- PDF Free Download

Transkript

1 42 DERLEME Ýmmunsupresif Ýlaçlarýn Etki Mekanizmalarý Effect Mechanism Of Immunosupressive Drugs Arþ.Gör.Dr. Tülay Kýlýçaslan AYNA Arþ.Gör. Hayriye Þentürk ÇÝFTÇÝ 2 Yrd. Doç. Dr. Hilmi TOZKIR Prof.Dr. Mehmet GÜRTEKÝN Prof.Dr. Mahmut ÇARÝN Ýstanbul Üniversitesi Ýstanbul Týp Fakültesi, Týbbi Biyoloji Anabilim Dalý 2 Trakya Üniversitesi Týp Fakültesi, Týbbi Biyoloji Anabilim Dalý Gaziantep Týp Dergisi 2009;5(3): Özet Etkili immunsupresyon, baþarýlý bir organ transplantasyonu için önemlidir. Burada solid organ transplantasyonunda kullanýlan farklý immunsupresif ajanlara genel bir bakýþ yapacaðýz. Ýmmunsupresif ajanlarýn sayýsý gün geçtikçe artmaktadýr. Bu ajanlar, allografta karþý oluþan immunolojik cevabýn farklý basamaklarýný hedef alýrlar. Bu immunsupresif ajanlar: steroidler, anti-proliferatif ajanlar (azatiyopirin and mikofenolat), kalsinörin inhibitörleri (siklosporin ve tacrolimus), TOR inhibitörleri (sirolimus ve everolimus) poliklonal ve monoklonal antikor preparasyonlarýdýr. Anahtar kelimeler: Organ transplantasyonu, Immunsupresif tedavi Abstract Effective immunosuppression is a key to successful organ transplantation. This study will provide an overview of different immunosuppressive agents used in solid organ transplantation. An increasing number of immunosuppressive agents are available and these agents target different steps of the immunological response to an allograft. These immunosuppressive agents are steroids, antiproliferative agents (azathioprine and mycophenolate), calcineurin inhibitors (cyclosporine and tacrolimus), TOR inhibitors (sirolimus and everolimus), polyclonal and monoclonal antibody preparations. Key Words: Organ transplantation, Immunosuppressive therapy Giriþ Organ ve doku naklinde, immünsupresif tedavinin amacý, alýcý da graft (nakledilen doku veya organ) a karþý tolerans oluþturmak, red olayýnýn gerçekleþmesini önlemektir. Bu da graftýn sað kalým süresinin ve/veya hastanýn yaþam süresinin uzamasýný saðlamaktadýr. Bu avantaj sayesinde graftýn sað kalým süresi ve/veya hastanýn yaþam süresi uzamaktadýr. The United Network of Organ Sharing (UNOS) verileri, canlý donördan yapýlan böbrek transplantasyonlarýnda nakil sonrasý., 3. ve 5. yýllardaki graft sað kalým oranlarýný %94.5, %87 ve %78.4 olarak bildirilmiþtir. Bu oran kadavradan yapýlan böbrek nakillerinde ise, %89.4, %76.3 ve %64.7 dir. Son veriler böbrek transplantasyonlarýnda graft yetmezlik riskinin, akut rejeksiyon ataklarýna sahip olan alýcýlarda %0.4, akut rejeksiyon ataklarý geçirmeyen alýcýlarda ise %6.3 oranýnda azaldýðýný göstermektedir. Ýmmunsupresif ajanlardaki geliþmelerle daha etkili, daha güvenli ve daha hedefe yönelik bir tedavi transplantasyondaki baþarýnýn artýþýna katkýda bulunmaktadýr (,2). Ýmmunsupresyon ile antijen tanýnarak, red olayýnýn oluþmasýnda kilit pozisyonunda bulunan T hücrelerinin antijeni saptama ve çoðalma, farklýlaþma ve antikor yapýmý iþlevi