi görmeyen hastalar vardır (3). Bu durumun başlıca nedenleri arasında hastalığın yavaş seyirli olması, klinik anlamlı semptomların genelde akciğer fonksiyonlarındaki kaybın %50 lere ulaştığında ortaya çıkması, hastaların semptomları sigara içen bir kişi için normal kabul etmesi ya da giderek semptomlara adapte olması sayılabilir. Diğer yandan çoğu sağlık kuruluşunda spirometri olmaması, hekimlerin yetersiz bilgisi, hastalığı hastaların kendi kendini istismarına bağlaması gibi yanlış inanış ve tutumları da tanıda ve tedavide yetersizliğe neden olabilmektedir. Hastalık genelde orta ya da ileri aşamada tanı almaktadır. Rennard ve arkadaşlarının 3000 den fazla KOAH hastasında gerçekleştirdikleri telefon görüşmelerinde, MRC fonksiyon skalasına göre en ağır nefes darlığı saptanan hastaların %36 sının hastalıklarını hafif ya da orta dereceli olarak tanımladıkları görülmüştür (13). Kişilerin hastalıklarını algılamalarındaki bu eksiklik doğal olarak ailelerin ve toplumun da hastalığın gerçek boyutunu anlamamalarına yol açmaktadır. Öyle anlaşılıyor ki, KOAH yaşamımızın ve çocuklarımızın yaşamlarının da en önemli hastalıklarından biridir. KOAH ın küresel bir sağlık sorunu olduğunun ve giderek artan ekonomik ve sosyal yüke neden olduğunun iyice anlaşılması üzerine özellikle son yıllarda tıbbi ve bilimsel çevrelerin hastalığa olan ilgisinin belirgin artması, konu ile ilgili araştırmaların hız kazanması ile KOAH ın doğasının daha iyi anlaşıldığı ve tedavisinde önemli gelişmeler sağlandığı gerçeği yadsınamaz. Kuşkusuz bu hastalara bugün daha iyimser yaklaşmaktayız. Ancak ne var ki KOAH ın henüz tam anlaşılamadığı aşikardır ve nasıl teşhis ve tedavi edileceği tartışmaları da halen sürmektedir. KOAH ın daha iyi anlaşılması ve teşhis ve tedavi edilmesine ilişkin gereksinimler ve sorunlar nelerdir? Tüm dünyada bir salgın haline gelen bu hastalıkla baş edebilmek için geleceğe yönelik beklentiler nelerdir? GÜNÜMÜZDE KOAH KOAH ın günümüzde en yaygın kullanılan tanımı GOLD KOAH a küresel yaklaşım oluşumu tarafından önerilen tanımlamadır. GOLD un 2001 yılına ait KOAH tanısı, tedavisi ve önlenmesi için küresel strateji başlıklı uzlaşı raporunda KOAH tam olarak reversibl olmayan hava akımı sınırlanması ile karakterize bir hastalıktır. Hava akımı sınırlanması genellikle ilerleyicidir ve zararlı partikül ve gazlara karşı akciğerlerde gelişen anormal inflamatuvar yanıtla ilişkilidir olarak tanımlanmıştır (14). Daha önceki tanımlamalarla sadece hava akımı sınırlanması mevcudiyeti ile tarif edilen KOAH ın ilk kez bu tanımla aynı zamanda inflamatuvar bir hastalık olduğu belirtilmiştir. KOAH ta kronik hava akımı sınırlanmasının nedeni akciğerde oluşan inflamasyonun yol açtığı parankim harabiyeti (amfizem) ve küçük hava yollarında başlıca inflamasyon ve fibrozisin yol açtığı obstrüksiyon (obstrüktif bronşiyolit veya küçük hava yolu hastalığı) dur. Amfizem ve bronşiyolitin hava akımı obstrüksiyonuna katkısı ve derecesi kişiler arası farklılık gösterdiği gibi bu iki lezyon arasındaki potansiyel ilişki de bilinmemektedir. KOAH sistemik etkilere de sahip bir hastalıktır. Günümüzde tanım ile ilgili başlıca kavram değişikliği, KOAH ın aynı zamanda sistemik bir hastalık olduğu; eşlik eden ve sık görülen komorbiditelerin hastalığın şiddeti ve mortalitesine katkı- 305 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2007; 55(3):

4 Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) ve geleceği larının bir hayli olduğudur (15). KOAH ta başlıca kas-iskelet sistemi (örneğin; kas disfonksiyonu ve osteoporoz), kardiyovasküler sistem (örneğin; ateroskleroz), endokrin ve sinir sistemi sigaradan bağımsız olarak etkilenmektedir (16,17). Bu nedenle güncellenmiş 2006 yılı GOLD raporunda KOAH her hastada farklı farklı hastalığın ağırlığına katkıda bulunabilen bazı önemli akciğer dışı etkilerle korunulabilir ve tedavi edilebilir bir hastalıktır. Hastalığın akciğer komponenti tam reversibl olmayan hava akımı sınırlanmasıyla karakterize olup, genellikle ilerleyicidir ve zararlı partikül ve gazlara karşı akciğerlerde gelişen anormal inflamatuvar yanıtla ilişkilidir olarak tanımlanmaktadır (18). Bu tanım, hastalık tanımına iki önemli boyut daha kazandırmıştır. Bunlardan birincisi, sistemik etkilerle seyreden bir hastalık olduğu, ikincisi de önlenebilir ve tedavi edilebilir olduğudur. KOAH yalnız akciğer hastalığı olarak değil, sistemik etkilerle birlikte seyreden bir hastalık olarak ele alındığında sadece önlenebilir değil; aynı zamanda tedavi edilebilir bir hastalığa dönüşmektedir. Çünkü sistemik tutulum, akciğer fonksiyonlarına etkiden bağımsız olarak tedavi yaklaşımlarının hedefi olduğunda tedavi sonuçları olumlu etkilenmekte, farklılaşmaktadır. Son yıllarda KOAH a daha iyimser yaklaşımımızın altında yatan önemli nedenlerden biri de budur. KOAH ta başlıca risk faktörü sigara içimidir. Ancak sigara içimi tek risk faktörü değildir. Organik ve inorganik tozlar, hava kirliliği, akciğer infeksiyonları, akciğerlerin gelişimine ait bozukluklar, alfa1-antitripsin eksikliği gibi genetik faktörler diğer önemli risk faktörleridir (18). Gelişmiş ülkelerde en yaygın görülen çevresel risk faktörü sigara içimi ve mesleksel maruziyet olduğu halde, ülkemiz dahil gelişmekte olan ülkelerde organik yakıt kullanımı gibi iç ortam hava kirliliğinin de sık rastlanılan bir çevresel risk faktörü olduğu söylenebilir. Sigara içimi hava yolunda epitel yüzeyinde oksidan hasara yol açarak inflamasyonu başlatır. İnflamasyonda rolü olan başlıca hücreler makrofajlar, T lenfositler (özellikle CD8+) ve nötrofillerdir. Ancak epitel hücreleri yanında eozinofiller, mast hücreleri, dendritik hücreler, B lenfositler, naturel killer hücrelerin de bu inflamasyonda yer aldığı bilinmektedir (19). Başlıca nötrofil elastaz, matriks metalloproteinazları gibi proteazlar; tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-α), interferon-gama (IFN-γ), interlökin (IL)-1β ve IL-6 gibi sitokinler; IL-8 gibi kemokinlerin rol oynadığı bu yoğun inflamatuvar cevap doku hasarı ile sonuçlanmaktadır (20). İnflamasyona ilaveten proteinaz-antiproteinaz dengesi bozukluğu ve başlıca inflamatuvar hücrelerden açığa çıkan serbest oksijen radikallerinin neden olduğu oksidan/antioksidan dengesizliği de KOAH patogenezinde önemli rol oynar. Parankim hasarı amfizeme neden olurken, küçük hava yollarında hasar-onarım süreci başlıca fibrozis ile yeniden yapılanmaya yol açarak kronik hava akımı sınırlanması ile KOAH gelişmektedir. Önemli bir husus da sigara dumanının başlattığı inflamatuvar sürecin sebat etmesidir (21-24). KOAH genellikle 50 yaş üstünde ve genellikle 20 paket/yıldan daha fazla sigara içenlerde görülmektedir. KOAH ın en önemli semptomları eforla gelen nefes darlığı, kronik öksürük ve balgam tükürmedir. Klinik semptomların ortaya çıkışı, hastalık şiddeti ve hastalığın ilerleme hızı açısından hastalar arasında heterojenite bulunmaktadır. Hastalık tanısında semptomlar ve/veya risk faktörlerinin varlığı önemli olmakla beraber tanının spirometri ile doğrulanması gerekmektedir (18). KOAH ta semptomların akut alevlenmesine sık rastlanılmaktadır. Alevlenmeler, semptom artışından solunum yetmezliği ve ölüme kadar değişen farklı ağırlık derecelerinde seyretmekte olup, KOAH ta morbidite, mortalite ve progresyonun önemli nedenidir (25). KOAH ın günümüz tedavisi tatminkar olmaktan uzaktır. Sigara bıraktırma stratejilerinin uzun sürede başarıları oldukça sınırlıdır. Tedavinin ana bileşenleri inhale bronkodilatörler olan antikolinerjikler ve beta-2 agonistlerdir. Oral metilksantinler geçmişe oranla daha az kullanılmaktadır. İnhale steroidlerin stabil KOAH ta rolü tartışmalıdır ve günümüzde ağır ve çok ağır KOAH ta sık alevlenmelerin mevcudiyetinde kullanılmaktadır (18). Oral steroidlerin şiddetli alevlenmelerde hastanede kalış süresini kısalttığı gösterilmiştir (26). Benzer şekilde antibiyotikler de bronşit alevlenmelerinin şiddetini azaltmaktadır (27). Pulmoner rehabilitasyon, giderek artan bir şekilde semptomatik KOAH tedavisinin önemli bir bileşeni olmaktadır. Pulmoner rehabilitasyon semptomları azaltabilmekte, egzersiz performansını artırabilmekte, yaşam kalitesini iyileştirebil- Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2007; 55(3):

