HORMONLAR. Hormon Biyokimyası. Hormonların yapıları. Hormonların etkileri 1/30/2012. Prof.Dr.Dildar Konukoğlu

Transkript

1 HORMONLAR Hormon Biyokimyası Prof.Dr.Dildar Konukoğlu Mikromolar konsantrasyonda etkili, kimyasal, intersellüler mesenjerlerdir. İki veya daha fazla hücre arasında bilgi taşıyan kimyasal maddelerdir Endokrin bezlerin spesifik hücreleri tarafından sentez edilir Spesifiteleri reseptörlerinin varlığına bağlıdır Endokrin etki Parakrin Otokrin Ekzokrin Hormonların etkileri Hormonların yapıları Amin yapısında hormonlar -Tirozin den kaynaklı Peptit ve protein hormonlar - Lipit yapılı hormonlar - Steroid hormonlar Kolesterol den kaynaklı Eikosanoid hormonlar - Yağ asitlerinden (araşidonik asit) kaynak Hormonların salgılanmalarının düzenlenmesi HORMONLARIN SENTEZİ Hormonlar iki mekanizma ile sentezlenirler: 1.Ribozomal sentez 1. Sinir sistemi 2. Negatif ve pozitif feedback mekanizmalar 3. Vücut sıvılarının komposizyonlarındaki değişiklikler 2.Enzimatik sentez Amino asit türevi hormonlar, steroid hormonlar ve eikosanoidler 1

2 HORMON SALINIMI Lipofilik hormonlar pasif difüzyonla salınım Peptit/ protein yapılı hormonlar prohormon halinde zarsal veziküller içinde depolanan hormonlar kalsiyum bağımlı ekzositoz ile dolaşıma salınırlar. Hormon proformunda depolanmışsa, salınımdan önce proteoliz ile aktif hale çevrilir Adrenal medulla hormonları ve sinir uçlarında bulunan katekolaminler, kromaffin granüllerde, Tiroid hormonları tiroglobulin yapısında depolanır. Cerrahi girişim ve anestezinin yarattığı strese hormonal yanıt Vazopressin Katekolamin RAA ACTH Kortizol GH Prolaktin salgılamasında artış Sempatik hiperaktivite İnsülin salgılamasında azalma Hormonların taşınmaları Hormonlar, kanda serbest veya proteinlere bağlı olarak bulunurlar Çok küçük bir fraksiyon olan serbest hormonlar, biolojik olarak aktifdir. Hidrofilik özellikli katekolaminler ve peptit/protein yapılı hormonların büyük çoğunluğu serbest olarak bulunurlar Hidrofobik özellikli tiroid hormonları ile steroid hormonlar proteinlere bağlı olarak bulunurlar Hormonların kanda kalış süresi 2 3 dakika 2 3 saat 2 3 gün Hormonların yıkılımı Steroid ve tiroid hormonları karaciğerde parçalayıcı reaksiyonlar İdrar veya dışkı ile atılım Polipeptid hormonlar endositoz ile hücre içi ve lizozomal enzimlerle 10 Özgüllük Sinyal-iletim sisteminin özellikleri Duyarsızlaştırma Entegresyon Amplifikasyon Sinyal molekülünün reseptör üzerindeki bağlanma bölgesine tam uyumu Reseptör aktivasyonu, reseptörü işlevsiz hale getiren veya hücre yüzeyinden uzaklaştıran bir geri besleme devresini tetikler İki sinyal, zıt etkiye sahipse düzenleyici sonuç her iki reseptörden gelen verilerin integrasyonu ile ortaya çıkar Sinyal iletiminde, bir molekülün çok sayıda molekülü aktive etmesi ve bu yolla her aşamada aktifleşen molekül sayısının katlanarak artması Reseptörün lokalizasyonu Hücre yüzeyi reseptörleri (plazma membranı) Intrasellüler reseptörler (sitoplazma ve/veya nukleus) Hormon reseptörleri Hormon sınıfı Proteinler ve peptidler, katekolaminler, eikosanoidler, Steroidler ve tiroid hormonları Etki mekanizması İkincil haberciler Sorumlu genlerdeki transkripsiyonel aktivasyonu kontrol 2