baskýlanmaktadýr. Temel olarak iki immunsupresyon yöntemi vardýr. a) Nonspesifik immunsupresyon b) Spesifik immunsupresyon Nonspesifik immunsupresyon, immun sistemin aktivasyonunu antijene baðlý olmaksýzýn engeller. Burada immun sistemin fonksiyonu her aþamada baskýlandýðý için alýcýyý enfeksiyonlara duyarlý hale getirir. En sýk kullanýlan non-spesifik immunsupresif ilaçlar steroidler, azathiopirin, anti lenfosit globulin lerdir. Spesifik immunsupresyon, antigraft cevabý enfeksiyonlara duyarlýlýk artýþýna yol açmadan durduran protokollerle yapýlan immunsupresyondur (3,4) (Þekil ). 950 lerde tüm vucut ýþýnlamasý tek immunsupresyon yöntemi idi. Arþ.Gör.Dr. Tülay Kýlýçaslan AYNA, Ý.Ü. Ýstanbul Týp Fakültesi, Týbbi Biyoloji Anabilim Dalý Adres: : Ý.Ü. Ýstanbul Týp Fakültesi Temel Bilimler Binasý Çapa ÝSTANBUL Tel: Faks: tulayayna@gmail.com Geliþ Tarihi: Kabul Tarihi: Gaziantep Týp Dergisi /Yýl 2009 / Cilt 5 / Sayý 3

2 43 Þekil. Yaptýðýmýz bu çizimle farklý immunsupresif ilaçlarýn etkilerini özetleyebiliriz. Reddi önleme konusunda faydalý olmasýna raðmen, hastalar ya infeksiyondan ya da kemik iliði aplazisinden dolayý kaybedilmekte idi. 960 larda AZA immunsupresif tedavi protokollerine katýldý. Bu sayede graft yaþamýnýn uzatýlmasý, böbrek transplantasyonu yapan merkezlerin artmasýna yol açmýþtýr. 970 li ALG-ATG, 980 li yýllarda ise CsA klinikte kullanýlmaya baþlamýþtýr. CsA nýn böbrek transplantasyonunda kullanýmý ile böbrek transplantasyonda graft yaþamýnda %0-5 oranýnda iyileþme saðlanmýþtýr. Ýmmun sistem reaksiyonlarýndaki mekanizmalarýn daha detaylý saptanmasý ile kullanýma giren ilaçlar gün geçtikçe artmaktadýr. Reddi engellemek amacýyla kullanýlan immunsupresiflerin çoðu kritik doz ilaç adýný almaktadýr. En iyi ve en düþük yan etkiyi belirlemek için de için kan düzeylerinin saptanmasý gerekmektedir (3,5). Farklý transplantasyon merkezlerinde farklý immunsupresif tedavi protokolleri uygulanamakla birlikte, günümüzde mevcut immumnosupresif ilaçlar þöyle özetlenebilir. KORTÝKOSTEROÝDLER Kortikosteroidlerin en önemli immunsupresif etkileri Antijen Sunan Hücreler (ASH) ve T hücreleri üzerinedir. Kortikosteroidler, ASH dan salýnan sitokinlerin (IL-, IL- 6) hücre yüzeyinde eksprese olmasýný engeller. Ayrýca immun reaksiyonlarda önemli rol oynayan IL-2 nin üretimini baskýlayarak, T hücre proliferasyonuna da engel olur. Sitoplazmaya geçtikten sonra, 90 kd aðýrlýðýndaki ýsý-þokproteini ile birlikte bulunan sitoplazmik reseptörüne baðlanýr. Bu baðlanma ile ýsý-þok proteini kompleksten ayrýlýr ve reseptör steroid ikilisi hücre çekirdeðine geçerek glikokortikoid yanýt elemanlarý olarak adlandýrýlan DNA dizisine baðlanýr. Bu baðlanma ile sitokin gen kopyalamasýnýn inhibe edildiði düþünülmektedir. Bu etki mekanizmasý ile kortikosteroidler, birçok sitokinin sentezinde rol oynayan Nuklear Faktör kapa-beta (NK-kb) nýn çekirdeðe geçip DNA ya baðlanmasýný önlemektedir. Anti enflamatuar etkileri ise muhtemelen monositlerin inflamasyon