5 Tatlıcıoğlu T. mekte ve aynı zamanda hastane başvuru oranlarını azaltabilmektedir (28-30). Çoğu KOAH hastası elimizdeki bu tedavi seçeneklerinden ve pulmoner rehabilitasyondan yararlansa da son evre hastaların yaşam kaliteleri oldukça kötüdür. Bu durum akciğer volümünü azaltan cerrahi (AVAC) gibi bazı cerrahi girişimlerin geliştirilmesine yol açmıştır. AVAC ile akciğer parankiminin amfizemli bölgelerinin selektif çıkartılmasının akciğer elastik geri çekilim gücünü artırdığı, hava akımı obstrüksiyonunu azalttığı, dinamik hiperinflasyonu azalttığı ve böylece egzersiz toleransını artırdığı ileri sürülmüştür. Ancak bu sonuçların her zaman elde edilip edilmediği tartışmalıdır. Sadece akciğer fonksiyonlarında iyileşme ile birlikte nefes darlığında düzelme ve yaşam kalitesinde artış olduğu konusunda görüş birliği vardır (31). Bu cerrahinin uzun dönem sonuçları hakkında ise çok az şey bilinmektedir. FEV 1 de ivme kazanan bir düşüş olduğu görüşü vardır. Halen mevcut tedaviler arasında, sigaranın bıraktırılması ve uzun süreli oksijen tedavisi dışında hiçbir tedavi yaklaşımı KOAH ın doğal seyrini etkileyememektedir (32-34). GELECEĞE YÖNELİK BEKLENTİLER Yeni Risk Faktörlerinin Belirlenmesi Günümüzde KOAH ın %80-90 nedeni sigara içimi olarak kabul edilmektedir. İçilen sigara ile FEV 1 deki yıllık azalma arasında güçlü bir dozcevap ilişkisi olup, sigara içenlerde yıllık FEV 1 kaybı artmıştır. Ayrıca, sigaranın bırakılması ile yıllık FEV 1 kaybı azalmaktadır (32,33). Ancak KOAH sigara içenlerin sadece %15-20 sinde gelişmektedir. O halde hastalık gelişiminde genetik ve diğer çevresel yatkınlık faktörlerinin katkıları vardır. KOAH, sigara başta olmak üzere çevresel faktörlerle konakçıya ait faktörlerin karşılıklı etkileşimi sonucu gelişmekte olup, gen-çevre etkileşiminin klasik bir örneğidir. Ancak ne var ki henüz sigara dumanına duyarlı kişi ile yaşam boyu sigara içse de duyarlı olmayanı ayırt edebilmek mümkün değildir. Oysa herhangi bir koruyucu strateji, genetik ve çevresel yatkınlık faktörlerinin bilinmesi ve bu faktörlerin KOAH patobiyolojisindeki rollerinin belirlenmesi ile mümkün olabilmektedir. KOAH gelişiminde genetik faktörler nelerdir? Osler ta 1892 yılına ait kitabında hastalığın kalıtsal tabiatından bahsetmiştir (35). Ancak şimdiye kadar kanıtlanmış tek genetik risk faktörü şiddetli alfa1-antitripsin eksikliği (PiZZ) dir. Alfa1-antitripsin fenotipinin heterozigot formları (PiMZ) ile KOAH ya da akciğer fonksiyon kaybı arasındaki association çalışmaları çelişkili sonuçlar ortaya koymuştur. SERPINA 1 geninde (daha çok alfa1-antitripsin olarak bilinir) altı haplotipi bulunan 15 yeni tek nükleotid polimorfizmleri (SNPs) KOAH için kuvvetli bir risk faktörü olarak bildirilmiştir (36). Son dönemlere ait çalışmalar dahil, KOAH ta alfa-1 antitripsin dışında hiçbir genetik faktör kesinlik kazanmamışsa da genetik linkage analizleri ile KOAH a yatkınlıktan sorumlu çeşitli duyarlılık genleri saptanmıştır. Çeşitli asosiasyon çalışmaları ile KO- AH ve kontrol hastalarında olası gen varyantlarının dağılımı karşılaştırılarak hastalığın belirli bazı genlerle ilişkisi saptanmaya çalışılmıştır. Ancak sonuçlar çelişkili bulunmuştur. Yüz otuz ailede 1000 den fazla erken KOAH hastasının genom boyu bağlantı analizinde (genome-wide linkage analizi) hava yolu obstrüksiyonu ile ilişkili pek çok genetik loküs belirlenmiştir (35). Spesifik KOAH genlerini ortaya çıkarabilecek ayrıntılı harita çalışmaları sürdürülmektedir. KOAH gelişiminde cinsiyetin rolü var mıdır? Henüz açıklanamamıştır. Geçmişte KOAH prevalansı ve mortalitesinin erkeklerde daha fazla olduğu biliniyordu. Gelişmiş ülkelere ait çalışmalar kadınlar ve erkeklerde hastalık prevalansının hemen hemen aynı olduğunu bildirmektedir (18). Son yıllarda KOAH prevalansının kadınlarda erkeklere göre daha fazla artış gösterdiğini ortaya koyan çalışmalar vardır (37). Bu durumun kadınların sigaranın zararlı etkilerine daha duyarlı olmalarından mı, yoksa kadınlar arasında da sigara içiminin giderek artışından mı kaynaklandığı bilinmemektedir. Bağımsız bir faktör olarak beslenmenin KOAH gelişimindeki rolü de tartışılmaktadır. Kötü beslenme ve kilo kaybı solunum kas kütlesini ve kas liflerinin dayanıklılığını azaltarak risk oluşturabilir. Açlık ve anabolik/katabolik denge bozukluğu ile amfizem gelişimi arasında ilişki saptayan hayvan çalışmaları vardır. Kronik olarak kötü beslenen anoreksiya nervoza mevcut kadınlarda bilgisayarlı akciğer tomografisi ile amfizem benzeri değişiklikler saptandığı bildirilmiştir (18). Son yıllarda, latent adenovirüs (LAV) infeksiyonlarının KOAH ta hava yolu inflamasyonunun oluş- 307 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2007; 55(3):

6 Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) ve geleceği masında ya da mevcut inflamasyonun artışında önemli bir neden olduğu artan bir şekilde dile getirilmektedir (38). Adenovirüsler akut infeksiyonu takiben hava yolu hücrelerinde uzun yıllar sebat edip sigara içenlerde hava yolu inflamasyonunu başlatabilmekte ya da mevcut inflamasyonu artırabilmektedir (39). Kobaylarda LAV infeksiyonlarının sigara dumanına olan akut inflamatuvar cevabı artırdığı gösterilmiştir (40). Yine amfizemde sigara dumanının inflamatuvar cevabı artırmaya olan etkisi LAV infeksiyonu derecesi ile doğrudan ilişkili bulunmuştur (22). Çok yakınlarda Ogawa ve arkadaşları, LAV infeksiyonlarının KOAH ta hava yollarının yeniden yapılanması ile ilgili olarak büyüme faktörlerini de artırdığını göstermiştir (41). İlaveten, LAV steroid direncini indükleyebildiği için, inhale steroidlerin KOAH taki etkilerini de engelleyebilme olasılığı vardır (38,42). Günümüzde Pneumocystis carinii nin de KO- AH taki progresif akciğer fonksiyon kaybına katkısına dair kanıtlar vardır (43). Morris ve arkadaşları, GOLD IV evre hastalarının %36.7 sinin Pneumocystis ile kolonize olduklarını göstermişlerdir. Bu noktadan hareketle, GOLD evre IV hastalarda kolonizasyon daha düşük evrelerle kıyaslandığında sigaraya göre düzeltilmiş odds ratio 21 olarak saptanmıştır. Bu anlamlı bir ilişkidir. Pneumocystis infeksiyonu olan insan immünyetmezlik virüsü (HIV) ile infekte kişilerde akciğer fonksiyonları hızla düşmekte, bu düşüşler KO- AH tan ayırt edilememektedir ve bu kişiler amfizem gelişimine son derece yatkındır (44-47). Günümüze kadar pek çok çalışma ile diabetes mellitus (DM) ve düşük akciğer fonksiyonları arasında tutarlı olmayan bir ilişkinin varlığından bahsedilmiştir (48,49). Yakın zamanda Walter ve arkadaşları bu konuyu yeniden ele almışlar, Framingham Çalışması kohortundaki 3254 kişide akciğer fonksiyonları, DM ve glisemik durum arasındaki ilişkiyi değerlendirmişlerdir (50). DM ve hiperglisemik durumun daha düşük akciğer fonksiyonu ile ilişkili olduğunu ve bu ilişkinin sigara içmişlerde hiç içmemişlere göre daha güçlü olduğunu bulmuşlardır. Sonuçta diyabetin sigara içiminin istenmeyen etkilerine olan yatkınlığı artırdığı ileri sürülerek bu ilişkinin hem KO- AH hem de diyabet patogenezini aydınlatabileceğini ileri sürmüşlerdir. Belki de diyabet ve hiperglisemi akciğerde inflamatuvar cevabı ve oksidatif stresi artırmaktadır. Sonuç olarak; sigara dışındaki risk faktörleri konusunda halen çok az bilgiye sahip olduğumuzu söyleyebiliriz. Öyle anlaşılıyor ki, KOAH ın gelişmesi ve ilerlemesinden sorumlu risk faktörleri konusunda çalışmalar henüz yeni başlamıştır. KOAH Patogenezinin Daha İyi Anlaşılmasına Yönelik Beklentiler KOAH patogenezine ait günümüz kavramları alfa-1 antitripsin yetmezliği ile amfizem arasındaki ilişkinin varlığına ait gözlemlerle başlar. Kırk yıl kadar önce Ericsson ve Laurell e ait bir klinik çalışma ve hemen daha sonra Gross a ait bir deneysel çalışma ile elde edilen iki farklı düzlemdeki kanıtlar amfizemin elastik liflerin elastazlar tarafından tahrip edilmesi sonucu oluştuğunu ortaya koydu (51). Daha sonraları hayvan deneyleri ile değişik türde proteinazların akciğer bağ dokusu ve özellikle elastini parçalayabilir yetenekte oldukları gösterildi. Bir