3 Hormon reseptörleri Membran Reseptörleri Spesifik Membranda veya hücre içinde yerleşirler Fonksiyonu : Hormonu tanımak,bağlamak ve hücreiçi metabolik olayları denetleyecek sinyali oluşturmaktır. Reseptörler glikoprotein yapılıdır. Monomerik veya oligomerik yapı gösterebilirler.. İyon kanal reseptörleri Regülatör G protein gerektiren reseptörler İntrensek enzimatik aktivite gösterenler Tirozin kinaz Serin-treonin kinaz Guanilat siklaz Tirozin kinaz-bağlı Reseptörler YEDEK RESEPTÖRLER RESEPTÖR SAYISININ KONTROLÜ Cevap oluşumuna katkıda bulunmayan reseptörlere YEDEK RESEPTÖR denir. *Oysa hücre içi reseptörleri kullanan hormonlarda hormon derişimi ile biyolojik cevabın şiddeti arasında daha yakın ilişki vardır. *Homolog Regülasyon *Heterolog Regülasyon: RESEPTÖR ve TAŞIYICI PROTEİNLER Özellik Reseptör Transport proteini Derişim Çok düşük (birkaç bin/hücre) Afinite Çok yüksek düşük Bağlanma özgüllüğü Çok yüksek düşük Fizyolojik derişimde satürasyon Evet Çok yüksek (yaklaşık 10 9 /ml) Hayır Bağlanma tersinirliği evet evet Sinyal iletimi (biyolojik cevap) var yok G-protein bağımlı reseptörlere serpentin reseptörleri denir Molekül ağırlığına gore; Büyük G-proteini Küçük G proteini Plazma membranının sitozolik yüzeyinde bulunur -alt ünitesine guanin nükleotidleri bağlanır ve aktivitesi GTP ye bağımlıdır. 3

4 G-PROTEİNLERİNİN ORTAK ÖZELLİKLERİ İntegral membran proteinidir Guanin nükleotidlerini (GTP, GDP) bağlar Hormonun reseptöre bağlanması ile aktive olur Bir efektör proteine/enzime kenetlenir Bakteriyel toksinlerle aktiflenir GTP analogları ile aktive edilir Yapı Grup I Steroid, Tiroid H Kalsitriol, Retionidler Grup II Polipeptidler, Protein, Glikoprotein, Katekolaminler Solubilite Lipofilik Hidrofilik Plazmada Transport protein Hormonların sınıflandırılması (+) (-) Plazma yarı ömrü Uzun Kısa Reseptör Hücre içi Membran Mediatör HR kompleksi İkinci haberciler Hücresel Sinyal İletiminin Temel Mekanizmaları Hormon etki mekanizmaları 1- Reseptörü membranda olan hormonların etki mekanizması İkinci haberciler Tirozin kinaz sistemini kullananlar a- İkinci habercileri sentezi b- Depolanmış iyonun mobilizasyonu 2- Reseptörü hücre içinde olan hormonların etki mekanizması cgmp Kalsiyum Diaçil gliserol Fosfotidil trifosfat İkinci haberciler * Adenilat siklaz 3, 5 - * 3, 5-5 -AMP Fosfodiesteraz 4

5 İkincil Haberci Olarak Kullanan Hormonlar *Kortikotropin (ACTH) *Kortikotropin-salgılatıcı hormon(crh) *Dopamin (D-1 reseptörleri) *Epinefrin (b-adrenerjik) *Folikül- stimule edici hormon (FSH) *Glukagon *Histamin (H-2) *Luteinize edici hormon (LH) *Melanosit stimule edici hormon (MSH) *Paratiroid hormonu (PTH) *Prostoglandin E 1, E 2 *Serotonin *Somatostatin *Tiroid stimule edici hormon (TSH) R K R K Regülatör Katalitik R K İnaktif PK A FosfoProtein ADP Aktif PKA Protein + P CREB CRE - - Protein Fosfataz 1 DNA Hücre içi Düzeyinin Kontrolü 1- Ligand/hormon derişiminin kontrolü 2- Reseptör aktivitesinin kontrolü -Desensitizasyon (BARK) -Down regülasyon 3- G nın aktivitesi/lokalizasyonunun kontrolü (palmitoilasyon-depalmitoilasyon) 4- G nın GTPaz aktivitesi 5- Fosfodiesteraz enzimleri Adenilat siklazı uyaranlar (Hs) alfa-alt ünitesinin GTP az aktivitesi bulunur Kolera toksini ; Gs alt ünitesinin-adp ribozilasyonu; Gs GTPaz inhibisyonu Boğmaca toksini ; Gi alt ünitesinin - ADP ribozilasyonu ; Gi inhibisyonu NET ETKİ; artar. ACTH, ADH, CRH, FSH,LH, Glukagon, Kalsitonin -adrenerjikler, HCG, LPH, MSH, PTH, TSH Adenilat siklazı inhibe edenler (Hi) Asetil Kolin, 2- adrenerjikler, Angiotensin II, Opiyatlar,Somatostatin 5