alanýna göçünü engellemek suretiyle gerçekleþmektedir (6-9). Genelde transplantasyon pratiðinde, prednizon ve prednizolon formunda kullanýlan steroidler hýzla emilir. Yaklaþýk -3 saatte serumda yüksek deðerlere ulaþýr. Prednizon ve prednizolon ikili veya üçlü protokollerde nonspesifik bir ajan olarak kullanýlmaktadýr. Akut redlerin tedavisinde metil prednizolon kullanýlmaktadýr (8,0). AZATÝYOPÝRÝN (AZA) AZA karaciðerde metabolize olarak, önce 6- merkaptopurin e daha sonrada aktif formu olan 6-thioisinic aside dönüþmektedir. 6-thioisinic asit, hücrenin DNA sý ile birleþerek purin nukleotid sentezini inhibe eden ve RNA sentez ve metabolizmasýný bozan bir purin analoðudur. Bu ajan genel miyelosit baskýlayýcýsýdýr. Kemik iliðinde promiyelositlerin proliferasyonunu inhibe ederek monosit sayýsýný azaltmaktadýr. Bu ilacýn kullanýmýný etkileyen en önemli yan etkidir. AZA, siklosporinin transplantasyon merkezlerinde kullanýlmaya baþlamasýndan sonra yardýmcý ilaç pozisyonuna düþmüþtür. Günümüzde mikofenolat mofetil (MMF) in kullanýma girmesi ile nakil sonrasý dönemde daha da az kullanýlmaktadýr (4,0).

3 44 KALSÝNÖRÝN ÝNHÝBÝTÖRLERÝ Siklosporin (CsA): Fungal kaynaklý bir makroliddir. Kalsiyuma baðlý IL-2 üretimini engelleyen bir siklik peptiddir. Sitoplazmaya geçen CsA, reseptörü olan siklofiline baðlanarak kalsinörin isimli enzimin aktivitesini ve bu yolla nükleer faktör (NF-ATc) aktivasyonunu engeller. Böylece baþta IL-2 olmak üzere IL-4, Interferon-gama (IFN-), Tümör Nekroz Faktör alfa (TNF-) nýn gen transkripsiyonu ve IL-2 Reseptör (IL-2R) ekspresyonu engellenmektedir. Bu sayede lenfosit proliferasyonu da engellenmektedir (0). CsA kritik doz ilaç grubuna girmektedir. Bu ilaçlarda kan düzeyleri ve buna baðlý olarak da ilaç kan seviyelerinin takibi hasta ve graft açýsýndan önem kazanmaktadýr. CsA kullanýma sunulduðu zaman toksik komplikasyonu ile daha uyumlu olduðu düþünülen çentik düzeyi (trough level-c0) ölçülmekte idi. CsA uygulandýktan sonra yüksek konsantrasyona ulaþma zamaný 0-4 saat arasýdýr. Özellikle ilaç uygulandýktan sonra 2. saatte en yüksek kan düzeyine ulaþmaktadýr. Týbbi Biyoloji Anabilim Dalýndaki Ýmmunsupresif laboratuvarýnda, yaptýðýmýz bir çalýþmada, böbrek transplantasyonu olmuþ hastalarýn farklý dilüsyonlarda C2 düzeyleri saptanmýþ ve iki farklý dilüsyon çalýþmasýnýn birbiri ile uyumlu olduðu belirlenmiþtir. Çalýþma sonucunda C2 kan düzeylerinin C0 kan düzeylerinden yüksek olduðu belirlenmiþtir. Ayrýca laboratuvarýmýzda geliþtirdiðimiz dilusyon çalýþmasýnýn maliyetinininin daha düþük olduðu belirlenmiþtir (). Nakil öncesi böbrek hasta-verici çiftlerine uyguladýðýmýz bir diðer çalýþmada, Karýþýk Lenfosit Kültür (Mixed Lymphocyte Culture-MLC) testinde farklý kombinasyonlarda hücrelerin proliferasyonu deðerlendirilmiþtir. Fitohemaglotinin ile stimüle edilen hasta verici çiftlerinde en düþük inhibisyona CsA-Aza- MeP sebep olurken, en yüksek inhibisyon FK-506-MMF- MeP kombinasyonunda görülmüþtür (2). Bir baþka çalýþmamýzda ise, MLC teste IL-2 ilave edilerek test modifiye edilmiþtir. Bu þekilde kemik iliði transplantasyonu yapýlmasý planlanan hasta-verici çiftlerinin saptanamayan Ýnsan Lökosit Antijenleri (Human Leucocyte Antigen-HLA) farklýlýðýnýn saptanmasýna çalýþýlmýþtýr. Bu kombinasyonlar üzerine CsA ve MeP ilave edilerek hastalarýn direnç ve duyarlýlýklarý araþtýrýlmýþtýr. Sonuç olarak hastalarýn büyük bölümünün CsA ya duyarlý olduðu saptanmýþtýr (3). Siklosporinde immunsupresyonu saðlayan temel molekül CsA dýr. Ancak sýklýkla görülen AM, AM9, AM4N gibi metabolitler de düþük düzeyde immunsupresif etkiye sahiptir. Bu nedenle CsA nýn spesifik olarak monitorize edilmesi tedavi açýsýndan önemlidir (0,4,5). Kan CsA düzeyleri plazmadan veya tam kandan ölçülebilmektedir. Plazma düzeyleri ýsý baðýmlý olduðu için tam kan ölçümleri tercih edilmektedir. Ayrýca, CsA nýn /3 ü lipoproteinlere baðlanmýþ olarak plazmada bulunur. Ýlacýn büyük bölümü, eritrositlere baðlanmaktadýr. Bu sebeple de tam kan ilaç düzeyleri plazma düzeylerinden daha yüksektir. Ayrýca tam kandan yapýlan ölçümlerle daha anlamlý ve uygulamaya yönelik sonuçlar elde edilmektedir (0,5). Siklosporin gastrointestinal sistem ve karaciðer mikrozomal enzim sisteminde bulunan stokrom p450 tarafýndan metabolize edilir. Çok küçük bir kýsmý böbrek yolu ile olmak üzere genellikle safra yolu ile atýlmaktadýr. p450 aktivitesini veya inhibisyonunu uyararak kalsinörin inhibitör seviyesini azaltan veya artýran birtakým ilaçlar mevcuttýr (0,5). Takrolimus (TAC- FK 506): TAC, Streptomyces tsukubaensis den 984 yýlýnda elde edilmiþ bir makrolid laktondur. Yapýlan in vivo ve in vitro araþtýrmalarda immunsupresif gücünün CsA dan 0-00 kat fazla olduðu gösterilmiþtir. Molekül, fonksiyonel olarak baðlanma halkasý ve effektör bölge olarak isimlendirilen iki kýsýmdan oluþmaktadýr. TAC baðlanma domaini aracýlýðý ile FK 506 baðlanma proteini (FKBP) ne baðlanarak bir kompleks yapar. Bu kompleks daha sonra effektör kýsým aracýlýðý ile kalsinörine baðlanýr. Böylece IL-2 nin gen transkripsiyonu önlenir (6-8). TAC ýn sekiz metaboliti tesbit edilmiþtir. Bunlardan M- II yüksek oranda çapraz reaksiyon gösterir. Karýþýk lenfosit kültür çalýþmasýnda da immunsupresif etkisi tesbit edilmiþtir. Çapraz reaksiyon veren diðer iki metaboliti M- II ý ve M-V farmakolojik olarak aktif deðildir (9). Böbrek transplantasyonu sonrasý TAC kullanan hastalarýn kan düzeylerini iki farklý yöntem ile (Enzyme Linkage Immonosorbent Assay-EMIT ve Microparticle Enzyme Immunoassay-MEIA) belirlediðimiz bir çalýþmada,elde edilen sonuçlarýn birbiri ile uyumlu olduðu, her iki yöntemin de TAC düzeyinin belirlenmesinde kullanýlabilecek güvenilir, uygulamasý kolay teknikler olduðu belirlenmiþtir (20). Sistemik dolaþýmda TAC eritrositlere güçlü bir þekilde baðlanýr. Tam kan ve plazmadan yapýlan düzey çalýþmalarýnda, konsantrasyonlarýnýn daðýlým oraný yaklaþýk 20: dir (2). Eritrositler ve plazma arasýndaki TAC