serin proteinaz olan insan nötrofil elastazın deney hayvanlarında amfizem yaptığının saptanmasıyla elastazlarla elastaz inhibitörleri arasındaki dengenin KO- AH patogenezinde rol oynadığı görüşüne varıldı. Nihayet matriks metalloproteinazları, sistein proteinazlar gibi diğer proteinazların amfizeme neden olduklarının saptanması ile elastaz-antielastaz hipotezi KOAH patogenezinde önde gelen kavram olarak günümüze kadar sürdü (51). Ancak bugün KOAH ın gelişmesinde temel patogenetik mekanizmanın inflamasyon olduğu anlaşılmıştır. Ne var ki inflamasyonun mekanizmaları henüz tam bilinmemektedir. İmmün mekanizmalar: KOAH ta inflamasyon ile ilgili araştırmaların çoğu epitel hücresi, intraepitelyal lenfosit, nötrofil, monosit ve makrofaj içeren doğal immün cevabın rolüne odaklanmıştır. Bu hücreler doku hasarı ve mikroorganizmalara karşı birinci basamak savunmayı yapan hücrelerdir. KOAH patogenezinde doğal immün sistemin aksine kazanılmış immün cevabın rolü, hastalıkta artmış sayıda antijen sunan dendritik hücre, T ve B lenfositler ve artmış bronşla ilişkili lenfoid doku mevcudiyetine rağmen uzun zaman ihmal edilmiştir (38,52). Son yıllarda KOAH ta büyük ve küçük hava yolları, alveoller ve pulmoner damarlarda artmış sayıda CD8+ hücre olduğu gösterilmiş ve bu hücrelerin akciğer fonksiyon azalmasıyla ilişkisi Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2007; 55(3):

7 Tatlıcıoğlu T. saptanmıştır (52). Çok ağır KOAH ta CD4+ hücreler de artmıştır (53). Şiddetli amfizemde alveol epitel hücrelerinde apopitoz yanında CD4+ hücrelerden oluşan bir inflamasyon söz konusudur (54). T hücreleri klasik olarak antijenik stimülasyona bağlı akciğerlerde biriktiğine göre KOAH immün bir hastalık olabilir mi? KOAH ta sigaranın bırakılmasından sonra dahi akciğer inflamasyonunun sebat etmesi olası bir immün mekanizmaya işaret etmektedir. Yakın dönemde KOAH ın otoimmün bir komponenti olduğuna dair Agusti ve arkadaşları tarafından bir hipotez ortaya atılmıştır (55). Sigaraya bağlı doğrudan oluşan ya da apopitotik hücreler aracılığıyla dolaylı olarak oluşan epitoplara karşı ortaya çıkan kazanılmış immün cevap KOAH patogenezisinin ayrılmaz bir bileşenidir. Sigara dumanı oksidasyon yolu ile mevcut proteinlerden yeni antijenler oluşturabildiği gibi, apopitotik hücrelerin uzaklaştırılmasını geciktirerek de gizli antijenleri açığa çıkarabilmektedir. KOAH ta bu hipotezi destekler şekilde apopitotik hücrelerin artmış olduğu ve makrofajların bu hücreleri yutma yeteneğinin de bozulduğu görülmüştür (56,57). Yazarlar KOAH ta hava yolu bakteri kolonizasyonunun da romatoid artritte bağırsak bakterilerinin yeni antijen kaynağı olması gibi benzer etkide bulunabileceğini ileri sürmüşlerdir. Ayrıca, viral infeksiyonlar ve oksidan stres de yeni epitopların gelişmesine katkıda bulunabilir. Hava yolu epitelindeki latent virüsler sitolitik CD8+ T hücre tanınmasını ve epitel harabiyetini başlatabilecek antijen kaynağı olabilir (55,58). Bu hipotez KOAH alevlenmelerinin %40-50 sinin infeksiyonlardan kaynaklanmadığını açıklamada yardımcı olabilecek bir hipotezdir. Steroid direnci: KOAH ta artmış bir inflamasyon mevcut olup, bu inflamasyon steroide dirençlidir. Yakın zamanlarda Barnes ve arkadaşları tarafından ileri sürülen yeni bir hipoteze göre KO- AH ta artmış inflamasyonun ve steroid direncinin nedeni histon deasetilaz-2 (HDAC) nin oksidanlarla inaktivasyonudur (59). İnflamatuvar mediatör genlerin transkripsiyonu NF-κB ve AP1 gibi çeşitli nükleer transkripsiyon faktörleri (TK) ile düzenlenmektedir. Bu TK faktörleri intrensek histon transasetilaz aktivitesine sahib ko-aktivatör kompleksine bağlanmaktadır. Core (temel) kromozomal histonların asetilasyonu sonucu DNA sarmalı açılmakta ve RNA polimeraza bağlanıp transkripsiyonu başlatmaktadır. O halde histon asetilasyonunun regülasyonu inflamatuvar cevabın kontrolünde anahtar bir basamaktır. Sigara dumanı büyük olasılıkla oksidatif stres aracılığıyla histon deasetilaz ekspresyonunu azaltıp, inflamatuvar sitokinleri artırıp kortikosteroidlerin antiinflamatuvar etkilerini baskıladığı için, Barnes ve arkadaşları histon deasetilaz inaktivasyonunun, KOAH inflamasyonundaki regülasyon bozukluğunun altında yatan önemli bir mekanizma olabileceğini öne sürmüştür (60). Apopitoz: KOAH ta alveoler hücre yaşamı, ölümü ve replasmanına ilişkin normal homeostatik denge bozulmuş olabilir mi? Amfizem hastalarının akciğerlerinde ve kronik bronşit hastalarının balgamlarında apopitotik hücre sayısı artmıştır (56,61,62). O halde böyle bir olasılık neden olmasın? Hayvan deneyleri de bu olasılığı desteklemektedir. Hayvan deneylerinde Kasahara ve arkadaşları, endotel hücre ölümünü başlatan ajanlarla -VEGF reseptör inhibitörleriyle- endotel hücre apopitozu ile birlikte amfizem geliştiğini göstermiştir (63). Nagai ve arkadaşları, epitel hücre ölümünün de -kaspaz 3 yoluyla- amfizeme neden olduğunu göstermiştir (64). Çünkü endotel veya epitel hücre apopitozunu artıran faktörler doğrudan amfizeme neden olabilmektedir (63,64). Bir asiner ünitenin kaybı için hem ekstraselüler matriks (ECM) in hem de yapısal hücrelerin harabiyeti gerekmektedir. Klasik anlayışımıza göre, inflamatuvar hücre proteinazları ECM yi tahrip etmekte, ECM ye bağlanamayan hücreler yüzerek ölmektedir. Hayvan modelleri ise yapısal hücrelerin ölümlerinin başlangıç olayı olabileceğini göstermekte, sonrasında matriksi parçalayan proteinazlar salınmaktadır. İnsanlarda bunun primer olay olup olmadığı henüz bilinmemektedir. Yazarlar alveollerin homeostatik denge bozukluklarında; a. Artan endotel ve epitel ölümlerini, b. Ölü hücrelerin azalmış klerensini, c. Epitel ve endotel hücrelerinin azalan proliferasyonunu sorumlu tutmuştur. Sigara dumanı alveol yapısal hücrelerinin apopitozunu indükleyerek ve bunların uzaklaştırılmasını yavaşlatarak homeostatik denge bozukluğunu başlatabilir ve idame ettirebilir. 309 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2007; 55(3):

8 Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) ve geleceği Parankim homeostazının idamesinde epitel veya endotel rejenerasyonu anahtar bileşenler midir? Yoksa her ikisi de kritik öneme sahip midir? Gerçekten epitel ve/veya endotel rejenerasyonu anahtar ise ve KOAH ta rejenerasyonları bozulmuşsa o zaman hangi büyüme ve idame faktörleri sürece dahildir? Etkin olmayan onarım: KOAH ta bozulmuş doku onarımı sonucunda ya doku kaybı (amfizem) ya da fibrozis (skar) oluşmaktadır. Amfizemde bozulmuş alveoler ve ECM onarımı, birbirleriyle birleşen ve genişleyen hava boşluklarına neden olur. Bu onarımda parankim elastik lifleri eksik ya da bozuktur, yoğun ve anormal olarak düzenlenmiş kollajen vardır. Massaro 1997 yılında yaptığı bir çalışmada, akciğer onarımını etkileyebileceğimiz yönünde bir ümit ışığı oluşturmuştur (65). Elastaz ile oluşturulan harabiyetten sonra retinoik asit ile tedaviyle sınırlı ama belirgin onarım sağlamıştır. Bu bulgular insan çalışmalarıyla tekrarlanamamıştır. Ancak en azından onarımı etkileyebilecek potansiyel mekanizmalar konusunda bilginin eşiğine gelinmiştir. Rejeneratif ilaçların ortaya çıkması ve kök hücre biyolojisi ile bir gün yeni fonksiyonel akciğer dokusu oluşturabileceği ümit edilmektedir. KOAH ta Hasta Alt Gruplarının Ayırt Edilmesi Gereği (Fenotiplendirme) KOAH ta farklı fenotipler arasında ayrım yapılması gereği vardır. KOAH hastalarında pulmoner hipertansiyon, kronik hipoksemi, uyku solunum bozukluğu ve noktürnal hipoksemi, beslenme bozukluğu, düşük beden kitle indeksi (BKİ) ya da egzersiz bozuklukları olabilir. Bunlar KO- AH a eşlik eden klinik tablolar ya da komorbiditelerin sadece bazılarıdır. Bu klinik tabloların hepsi sağkalımı etkileyebilmektedir. Bunlar aracılığıyla yararlı fenotiplerin ayırt edilmesi ile prognozdaki değişiklik daha iyi takip edilebilir veya tedaviler daha iyi şekillendirilebilir. Celli ve arkadaşları, sağkalıma etkili, iyi tanımlanmış KOAH fenotiplerinin kombinasyonuna dayanan çok boyutlu bir indeks olan BODE indeksini geliştirerek bu konuda çok önemli bir adım atmıştır (66). Bu indeksin başarısı KOAH ın sistemik, pulmoner ve nörolojik etkilerini değerlendiren