6 İkinci habercisi Kalsiyum ve /veya fosfotidil inozitol olan sistem Bu grup hormonlar hücre içi kalsiyum konsantrasyonunu arttırırlar. Bu hormonların etkisi ile : 1- Ekstrasellüler ortamdan intrasellüler ortama kalsiyum geçişini artar. 2- Hücre dışına kalsiyum iyonlarını atan aktif kalsiyum pompası inhibe olur. Artan Sitoplazmik Kalsiyum a) Protein Kinaz C Aktivasyonu b) Ca 2+ /Kalmodulin Kompleksi aktivasyonu İkincil Haberci Olarak Ca 2+ Kullanan Sinyal Molekülleri Asetil kolin (muskarinik M 1 ) a-1 Adrenerjik agonistler Angiotensin II GnRH Oksitosin Serotonin Vazopressin TRH İkinci habercisi cgmp olan Guanilat siklaz sistemi Zarsal Guanilat Siklazlar 1. Zarsal Reseptör Guanilat Siklazlar 2. Reseptör Olmayan Zarsal Guanilat Siklazlar Sitoplazmik Guanilat Siklaz Sitoplazmik Guanilat Siklazlar GTP cgmp *Dimerik yapıda çözünür proteinlerdir. *Yapısında hem grubu içerirler. *NO, CO, OH ve çeşitli oksidanlarla aktive olurlar. 6

7 Sitokinler, LPS, Oksidatif stres, Metaller Glukokortikoidler Sitokinler, LPS Glukokortikoidler Protein kinaz ile etki gösteren hormonlar HO-1 HO-2 inos inos Protein Fosforilasyonu CO Guanilat Siklaz Aktivasyonu cgmp NO İyon Kanalları Endojen tirozin kinaz aktiviteli hormonlar İnsulin, IGF-I EGF,FGF, NGF,PDGF Serin- Treonin kinaz aktiviteli hormonlar TGF - Tirozin kinaz aktivatorleri Growth hormon, Prolaktin, Eritropoetin Sitokin Leptin Sinyal iletiminde JAK kinazlar rol oynar BÜYÜME HORMONU BÜYÜME H- RESEPTÖR BÜYÜME H.-RESEPTÖR-P (tirozin kinaz aktivitesi) JAK (inaktif) JAK-P (aktif) STAT PROTEİN STAT-P İNTRASELLÜLER RESEPTÖRLERE BAĞLANAN HORMONLAR Bu grup hormonlar gen transkripsiyonlarını değiştirmek yolu ile etki gösterir. Reseptörleri sitozolik veya nükleer olabilir. Steroid hormon ve D vitamini reseptörü sitozolde, tiroid hormon ve retinoik asit reseptörleri nükleusta yerleşir. Steroid hormon reseptörleri hormonun yokluğunda şaperon (HSP 90) proteinler tarafından inaktif konumda tutulur. Hormonun varlığında protein reseptörden ayrılır ve hormon reseptör kompleksi oluşur. 5 REGÜLATÖR BÖLGE GEN YAPISI HRE, Glukokortikoid, minorelokortikoid, progesteron ve androjenler için ortak TRANSKRİPSİYONUN BAŞLANGIÇ BİTİŞ BÖLGESİ BÖLGESİ Transkripsiyonun sıklığını düzenler HRE PROMOTER GEN Başlangıç Doğruluğunu sağlar RNA POL-II E DUYARLI KATALİTİK BÖLGE (YAPISAL BÖLGE) 3 7