un daðýlým oraný ise, hematokrit seviyelerine ve TAC konsantrasyonuna baðlýdýr. Anabilim dalýmýzda yaptýðýmýz bir araþtýrmada da hematokrit düzeyleri ile TAC kan düzeyleri arasýnda negatif baðlantý tesbit edilmiþtir (22). Plasmada genel olarak serum albumini ve a- asit glikoproteine baðlanýr. TAC ýn farmokinetik özellikleri önemli oranda kiþisel farklýlýklar gösterir. Bu nedenle verilecek olan doz, kan düzeylerine göre ayarlanmaktadýr. Takrolimus sitokrom P450 sisteminin 3A4 izoenzimi ile temel olarak karaciðerde metabolize olur (2,23). MÝKOFENOLAT MOFETÝL (MMF) 995 yýlýnda klinikte kullanýlmaya baþlanan MMF, bir immunsupresif olan mikofenolik asitin (MPA) ester ön ilaç formudur. MMF in aktif komponenti olan MPA Inosin Monofosfat Dehidrogenaz (IMPDH) enziminin seçici ve geri dönüþümlü inhibitörüdür. MPA nýn etki mekanizmasý purin sentezinin durdurulmasýna dayanýr. IMPDH de novo purin sentezinde hýz sýnýrlayýcý enzimdir. IMPDH, de novo purin sentezinde hýz sýnýrlayýcý bir enzimdir. Ýnosinden guanosin nukleotidlerin oluþumunu katalize eder.

4 45 Guanosin nukleotidlerin deplesyonu da T ve B lenfositler üzerinde antiproliferatif etki gösterir. IMPDH enziminin iki izotopu vardýr. Tip I esas olarak lökositlerde bulunurken, tip 2 baþta aktif lenfositler olmak üzere birçok dokuda saptanmýþtýr. MMF Tip 2 izoformunu daha fazla inhibe eder. Ýn vitro olarak MMF, T ve B hücre proliferasyonunu engeller ve sitotoksik T hücre oluþumunu inhibe eder. Ek olarak fibroblast ve endoteliyal hücrelerin mitojenik cevaplarýný baskýlar, karýþýk kültür cevabýný engeller, adezyon moleküllerinin ve/veya ligandlarýnýn glikozilasyonlarýný azaltýr (0,24). MMF gastrointestinal absorbsiyondan sonra hýzla karaciðer tarafýndan hidrolize edilerek aktif formu MPA ortaya çýkar. Lipidde çözünebilen MPA, inaktif metaboliti olan glukuronidinin aksine hücre içine kolayca geçebilir. MMF in, temel metaboliti olan mikofenolik asit glukuronidin böbrekler yoluyla vucuttan atýlýr. MMF klinikte steroid ve kalsinörin inhibitörleri ile birlikte kullanýlmaktadýr (0). TOR ÝNHÝBÝTÖRLERÝ Sirolimus (SRL-Rapamisin): SRL ilk kez 975 de Streptomyces hygroscopicusdan elde edilmiþ, makrosiklik bir laktondur. Baþlangýçta antifungal etkisi için çalýþýlmýþtýr. Yapýlan in vitro çalýþmalarda immunsupresif etkisi belirlenerek 996 da ilk klinik uygulamalarý baþlamýþtýr (25). SRL alloantijenik cevabýn ikinci fazý boyunca etki eder. T hücrelerinin verici antijenleri ile stimülasyonundan sonra, salýnan IL-2 nin reseptörüne baðlanarak birçok siklin ve sikline baðlý kinazlarýn (cdks) oluþumu ve sinyal yolunu aktive eden fosforilasyon kaskatý baþlar. Fosforilasyon kaskatý IL-2 ile uyarýlan T hücresini DNA sentez aþamasýna yönlendirir. SRL da, intrasellüler reseptör FK-Baðlama proteini 2 (FKBP-2) ye baðlanýr. SRL- FKBP-2 kompleksi kalsiyumdan baðýmsýz sinyal yolutargets of rapamycine (TORs-TOR, TOR2) e baðlanarak inhibe eder. Bu baðlanma T hücre döngüsünde G/S geçiþi için gerekli