parametreleri kombine etmesindedir. BODE klinik anlamlı hasta alt gruplarını ayırt edebilir. Yine maksimum egzersiz kapasitesi tek başına KOAH hasta alt gruplarını klinik olarak anlamlı bir şekilde ayırt edebilir. Oga ve arkadaşları, bir grup KOAH hastasında maksimum O 2 kapasitesi ve sağlık durumunu mortalite ile ilişkilendirmişler; azalan egzersiz kapasitesi ile yüksek mortalite arasında yaş ya da FEV 1 den bağımsız bir ilişki saptamışlardır (67). KOAH ta hava akımı sınırlanmasının nedeni, küçük hava yollarının inflamasyonu ile yeniden yapılanması (obstrüktif bronşiyolit) ve amfizem olup, hastalarda bireysel olarak ya bronşiyolit ya da amfizem daha belirgindir. Yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografi (YRBT) büyük ve orta çaplı hava yollarının boyutlarını belirlemede yardımcı olur, daha az doğru olmak üzere de küçük hava yolları boyutlarını öngörebilir ki bu bölge KOAH ta hava yolu obstrüksiyonu açısından en önemli bölgedir. Kapsamlı solunum fonksiyonları ve akciğer inflamasyonu ile kombine ele alındığında amfizemin YRBT ile değerlendirilmesi KOAH hastalarının daha doğru fenotiplendirilmesini sağlar (68,69). İlaveten, YRBT alt lob bronşektazilerin ayrımını da sağlar. KOAH Tedavisine Yönelik Beklentiler Alevlenmelerin önlenmesi ve tedavi stratejileri: KOAH alevlenmeleri önemli morbidite ve mortalite nedeni olup, yaşam kalitesinde kötüleşmeye ve sağlık harcamalarında artışa neden olur. KOAH ile ilgili doğrudan harcamaların %64 ü hastane yatışları ve acil servis başvuruları ile ilgilidir (70). Uzun etkili beta-2 agonistler, antikolinerjikler ve inhale steroidler alevlenme oranlarını azaltmakta fakat yetersiz reçete edilmektedir. KOAH alevlenmelerinin optimal tedavisi halen araştırılması gereken bir konudur. Gerrits ve arkadaşlarına ait yakınlarda yapılan bir çalışmada, oral N- asetilsisteinin alevlenmeler nedeniyle yeniden hastanede yatış riskini %30 azalttığı gösterilmiştir (71). Aynı zamanda bu etki doz-cevap ilişkisi göstermektedir. Aksine oral prednizon tedavisinin relaps oranında sınırlı bir azalmaya neden olduğu gösterilmiştir (72). İnhale steroidlerle tedavi ise halen tartışma aşamasındadır (73). Stabil KOAH tedavi stratejileri: Günümüzde KOAH fizyopatolojisi konusundaki bilgilerimizin artması ile kuşkusuz bu hastaları daha iyi tanımlıyor ve daha kapsamlı, daha iyi tedavi edebili- Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2007; 55(3):

9 Tatlıcıoğlu T. yoruz. Ancak KOAH ın nasıl tanımlanacağı, nasıl teşhis ve tedavi edileceği tartışmaları halen sürmektedir. Ne yazık ki KOAH ta sigara bırakma dışında kullanılan tedavilerin hastalığın doğal seyrine etkileri halen bilinmemektedir. Bu durum hastalığın moleküler ve hücresel alt yapılarını henüz yeterince anlayamadığımızın göstergesidir. Uzun yıllar ihmal edilmiş olan bu hastalıkta yeni tedavi hedefleri belirlemek için KO- AH ın moleküler ve hücresel biyolojisine yönelik araştırmaların çoğu son zamanlara aittir. KOAH ta daha etkili sigara bıraktırma stratejileri ve yeni farmakolojik tedavilerin geliştirilmesine ihtiyaç olduğu gibi, mevcut farmakolojik tedavilerin etkinliğine dair bilgilerimiz de eksik olup, bu konuda daha fazla bilgiye ihtiyaç vardır. Günümüz farmakolojik tedavilerinin hava akımı obstrüksiyonu, semptomlar, egzersiz performansı ve ataklara etkileri iyi bilindiği halde, hastalığın doğal seyrine ve sağkalıma etkileri henüz bilinmemektedir. Gelecekteki ilaç çalışmaları hastalığı modifiye etme becerisinin ya da sağkalıma etkinin değerlendirildiği çalışmalar olmalıdır. İlaçların sağkalıma olumlu etkileri saptandığı taktirde rolleri anlamlı şekilde farklılaşabilir. Günümüzde bu amaçla planlanmış önemli iki çalışma Torch ve Uplift çalışmalarıdır. Torch çalışması, flutikazon propionat ve salmeterolün tek başına ya da kombine kullanımlarının başlıca sağkalım üzerindeki etkilerini belirlemek amacıyla tasarlanmış; 6000 den fazla hastayı kapsayan çok merkezli, randomize, çift-kör, paralel grup, plasebo kontrollü bir çalışmadır (74). Uplift çalışması ise, tiotropiumun KOAH ta akciğer fonksiyonlarının yıllık azalma hızına etkisini araştıran yine 6000 den fazla hastayı kapsayan çok merkezli, randomize, çift-kör, paralel grup, plasebo kontrollü bir çalışmadır (75). İlk defa bu iki çalışma ile tedavilerin uzun sürede hastalığın doğal seyrine etkisi ve sağkalıma etkisini görme imkanını elde etmiş olacağız. Günümüzde sigara bırakma stratejilerinin uzun sürede başarıları sınırlıdır. En etkili ilaç olan bupropion ile KOAH hastalarında yıllık bırakma oranının %15 olması daha etkili sigara bırakma tedavilerine ihtiyaç olduğunu göstermektedir. Sigarayı bırakmak için yeni nikotin dışı ilaçlar geliştirilmekle beraber uzun dönemde yararı olabilecek bir yaklaşım nikotine karşı aşı geliştirilmesidir. Bu ilaç nikotine bağlanan antikor yapımını uyararak nikotinin beyne girmesini önlemektedir. Unutulmamalıdır ki, KOAH tan korunma ve tanı ve tedavisi konusunda ne kadar gelişme sağlanırsa sağlansın, sigara tüketimini azaltma yönünde yeterli önlemler alınamadığı taktirde KO- AH ın küresel ekonomik yükünde herhangi bir kazanım sağlanması söz konusu olamaz. KOAH tedavisinde ilaç dışı tedaviler ve multidisipliner ekip çalışmalarına ilgi giderek artmaktadır. Kronik solunum hastalığı olanlarda pulmoner rehabilitasyon gibi yaşam boyu uygulanması gereken tedaviler KOAH tedavisinin vazgeçilmez komponenti olmalıdır. Çünkü pulmoner rehabilitasyon orta ve ağır KOAH ta oldukça etkili bir tedavi seçeneğidir. Nice rehberi pulmoner rehabilitasyonun KOAH ı olan tüm hastalara verilmesini önermektedir (76). Pulmoner rehabilitasyon konusunda, hekim olmayanların bu konuda sınırlı role sahip olduğu, pulmoner rehabilitasyonun hava akımı sınırlanması üzerine etkisinin olmadığı, KOAH ın son evrelerinde prognozun zaten kötü olduğu, komorbidite mevcudiyetinin pulmoner rehabilitasyon için kontrendikasyon oluşturduğu gibi inanışların yanlış olduğunun anlaşılması ile pulmoner rehabilitasyon son yılda KOAH tedavisinde altın standart olarak gündeme gelmiştir. Çalışmalar pulmoner rehabilitasyonun ağır hastalar dahil nefes darlığında azalmaya, yaşam kalitesinde iyileşmeye, hastane başvuruları ve yatışlarında azalmaya neden olabildiğini göstermiştir (77). Ancak bu yararlar zaman içinde azalma eğilimindedir. İlerideki araştırmaların odak noktası pulmoner rehabilitasyonun yararlarının idamesinin nasıl sağlanacağı ve sağkalımı uzatıp uzatmayacağı olmalıdır. Pulmoner rehabilitasyon programları yaygınlaştırılmalı ve hastaların bu programlara daha erken dönemlerde ve daha kolay ulaşmaları sağlanmalıdır. KOAH ta yeni tedavi stratejileri klinik öncesi ve klinik araştırma evrelerindedir. Ancak KOAH için ilaç geliştirilirken karşılaşılan pek çok sorun vardır. Erken dönem ilaç testleri için KOAH hayvan modellerinin yeterli olmaması, klinik araştırmalarda KOAH için ilaçların en iyi nasıl test edileceğine ait yöntemlerde belirsizlikler olması, çoğu hastada KOAH ile birlikte başka hastalıkların da bulunması ve tedavi etkinliğini değerlendiren be- 311 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2007; 55(3):

10 Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) ve geleceği lirteçler konusunda yeterli bilgiye sahip olmamamız bu konuda en önemli sorunlardandır. Oysa KOAH taki akciğer inflamasyonunu ve harabiyeti kontrol altına alabilecek ilaçlara acilen gereksinim vardır. Günümüzde sigara bıraktırmada bupropionun ve uzun etkili bronkodilatörlerin kullanıma girmesi yanında yeni nonsteroid antiinflamatuvarlar, antioksidanlar, proteaz inhibitörleri ve akciğer onarımı ile ilgili yeni ilaç tedavileri üzerinde de çalışmalar başlatılmıştır (78). Ayrıca, KO- AH ta iskelet kas fonksiyonuna yönelik ilaçların geliştirilmesine de gereksinim vardır. Bütün bu ilaçlarla KOAH ta artmış olan akciğer fonksiyon kaybının durdurulup hastalığın doğal seyrinin değiştirilebileceğini ve böylece bu hızla büyüyen sağlık sorununun neden olduğu erken morbidite ve mortalitenin önlenebileceğini umuyoruz. KOAH ın Doğasının Daha İyi Anlaşılması ve Tedavilere Cevabın Değerlendirilmesinde Yeni Paradigmalara Gereksinim KOAH, akciğerlerde çeşitli patolojik değişikliklerle ve başlıca BKİ de azalma ve kardiyovasküler etkiler gibi sistemik etkilerle karakterize çok bileşenli bir hastalıktır. Aynı zamanda klinik semptomların ortaya çıkışı, hastalık şiddeti ve hastalığın ilerleme hızı açısından hastalar arasında heterojenite bulunmaktadır. Günümüzde hastalığın etkisinin saptanmasında ve ölçümünde iki genel terim kullanılmaktadır: Sonuçlar (outcomes) ve belirteçler (markers). KOAH hastasında semptomlar, kilo kaybı, egzersiz intoleransı, sağlığa bağlı yaşam kalitesinde azalma, alevlenmeler, hekime ya da acile başvurular ve ölüm hastalığa bağlı klinik sonuçlardır. KOAH ta tedavi amaçlı bir ajanın klinik yarar sağlayıp sağlamadığının araştırıldığı çalışmalar bu klinik sonuçları içermelidir. Belirteç ise bir klinik sonuçla ilişkili olduğu bilinen ölçümdür. Örneğin; egzersiz kapasitesi ölçümü hastanın egzersiz intoleransının bir belirteci; anket ile ölçülen yaşam kalitesi hastanın yaşam kalitesinin belirtecidir. Yine bir klinik sonucun birden fazla belirteci olabilir. Örneğin; BKİ, FEV 1 ve egzersiz kapasitesi mortalitenin bağımsız göstergeleridir. Uzun yıllar FEV 1 KOAH ta tüm fizyopatolojik değişiklikler için global bir belirteç olarak kullanılagelmiştir. Ayrıca, hastalığın evrelemesi ve prognozu da sadece solunum fonksiyonu ölçümleri, başlıca FEV 1 esasında yapılmaktadır. Oysa FEV 1, KOAH ın hastalara etkisini ya da hastalığın çok bileşenli doğasına olan toplam yükünü yansıtmaktan uzaktır. Solunum fonksiyon ölçümleri ile nefes darlığı ve diğer semptomların şiddeti, mortalite, sağlık durumu gibi klinik sonuçlar arasındaki korelasyonların zayıf olduğu gösterilmiştir. KOAH ın belirteci olarak sadece FEV 1 e güvenilmesinin bir başka riski de bronkodilatör dışı ajanların ya da bronkodilatasyon dışındaki mekanizmalar yoluyla etki eden yeni ajanların FEV 1 üzerine çok az ya da hiç etkisinin olmaması olasılığından dolayı yararlarının göz ardı edilebilmesidir. Örneğin; solunum rehabilitasyonunun FEV 1 ya da diğer solunum fonksiyon parametrelerini değiştirmeden nefes darlığı, kas yorgunluğu, egzersiz toleransı ve KOAH semptomlarını düzelttiği gösterilmiştir. Oysa geleneksel olarak KOAH ilaçlarının tedavi etkinliğini belirlemede (özellikle kısa ve uzun dönem sonuçlarını inceleyen araştırmalarda) başlıca yöntem akciğer fonksiyonları ve özellikle FEV 1 olmuştur. KOAH ın etkisini açıklamak ya da tedavi girişimlerinin etkinliğini belirlemekte FEV 1 ya da solunum fonksiyon ölçümleri tek başlarına yeterli değildir. Kaldı ki tek bir belirteç kavramı, pek çok hastalıkta olduğu gibi, karmaşık ve akciğer dışı sistemik etkileri bulunan çok bileşenli bir hastalık olan KOAH ta da uygun değildir. KOAH ta altta yatan patobiyolojiyi ve onun değişik klinik belirtilerini daha iyi anlamaya çalışırken ve de tedavinin yararlarını değerlendirirken başka yeni ve etkin belirteçlerin bulunup doğrulanmasına gereksinim vardır. Ve bu belirteçlerin yararlı olabilmeleri için, hastalığın ortaya çıkışı, şiddeti ve progresyonunu öngörmeleri ya da alevlenmelere olan yatkınlığı öngörmeleri ve kullanımlarının basit, ucuz olması gerekmektedir. KOAH ta günümüzde çok az sayıda onaylanmış belirteç bulunmakla birlıkte, potansiyel olarak değerli olabilecek çok sayıda aday belirteç bulunmaktadır. Dinamik hiperinflasyonu hedefleyen belirteçler: Akciğer volümlerinin semptomların gelişiminde ve ağır KOAH ta egzersiz performansının kısıtlanmasında önemli rolü olduğuna dair kanıtlar giderek artmaktadır. Seri çalışmalarla hastalar- Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2007; 55(3):

11 Tatlıcıoğlu T. da yürürken dahi ortaya çıkabilen egzersiz nefes darlığının, obstrüksiyonun şiddetinden çok dinamik hiperinflasyonla ilişkili olduğu gösterilmiştir (79,80). Gerçekten de akciğer volümleri fonksiyonel cevabı daha iyi yansıtabilir ve KOAH gibi az reversibl olan bir hastalıkta bronkodilatör ilaçlara bağlı semptom iyileşmesi ve egzersiz performansı artışını daha iyi gösterebilir. Son zamanlarda KOAH ta önemli bir belirteç olarak ileri sürülen inspirasyon kapasitesi (IC) KO- AH ta hiperinflasyonun dolaylı bir göstergesidir. Total akciğer kapasitesi (TLC) de değişiklik olmadan IC de azalma, ekspirasyon sonu akciğer volümü (EELV) nde veya hiperinflasyonda artış anlamına gelmektedir. Casanova ve arkadaşları, toplam 689 stabil KOAH hastasını kapsayan çalışmalarında, IC/TLC nin KOAH ta mortalite için bağımsız risk faktörü olduğunu göstermişler, bu oranın FEV 1 den daha iyi bir değerlendirme aracı olabileceğini belirtmişlerdir (81). Casanova nın saptadığı gibi hiperinflasyon artmış mortalite ile ilişkili ise, gelecekteki tedavi paradigmaları açısından bu fizyolojik anormallik kullanışlı bir hedef olabilir ve rutin uygulamaya girebilir. Hem kısa hem de uzun etkili bronkodilatörler KOAH ta hiperinflasyonu azaltmaktadır. Celli ve arkadaşlarına ait bir çalışmada tiotropium ile dört hafta sonunda IC ve total gaz volümü (TGV) nde anlamlı azalma saptanmıştır (p< 0.05) (82). Benzer sonuçlar uzun etkili beta-2 agonistlerle de elde edilmiştir (83). Hiperinflasyonu azaltmanın diğer bir yolu akciğer volümünü azaltıcı cerrahi (AVAC) dir. Ulusal Amfizem Tedavi Çalışması (NETT) nda AVAC ve sağkalım arasındaki ilişkiler ele alınmıştır (84). Bu çalışma sonucuna göre, üst lob amfizemi ve düşük baseline egzersiz kapasitesi olan hastalar AVAC dan en çok yararlanan hastalar olmuştur. KOAH ın çok bileşenli yapısını hedefleyen belirteçler: KOAH ta karmaşık ve çok bileşenli bir fizyopatoloji söz konusudur. Yakın zamanlarda KOAH ın bu çok bileşenli doğası dikkate alınarak mortalite prediktörü birden fazla belirteci kapsayan birleşik bir belirteç oluşturulmuştur yılında yayınlanan ve BODE İNDEKSİ olarak tanımlanan bu indeks çok boyutlu bir skorlama sistemi olup bu amaca hizmet etmektedir (66). BODE indeksi 207 kişilik hasta kohortunda mortalite prediktörü olan faktörlerin değerlendirmeye alınması ile oluşmuştur. Ele alınan dört faktör şunlardır: Beden Kitle İndeksi BKİ (B); hava akımı obstrüksiyonu (O); dispne (D); egzersiz kapasitesi (E) dir. Bu dört faktörün ölçümüne skorlar verilmiş ve bu skorların toplanmasıyla hastalık şiddeti konusunda bir indeks olan BODE indeksi elde edilmiştir. Görüldüğü gibi, BODE hem semptomlar hem de fizyolojik ölçümleri içermektedir. Bu indeksin FEV 1 den daha iyi bir mortalite prediktörü olduğu kanıtlanmıştır. Sadece solunumsal nedenli ölümler konusunda değil; diğer nedenli ölümler konusunda da bilgi vermektedir. Quartiller şeklinde skorlaması sağkalım açısından ATS spirometrik evrelemesinden daha prediktiftir (66). BODE indeksi klinik olarak da anlamlı hasta alt gruplarını ayırt edebilir. Ong ve arkadaşları, BO- DE indeksinin yararlı prognostik bilgiler verebileceğini göstermiştir (85). KOAH ta klinik cevabı değerlendirmek üzere daha gelişmiş, sofistike yaklaşımlar da mümkün olabilir. Son zamanlarda pek çok şeyin eş zamanlı ekspresyon paternlerinin incelenmesi ile kompleks bozukluklar konusunda bilgi edinmek anlamına gelen omik kavramı geliştirilmiştir. Örneğin; binlerce genin eş zamanlı ekspresyonlarına ait miktarların belirlenmesinin mümkün olması ile genomik alan gelişmiştir. Gen grupları koşulları tek bir gen ekspresyonundan daha iyi tanımlar. Pek çok proteinin eş zamanlı ekspresyonlarının miktarının belirlenebilmesi proteomik alan ın gelişmesine yol açmıştır. Lipidler ve metabolitlerin incelenmesindeki benzer ilerlemelerle lipidomik ve metabonomik alanlar gelişmektedir. Bu yaklaşımın klinik eşdeğeri olabilir mi? Hastanın klinik değerlendirilmesinde rutin kullanılan pek çok bulgu, örneğin; ayrıntılı bir anamnez ve fizik muayene bulguları klinikomikler olarak ele alınabilir. Çok boyutlu bu yöntemin klinik sonuçların değerlendirilmesinde kullanılması yeni tedavilerin değerlendirilmesi için önemli bir paradigma olabilir (86). Sistemik etkilere yönelik belirteçler: Son 10 yılda KOAH ın sistemik etkilerinin öneminin giderek daha iyi anlaşılmasıyla iskelet kas disfonksiyonu ve azalan vücut kitlesi gibi önemli sistemik etkiler konusunda standart belirteçlere gereksinim ortaya çıkmıştır. Bu bozuklukların KOAH taki fonksi- 313 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2007; 55(3):