olan siklin-cdk kompleksinin aktivasyonunu engeller. SRL gastrointestinal sistemden hýzlý bir biçimde emilmekte ve -2 saat içinde tepe yoðunluðuna ulaþmaktadýr (25,26). Karaciðerde hem CYP3A hem de p-glikoprotein kanalý ile metabolize edilir. Sirolimus, karaciðerde ve ince baðýrsak da sitokrom p A (CYP3A) ile metabolize edilir, hidroksi, demetil ve hidroksidemetili kapsayan yedi majör metaboliti tam kanda tespit edilmiþtir. SRL kandaki temel bileþenidir ve %90 dan daha büyük bir immunsupresif aktiviteye sahiptir (27). Altýn standart olarak bilinen HPLC yöntemi ile saptanan SRL kan düzeyi sonuçlarý ile MEIA yöntemi ile belirlenen SRL kan düzeyleri karþýlaþtýrýldýðýnda, MEIA yönteminin de kliniði aydýnlatýcý, hýzlý ve doðru bir teknik olduðu belirlenmiþtir (28). Everolimus: Everolimus, sirolimustan türeyen yeni proliferasyon sinyal inhibitörüdür. Kalsiyum kanal blokerleri T hücre döngüsünün erken aþamalarýn etkilerken, everolimus G evresinden S fazýna giriþi önler. Everolimusun farmakokinetikleri CsA ya dayalý tedavi alanlarda deðerlendirilmiþtir. Oral olarak alýndýðýnda hýzla absorbe edildiði, 2 saat sonrada kanda en yüksek düzeye ulaþtýðý bilinmektedir. Yarý ömrü SRL den daha kýsa olan everolimus daha kýsa sürede sabit düzeylere ulaþýr. Her iki ilaçta CsA nefrotoksisitesini artýrabilir. Bu etkiyi transforming growth faktör in üretimini artýran farmakokinetik etkileþimlerden dolayý olduðu düþünülmektedir (0,29). ANTÝLENFOSÝT ÝMMUNGLOBULÝNLER, MONOKLONAL ANTÝKORLAR Antilenfosit serum: (ALS) çalýþmalarý 95 de Woodruff ve Formanýn çalýþmalarý ile baþlamýþtýr (4,0). Bu antikorlar, gama globulin elde etmek amacýyla insan lenfoid dokularý ile immunize edilen at ve tavþanlarda oluþan serumdan elde edilmektedir. Bu moleküller hücre yüzeyini hedef alýrlar. Diðer immunsupresif ajanlar gibi intrasellüler mekanizmalar üzerine etki etmezler. 970 li yýllardan bu yana organ naklinde ALS, Anti Timosit Globulin (ATG) kullanýlmaktadýr. ALS nin etki mekanizmasý tam olarak anlaþýlamamasýna raðmen, belirgin olarak sirkülasyondaki T hücrelerinin proliferatif cevabýný bozar ve bu etki, tedavi kesildiðinde T hücre sayýsýnýn arttýðý zamanda da devam etmektedir (0,30,3). Muronomab-CD3(OKT3): 987 yýlýnda klinikte kullanýma sunulmuþtur. Bir IgG dir. Bu monoklonal antikorlar, antikor üreten B lenfositleri ile sonsuz yaþayabilen miyeloma hücrelerinin hibridizasyonu sonucu elde edilen sonsuz çoðalma kapasitesi olan hücreler tarafýndan üretilmektedir. OKT3, T hücrelerinin yüzey reseptörü olan CD3 reseptörünün epsilon parçasý ile etkileþime girer. Bu reseptörler T hücreleri dýþýndaki doku hücrelerinde bulunmaz. Antijenlerin tanýnmasýn da önemli rol oynayan CD3, OKT3 ile baðlanýnca hücre ölümü gerçekleþir. OKT3 bir sýçan monoklonal antikorudur (4,0). IL-2R Blokerleri: 998 de insan kaynaklý anti-tac preparatlarý, klinikte uygulanmaya baþlanmýþtýr. Bu immunsupresifler, IL-2 reseptör blokajý ile immun reaksiyonlarýn devamýný bozar, kolonizasyonu