12 Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) ve geleceği yonları hangi sıklık ve oranda etkilediği önemlidir. Çünkü bu bozuklukların varlığında bronkodilatörler, kortikosteroidler, oksijen gibi sadece akciğerlere yönelik olan tedavi yanında egzersiz, beslenme desteği ve anabolik ajanları içeren bir tedavi ile yararlı olunmaya çalışılacaktır. Gerek kas güçsüzlüğü gerekse azalan vücut kitlesi KOAH ta sağkalımda azalma ile ilişkili bulunmuştur. Schols un 1998 yılına ait, beslenme bozukluğunun etkilerinin gözlendiği bir araştırmada, BKİ 25 kg/m 2 eşik değeri altında mortalitede artış gözlenmiştir (87). Marquis in 2002 yılına ait çalışmasında, baldır ortası kesitsel alan mortalite için prediktif saptanmıştır. Özellikle FEV 1 < %50 hastalarda sağkalım üzerine önemli etkiye sahip olduğu görülmüştür (88). Kas gücü azalması, hastanın fonksiyonel kapasitesi ya da egzersiz kapasitesini de yansıtır ve egzersiz testleriyle de ölçülebilir. Fonksiyonel egzersiz kapasitesi günlük yaşamdaki fiziksel aktivite ile en iyi korelasyon gösteren parametre olduğu için, hastalığın şiddetinin ve tedaviye cevabın daha kapsamlı değerlendirilmesi amacıyla egzersiz testleri tavsiye edilmektedir. Bunlar arasında 6 dakika yürüme testi ve özellikle endurance shuttle testi duyarlı bir test olup, bronkodilatörlerin ve rehabilitasyonun indüklediği egzersiz kapasitesi değişikliklerini belirleyebilir (89,90). Her ne kadar kas güçsüzlüğü (baldır ortası kesit alanı), egzersiz kapasitesi (6 dakika yürüme testi) ve BKİ birbiriyle bağlantılı olsa da KOAH fizyopatolojisinin farklı boyutlarını gösterir ve bağımsız mortalite prediktörleridir (85,89-93). İnflamasyon belirteçleri KOAH ta akciğer dışı etkilerin de belirteci olabilir. Vücudun herhangi bir yerinde inflamasyon olduğunda bazı kan proteinlerinin yapımında artma olur. Kanda kolaylıkla ölçülebilen bu proteinler akut faz proteinleri ya da inflamasyon belirteçleri olarak adlandırılır. Bu belirteçler arasında C-reaktif protein (CRP), fibrinojen, alfa-2 globulin, alfa-1antitripsin ve serüloplazmin sayılabilir. Bunlardan CRP çok duyarlı bir inflamasyon belirteci olup, KOAH ta yükselmiştir ve steroid tedavisi ile düştüğü gösterilmiştir. Komorbiditelerin varlığı ile ilişkilidir ve böylece bu hastalığın sistemik etkilerinin ve komorbiditelerin daha iyi değerlendirilmesine fırsat tanır (94). Sin ve arkadaşlarına ait bir çalışmada, inhale flutikazon ile iki hafta gibi kısa bir kullanımla bile CRP nin %50 azaldığı görülmüştür (95). Bunun kardiyovasküler prognoz üzerinde olumlu etkisi olabilir (96). Acaba CRP yi düşüren diğer tedaviler (örneğin; aspirin ve statinler) KOAH hastalık sonuçlarını etkileyebilir mi? Bu gözlem son derecede önemlidir. Çünkü tümü olmasa da bazı inflamasyon belirteçlerini değiştirebileceğimizin gösterilmesi tedavide yeni ufuklar açacaktır. Kronik hastalıklar hormonal disfonksiyon ve sistemik dolaşımda artan düzeylerde proinflamatuvar sitokinlere yol açmaktadır. Bu durum katabolizmayı artırıp sonunda kas dokusunda kayıplara neden olabilmektedir. TNF-α ve IL-6 gibi proinflamatuvar sitokinlerin hayvanlarda kas kaybına neden olduğu gibi, insanlarda da kaşeksi oluşturduğuna dair veriler mevcuttur. KOAH hastalarının %30-50 sinde gözlenen nedeni açıklanamayan kilo kaybının, TNF-α düzeyleri ile ilişkisi ortaya konmuştur (97). Di Francia ve arkadaşlarının çalışmasında, 30 stabil KOAH hastasında TNF-α düzeyleri ortalama vücut ağırlığı %81 (normalin) olan hastalarda, %121 (normalin) olan hastalardakinden 10 kat daha yüksek bulunmuştur (98). TNF-α kilo kaybına, kas güçsüzlüğüne ve azalmış BKİ üzerine kesinlikle katkıda bulunan bir faktördür. Amfizem hastalarında akciğerlerde VEGF düzeyleri azaldığı için VEGF de değerli bir belirteç olabilir (62). Pek çok çalışma ile KOAH hastalarında sistemik metabolik defektler olduğu gösterilmiştir. Maltais ve arkadaşları, dokuz KOAH hastasında arter laktik asit konsantrasyonları ve iskelet kasının egzersiz sırasındaki oksidatif kapasitesini incelemişler; kontrollerle karşılaştırdıklarında KOAH hastalarında hem oksidatif enzim düzeylerini çok düşük hem de laktik asit düzeylerini belirgin artmış bulmuşlardır (99). Sauleda ve arkadaşları, kronik solunum yetmezliği bulunan KOAH hastalarının solunum kaslarında mitokondriyal sitokrom oksidaz aktivitesinin normal bireylere nazaran yükseldiğini göstermişlerdir (100). Bu sonuçlar birlikte değerlendirildiğinde, KOAH hastalarının normal bireylerle kıyaslandığında, kas dokusunun metabolik prekürsörleri ve atık ürünleri daha az işleyebildiği söylenebilir. Bunun sonucu hastalar egzersiz sırasında daha fazla metabolik Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2007; 55(3):

13 Tatlıcıoğlu T. oksidatif strese maruz kalmaktadır. Bu gözlemler KOAH hastalarının tanımladığı solunum ve periferik kas güçsüzlüğü ile yakından ilişkilidir. Ayrıca, bu tür gözlemlerin hastalığın klinik sonuçları üzerine ciddi etkisi vardır. Ekshale edilen hava ve hava kondensatı, özellikle inflamasyon belirleyicileri (örneğin; sitokinler, lökotrienler) ve oksidan stres belirleyicileri (örneğin; NO, CO, H 2 O 2 ) açısından üzerinde çalışılan potansiyel hastalık kaynaklarıdır (101). Bu yöntemlerin başlıca avantajı noninvaziv olmalarıdır. Gen polimorfizmleri ve KOAH ile olan ilişkileri de araştırılmaktadır. Guo ve arkadaşları, KOAH ile ilişkili çok sayıda sigara içmeye bağımlı ve bağımsız sürfaktan protein polimorfizmleri tanımlanmıştır (102). Yang ve arkadaşları, KOAH hastalarında mannoz bağlayan lektin polimorfizmlerinin daha sık solunum yolu hastalığı nedenli hastane yatışlarına eşlik ettiğini göstermişlerdir (103). KOAH ta sistemik biyolojik belirteçleri ve düzeylerini araştırırken, hem bu belirteçlerin sistemik bulgularla ilişkileri anlaşılabilecek hem de hastalığın klinik seyrini değiştirebilecek yeni tedavi stratejileri uygulanabilecektir. SONUÇ Son yıllarda KOAH hastalarını karakterize edebilme ve tedavi edebilme konusunda önemli gelişmelere tanık olduk. Ancak en çarpıcı kavramsal değişiklik tanımla ilgili olup, KOAH ın inflamatuvar ve sistemik bir hastalık olduğu; eşlik eden ve sık görülen komorbiditelerin hastalığın şiddeti ve mortalitesine önemli ölçüde katkıda bulunduğu ve tedavi ile farklılaşabildiğidir. KO- AH a günümüzde daha iyimser bakmamızın önemli nedenlerinden biri budur. Kuşkusuz günümüzde bu hastalar daha iyi tanımlanmakta ve daha iyi tedavi edilmektedir. Ne var ki, henüz hastalığın patogenezi ve fizyopatolojisi tam aydınlatılmış değildir, sigara dışında risk faktörleri konusunda bilgilerimiz yetersizdir, nasıl teşhis ve tedavi edileceği tartışmaları da halen devam etmektedir. Mevcut tedaviler semptomatik olup, tatminkar olmaktan uzaktır. Acilen yeni tedavi seçeneklerinin geliştirilmesi ve mevcut tedavilerin de tüm kapsamıyla kullanılmasına gerek vardır. Bu amaçla daha etkin sigara bıraktırma stratejileri ve yeni hedeflere yönelik farmakolojik tedaviler geliştirilmelidir. Hastalığı modifiye etme becerisinin ya da sağkalımın değerlendirildiği kapsamlı ilaç çalışmaları da KOAH ve tedavisini daha iyi anlamamızı sağlayacaktır. KOAH ı daha iyi anlamaya çalışırken ve tedavi yaklaşımlarının yararlarını değerlendirirken, hastalığın çok bileşenli doğasına yönelik ve özellikle sistemik etkilerin hedeflendiği yeni paradigmalara gereksinim vardır. Çok sayıda hastanın uzun süreli izlemleri ile ilaç geliştirilebilen bir hastalıkta klasik paradigmaların kullanılması sorun yaratmaktadır. Gelecekteki araştırmaların odağı, KOAH ın hücresel ve moleküler zeminini tam anlayabilmek ve bunun hastalığın fizyopatolojisini nasıl etkilediğini saptamak olmalıdır. Ancak bu bilgiler ışığında hastalığın klinik seyrini değiştirebilecek yeni tedaviler geliştirilebilecektir. Böylece hızla büyüyen bu sağlık sorununun neden olduğu erken morbidite ve mortalitenin önlenebileceğini ümit etmekteyiz. KAYNAKLAR 1. The world health report 2004-changing history Available at: http: // 2. Murray CJ, Lopez AD. Alternative projections of mortality and disability by cause : Global burden of disease study. Lancet 1997; 349: Mannino DM, Homa DM, Akinbami LJ, et al. Chronic obstructive pulmonary disease surveillance: United States, Mor Mortal Wkly Rep CDC Surveill Summ 2002; 51: Celli BR, Halbert RJ, Isonaka S, Schau B. Population impact of different definitions of airways obstruction. Eur Respir J 2003; 22: Menezes A, Perez-Padilla R, Jardim J, et al. Prevalence of chronic obstructive pulmonary disease in five Latin American cities: The PLATINO study. Lancet 2005; 366: Pena VS, Miravitlles M, Gabriel R, et al. Geographic variations in prevalence and underdiagnosis of COPD: Results of the IBERPOC multicentre epidemiological study. Chest 2000; 118: Tzanakis N, Anagnostopoulou U, Filaditaki V, et al. COPD group of the Hellenic Thoracic Society: Prevalance of COPD in Greece. Chest 2004; 125: de Marco R, Accordini S, Cerveri I, et al. European Community Respiratory Health Survey Study Group. An international survey of chronic obstructive pulmonary disease in young adults according to GOLD stages. Thorax 2004; 59: Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2007; 55(3):