engelleyerek, antijene özgü T hücre fonksiyonunu durdururlar. Lenfosit proliferasyonunda IL-2 ve IL-2 reseptörü (IL-2R) nün etkili rölü ve aktif lenfositlerde IL-2R nün zincirinin seçici ekspresyonu monoklonal antikor tedavisi için hedef olarak bu kýsýmlarýn tanýnmasýna sebep olmaktadýr (,0). Antilenfosit globulinler ve monoklonal antikorlar, kliniðin tedavi protokolüne göre rejeksiyon tedavisinde ve/veya baþlangýç tedavisinde uygulanabilmektedir (4,0). YENÝ ÝMMUNSUPRESÝFLER FTY 720: Tam olarak bilinmeyen bir etki mekanizmasý ile periferal kandaki lenfosit trafiðini deðiþtiren tek immunsupresif ajandýr. Hayvan modellerinde bu ajanýn allograft saðkalýmýný uzattýðý belirlenmiþtir (,4,0). ERL080A: Geliþtirilmiþ gastrointestinal toleransý ile mikofenolik asit sodyumun yeni formülasyonudur (,0). FK-778: T ve B hücre proliferasyonunu inhibe eden isoksakzolden türemiþ leflunamidin aktif metabolitinin analoðu olan malonitrilamiddir (,0).

5 46 ISA Tx 247: Yeni geliþtirilen kalsinörin inhibitörüdür. CsA mikroemülsiyonundan üç misli etkiye sahiptir. Hayvan ve faz I insan çalýþmalarýnda nefrotoksisite saptanmamýþtýr (,0). KAYNAKLAR.First MR. Immunsupressive agents and their actions. Transplant Proc. 2002:34; Calne RY. The development of immunosuppressive therapy. Transplant Proc. 98:3; Kuby J. Transplantation immunology. In: Kuby J. eds. Immunology. 3rd ed. New York. W.H. Freeman Company, 997.p Titiz I. Immunsupression. In: Titiz I. eds. Transplantation immunology.2nd ed. Ýstanbul, 2003:p Türkmen A. Immunsuppressive therapy approach in renal transplantation.türkiye Klinikleri Nefroloji. 2003:; Goodwin JS. Anti inflammatory drugs. In: Stites DP, Terr AI eds. Basic and clinical immunology. 7th ed.:lebanon and California. 99:p Peakman M, Vergani D. Transplantation. In: Peakman M., Vergani D. eds. Basic and clinical immunology..st ed. Hurchill Livingston, 997:p Pitzalis C, Pipitone N, Bajocchi G, Hall M. Corticosteroids inhibit lymphocyte binding to endothelium and intercellular adhesion: an additional mechanism for their antiinflammatory and immunosuppressive effect. J Immunol. 997:58; Martín-DP, Blanes M, Fortún J. Immunosuppression and infection in transplant recipients. Enferm Infec Microbiol Clin. 2007:25(2); Taylor AL, Watson CJE, Bradley JA. Immunosupressive agents in solid organ transplantation: Mechanism of action and therapeutic efficacy. Crit Rev Oncol Hematol. 2005;7: Kaya SA, Çiftçi HÞ, Ayna TK, Gürtekin M, Çarin M. The assesment of different dilutions in the determination of the C2 level. Turkish Journal of Immunology. 2003;8(- 2): Çiftçi HÞ, Kaya AS, Gürtekin M, Aydýn F, Çarin M. [Combination of cyclosporine and tacrolimus effect on lymphocyte proliferation]. 8. Ulusal Týbbi Biyoloji kongresi, 2003: 4-7 Ekim, sayfa Ayna TK, Aydýn F, Beþýþýk S, Çarin M. Effect of immunsupressive drugs in modified MLC with activated IL-2. Ýstanbul Týp Fakültesi Dergisi. 