14 Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) ve geleceği 9. Baykal Y. Kronik obstrüktif akciğer hastalığı üzerinde epidemiyolojik bir araştırma. Tüberküloz ve Toraks 1976; 24: Kocabaş A. KOAH da doğal gelişim. Umut S, Yıldırım N (editörler). Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı. İstanbul: İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fak. Göğüs Hastalıkları ABD Kitapları Dizisi, 2005: Sağlık İstatistikleri Ankara: SB APK Dairesi Yayınları, Foster TS, Miller JD, Marton JP, et al. Assessment of the Economic Burden of COPD in the U.S.: A review and Synthesis of the Literature. COPD: Journal of COPD 2005; 3: Rennard S, Decramer M, Calverley PM, et al. Impact of COPD in North America and Europe in 2000: Subjects perspective of Confronting COPD International Survey. Eur Respir J 2002; 20: Global Initiative for chronic obstructive lung disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. NHLBI/WHO Workshop Report. US Department of Health and Human Services. Public Health Service, National Institutes of Health, National Hearth, Lung and Blood Institute. NIH Publication No. 2701, April Celli BR, Mac Nee W. Standarts for the diagnosis and treatment of COPD. Eur Respir J 2002; 23: Wouters EF. Chronic obstructive pulmonary disease. 5. Systemic effects of COPD. Thorax 2002; 57: Agusti AG, Noguera A, Sauleda J, et al. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2004; 59: Global Initiative for chronic obstructive lung disease. Global strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO Workshop Report. US Department of Health and Human Services. Public Health Service, National Institutes of Health, National Hearth, Lung and Blood Institute, Barnes PJ, Shapiro SD, Pauwels RA. Chronic obstructive pulmonary disease: Molecular and cellular mechanisms. Eur Respir J 2003; 22: Barnes PJ. Mediators of chronic obstructive pulmonary disease. Pharmacol Rev 2004; 56: Turato G, Di Stefano A, Maestrelli P, et al. Effect of smoking cessation on airway inflammation in chronic bronchitis. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: Rutgers SR, Postma DS, ten Hacken NH, et al. Ongoing airway inflamation in patients with COPD who do not currently smoke. Thorax 2000; 55: Retamales I, Elliott WM, Meshi B, et al. Amplification of inflamation in emphysema and its association with latent adenoviral infection. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: Domagala-Kulawik J, Maskey-Warzechowska M, Kraszewska I, Chazan R. The cellular composition and macrophage phenotype in induced sputum in smokers and ex-smokers with COPD. Chest 2003; 123: Wedzicha JA, Donaldson GC. Exacerbations of COPD. Respir Care 2003; 48: Davies L, Angus RM, Calverley PM. Oral corticosteroids in patients admitted to hospital with exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: A prospective randomised controlled trial. Lancet 1999; 354: Saint S, Bent S, Vittinghoff E, Grady D. Antibiotics in chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. A meta-analysis. JAMA 1995; 273: Pulmonary Rehabilitation. Thorax 2001; 56: Bourbeau J, Julien M, Maltais F, et al. Reduction of hospital utilization in patients with COPD: A disease specific self-management intervention. Arch Intern Med 2003; 163: Griffiths TL, Burr ML, Campbell IA, et al. Results at 1 year of outpatient multidisciplinary pulmonary rehabilitation: A randomised controlled trial. Lancet 2000; 355: Geddes DM, Davies M, Koyama H, et al. Effect of lung-volume-reduction surgery in patients with severe emphysema. N Engl J Med 2000; 343: Anthonisen NR, Skeans MA, Wise RA, et al. The effects of a smoking cessation intervention on 14.5-year mortality: A randomised clinical trial. Ann Intern Med 2005; 142: Willemse BW, Postma DS, Timens W, ten Hacken NH. The impact of smoking cessation on respiratory symptoms, lung function, airway hyperresponsiveness and inflammation. Eur Respir J 2004; 23: Cranston JM, Crockett AJ, Moss JR, Alpers JH. Domiciliary oxygen for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2005; 4: CD Shapiro SD, Ingenito EP. The Pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease (advances in the past 100 years). Am J Respir Cell Mol Biol 2005; 32: Fabbri LM, Luppi F, Beghe B, Rabe KF. Update in chronic obstructive pulmonary disease Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: Soriano JB, Maier WC, Egger P, et al. Recent trends in physician diagnosed COPD in women and men in the UK. Thorax 2000; 55: Hogg JC. Role of latent viral infections in chronic obstructive pulmonary disease and asthma. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: Matsuse T, Hayashi S, Kuwano K, et al. Latent adenoviral infection in the pathogenesis of chronic airways obstruction. Am Rev Respir Dis 1992; 146: Vitalis TZ, Kern I, Croome A, et al. The effect of latent adenovirus 5 infection on cigarette smoke-induced lung inflammation. Eur Respir J 1998; 11: Ogawa E, Elliott WM, Hughes F, et al. Latent adenoviral infection induces production of growth factors relevant to airway remodeling in COPD. Am J Physiol, Lung Cell Mol Physiol 2004; 286: L189-L97. Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2007; 55(3):

15 Tatlıcıoğlu T. 42. Lung Health Study Research Group. Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2000; 343: Morris AM, Sciurba FC, Lebedeva IP, et al. Association of chronic obstructive pulmonary disease severity and pneumocystis colonisation. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: Diaz PT, Clanton TL, Pacht ER. Emphysema-like pulmonary disease associated with human immunodeficiency virus infection. Ann Intern Med 1992; 116: Diaz PT, King MA, Pacht ER, et al. The pathophysiology of pulmonary diffusion impairment in human immunodeficiency virus infection. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: Diaz PT, King MA, Pacht ER, et al. Increased susceptibility to pulmonary emphysema among HIV-seropositive smokers. Ann Intern Med 2000; 132: Morris AM, Huang L, Bacchetti P, et al. The pulmonary Complications of HIV Infection Study Group. Permanent declines in pulmonary function following pneumonia in human immunodeficiency virus-infected persons. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: Maccioni FJ, Colebatch HJ. Lung volume and distensibility in insulin-dependent diabetes mellitus. Am Rev Respir Dis 1991; 143: Sandler M, Bunn AE, Stewart RI. Cross-section study of pulmonary function in patients with insulin-dependent diabetes mellitus. Am Rev Respir Dis 1987; 135: Walter RE, Beiser A, Givelber RJ, et al. Association between glycemic state and lung function: The Framingham Heart Study. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: Tatlıcıoğlu T. Kronik obstrüktif akciğer hastalığı patogenezinde hücresel mekanizmalar. Solunum Hastalıkları 1996; 7: Hogg JC, Chu F, Utokaparch S, et al. The nature of smallairway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2004; 350: Hogg JC. Pathophysiology of airway limitation in chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 2004; 364: Sullivan AK, Simonian PL, Falta MT, et al. Oligoclonal CD4+T cells in the lungs of patients with severe emphysema. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: Agusti A, MacNee W, Donaldson K, Cosio M. Hypothesis: Does COPD have an autoimmune component? Thorax 2003; 58: Vandivier RW, Fadok VA, Hoffmann PR, et al. Elastasemediated phosphatidylserine receptor cleavage impairs apoptotic cell clearance in cystic fibrosis and bronchiectasis. J Clin Invest 2002; 109: Hodge S, Hodge G, Scicchitano R, et al. Alveolar macrophages from subjects with chronic obstructive pulmonary disease are deficient in their ability to phagocytose apoptotic airway epithelial cells. Immunol Cell Biol 2003; 81: Zhao MQ, Stoler MH, Liu An, et al. Alveolar epithelial cell chemokine expression triggered by antigen-spesific cytolytic CD8+ T cell recognition. J Clin Invest 2000; 106: R49-R Barnes PJ, Ito K, Adcock IM. Corticosteroid resistance in chronic obstructive pulmonary disease: Inactivation of histone deacetylase. Lancet 2004; 363: Ito K, Lim S, Caramori G, et al. Cigarette smoking reduces histone deacetylase 2 expression, enhances cytokine expression, and inhibits glucocorticoid actions in alveolar macrophages. FASEB J 2001; 15: Yokohori N, Aoshiba K, Nagai A. Increased levels of cell death and proliferation in alveolar wall cells in patients with pulmonary emphysema. Chest 2004; 125: Kasahara Y, Tuder RM, Cool CD, et al. Endothelial cell death and decreased expression of vascular endothelial growth factor and vascular endothelial growth factor receptor 2 in emphysema. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: Kasahara Y, Tuder RM, Taraseviciene-Stewart L, et al. Inhibition of VEGF receptors causes lung cell apoptosis and emphysema. J Clin Invest 2000; 106: Aoshiba K, Yokohori N, Nagai A. Alveolar wall apoptosis causes lung destruction and emphysematous changes. Am J Respir Cell Mol Biol 2003; 28: Massaro GD, Massaro D. Retinoic acit treatment abrogates elastase-induced pulmonary emphysema in rats. Nat Med 1997; 6: Celli BR, Cote CG, Marin JM, et al. The body-mass index, airflow obstruction, dyspnea, and exercise capacity index in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2004; 350: Oga T, Nishimura K, Tsukino M, et al. Analysis of the factors related to mortality in chronic obstructive pulmonary disease: Role of maximum O2 capacity and health status. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: Cerveri I, Dore R, Corsico A, et al. Assessment of emphysema in COPD: A functional and radiologic study. Chest 2004; 125: Lapperre Ts, Snoeck-Stroband JB, Gosman MM, et al. Dissociation of lung function and airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: Sullivan SD, Ramsey SD, Lee TA. The economic berden of COPD. Chest 2000; 117(2 Suppl): Gerrits CM, Herings RM, Leufkens HG, Lammers JW. N- Acetylcysteine reduces the risk of re-hospitalisation among patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003; 21: Aaron SD, Vandemheen KL, Hebert P, et al. Outpatient oral prednisone after emergency treatment of COPD. N Engl J Med 2003; 348: Suissa S. Effectiveness of inhaled corticosteroids in COPD: Immortial time bias in observational studies. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2007; 55(3):

16 Kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) ve geleceği 74. Vestbo J, TORCH Study Group. The TORCH (Towards a Revolution in COPD Health) survival study protocol. Eur Respir J 2004; 24: Clinical trial design considerations in assessing longterm functional impacts of tiotropium in COPD: The UP- LIFT trial. COPD 2004; 1: National Institute for Clinical Excellence (NICE). COPD. National clinical guideline for management of COPD in adultsi in primary and secondary care. Thorax 2004; 59 (Suppl 1): Celli B, Goldstein R, Jardim J, Knobil K. Future perspectives in COPD. Respir Med 2005; 99: Barnes PJ. ABC of chronic obstructive pulmonary disease. BMJ 2006; 333: Maltais F, Hamilton A, Marciniuk D, et al. Improvements in symptom-limited exercise performance over 8 h with once-daily tiotropium in patients with COPD. Chest 2005; 128: O Donnell DE, Fluge T, Gerken F, et al. Effects of tiotropium on lung hyperinflation, dyspnea and exercise tolerance in COPD. Eur Respir J 2004; 23: Casanova C, Cote C, de Torres JP, et al. Inspiratory-to-total lung capacity ratio predicts mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: Celli B, Zuwallack R, Wang S, Kesten S. Improvement in resting inspiratory capacity and hyperinflation with tiotropium in COPD patients with increased static lung volumes. Chest 2003; 124: O Donnell DE, Voduc N, Fitzpatrick M, Webb KA. Effect of salmeterol on the ventilatory response to exercise in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2004; 24: Fishman A, Martinez F, Naunheim K, et al. A randomised trial comparing lung-volume-reduction surgery with medical therapy for severe emphysema. N Engl J Med 2003,348: Ong KC, Earnest A, Lu SJ. A multidimensional grading system (BODE index) as predictor of hospitalisation for COPD. Chest 2005; 128: Rennard SI, Stoner JA. Challenges and opportunities for combination therapy in COPD. Proc Am Thorac Soc 2005; 2: Schols AM, Slangen J, Volovics L, Wouters EF. Weightloss id a reversibl factor in the prognosis of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: Marquis K, Debigare R, Lacasse Y, et al. Midthigh muscle cross-sectional area is a beter predictor of mortality than body mass index in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: Pepin V, Saey D, Whittom F, et al. Walking versus cycling: Sensitivity to bronchodilation in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: Troosters T, Casaburi R, Grosselink R, Decramer M. Pulmonary rehabilitation in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172: Pinto-Plata VM, Cote C, Cabral H, et al. The 6-min walk distance: Change over time and value as a predictor of survival in severe COPD. Eur Respir J 2004; 23: Gerardi DA, Lovett L, Benoit-Conners ML, et al. Variables related to increased mortality following out-patient pulmonary rehabilitation. Eur Respir J 1996; 9: Landbo C, Prescott E, Lange P, et al. Prognostic value of nutritional status in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: Sin DD, Man SF. Skeletal muscle weakness, reduced exercise tolerance, and COPD: Is sistemic inflammation the missing link? Thorax 2006; 61: Sin DD, Lacy P, York E, Man SF. Effects of fluticasone on systemic markers of inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: Sin DD, Man SF. Why are patients with chronic obstructive pulmonary diseases at increased risk of cardiovascular diseases? The potential role of systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Circulation 2003; 107: Tracey KJ, Wei H, Manogue KR, et al. Cachectin/tumor necrosis factor induces cachexia, anemia, and inflammation. J Exp Med 1988; 167: Di Francia M, Barbier D, Mege JL, Orehek J. Tumor necrosis factor-alpha levels and weight loss in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: Maltais F, Simard AA, Simard C, et al. Oxidative capacity of the skeletal muscle and lactic acid kinetics during exercise in normal subjects and in patients with COPD. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: Sauleda J, Garcia-Palmer F, Wiesner RJ, et al. Cytochrome oxidase activity and mitochondrial gene expression in skeletal muscle of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: Paredi P, Kharitonov SA, Barnes PJ. Analysis of expired air for oxidation products. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: Guo X, Lin HM, Lin Z, et al. Surfactant protein gene A, B, and D marker alleles in chronic obstructive pulmonary disease of a Mexican population. Eur Respir J 2001; 18: Yang IA, Seeney SL, Wolter JM, et al. Mannose-binding lectin gene polymorfism predicts hospital admissions for COPD infections. Genes Immun 2003; 4: Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2007; 55(3):