200:64; Levy G, Burra P, Cavallari A, Duvoux C. Improved clinical outcomes for liver transplant recipients using cyclosporine monitoring based on 2-hr post-dose levels (C2).Transplantation. 2002:27; Schütz E, Svinarov D, Shipkova M, Niedmann PD. Cyclosporin whole blood immunoassays (AxSYM, CEDIA, and Emit): a critical overview of performance characteristics and comparison with HPLC. Clin Chem. 998:44; Sawada S, Suzuki G, Kawase Y, Takaku F. Novel immunosuppressive agent, FK506. In vitro effects on the cloned T cell activation. J Immunol. 987:39; Tanaka H, Kuroda A, Marusawa H, Hashimoto M. Physicochemical properties of FK-506, a novel immunosuppressant isolated from Streptomyces tsukubaensis. Transplant Proc. 987:9;-6. 8.Inagaki K, Fukuda Y, Sumimoto K, Matsuno K. Effects of FK506 and 5-deoxyspergualin in rat orthotopic liver transplantation. Transplant Proc. 989:2; Iwasaki K, Shiraga T, Matsuda H, Nagase K. Further metabolism of FK506 (TACrolimus). Identification and biological activities of the metabolites oxidized at multiple sites of FK506. Drug Metab Dispos. 995:23; Ayna TK, Çiftçi HÞ, Diler AS, Tozkýr H. Comparison of EMIT and MEIA assay for whole blood Tacrolimus determination. 9th European Immunogenetics & Histocompatibility Conference, Ýstanbul. 2005: Beysens AJ, Wijnen RM, Beuman GH. FK 506: monitoring in plasma or in whole blood. Transplant Proc. 99:23; Çiftçi HÞ, Diler AS, Ayna TK, Tozkýr H. Factors effecting blood Tacrolimus levels measured by MEIA in transplant patients. 9th European Immunogenetics & Histocompatibility Conference, Ýstanbul. 2005: Henry ML. Cyclosporine and Tacrolimus (Fk-506): A comparison of efficacy and safety profiles. Clin Transpl. 999:24; Allison AC. Eugui EM. Preferential supression of lymphocyte proliferation by mycophenolic acid and predicted long term effects of mycophenolate mofetil in transplantation. Transplant Proc. 994:26; Kelly PA, Gruber SA, Behbod F, Kahan BD. Sirolimus, a new, potent immunosuppressive agent. Pharmacotherapy. 997:7; Martel RR, Klicius J, Galet S. Inhibition of the immune response by rapamycin, a new antifungal antibiotic. Can J Physiol Pharmacol. 977:55;48-5.

6 47 27.Lampen A, Zhang Y, Hackbarth I, Benet LZ. Metabolism and transport of the macrolide immunosuppressant sirolimus in the small intestine. J Pharmacol Exp Ther. 998:285; Ayna TK, Çiftçi HÞ, Tozkýr H, Diler AS, Gürtekin M, Çarin M. Whole blood sirolimus levels comperation with HPLC and MEIA methods. IX. Ulusal Týbbi Biyoloji Kongresi, 2005; Manisa, Kasým. 29.Neumayer HH. Introducing everolimus (Certican) in organ transplantation: an overview of preclinical and early clinical developments. Transplantation. 2005:5; Taniguchi Y, Frickhofen N, Raghavachar A. Antilymphocyte immunoglobulins stimulate peripheral blood lymphocytes to proliferate and release lymphokines. Eur J Haematol. 990:44; Merion RM, Howell T, Bromberg JS. Partial T-cell activation and anergy induction by polyclonal antithymocyte globulin. Transplantation. 998:65;48-9.