Apoptosis. İrreversbl

Transkript

1 TOKSİK K ETKİ MEKANİZMALARI Prof Dr Muhsin KONUK Bu sunu; Prof. D Gönül G Şahin den (Hacettepe Üniversitesi, Eczacılık k Fakültesi, Toksikoloji Ana Bilim Dalı) değiştirilerek hazırlanm rlanmıştır Hücre Hasarı Geri dönüşlü d (reversble)) hasar Geri dönüşsüz d z (irreversble( irreversble) ) hasar Hücre Hasarının n Mekanizmaları A) Morfolojik Değişiklikler iklikler Hücre hacminin regülasyonunda değişiklikler, iklikler, Trigliserit akümülasyonu lasyonu, Enerji metabolizmasında değişiklik iklik (mitokondri) Lizozom görünümünde nde değişiklik, iklik, Blebbing B) Biyokimyasal Nedenler Reaktif metabolit (Biyoaktivasyon), Peroksizom proliferasyonu, Hücre içi i Ca homeostazının bozulması, Protein-tiol tiol modifikasyonu, glutatyon redoks siklusunun bozulması, Oksidatif stres, serbest radikaller, lipit peroksidasyonu,, antioksidan savunma sisteminin etkilenmesi, Kimyasal olarak indüklenen bioredüksiyon Oksidatif fosforilasyonun engellenmesi, ATP tüketimi NADP(H) tüketimi t (Piridin( nükleotidlerinin tüketimit ketimi- beraber değerlendirilebilir), erlendirilebilir), Haberleşme sistemlerinin etkilenmesi, Hücresel onarım m sisteminin (örn.( DNA onarım sisteminin) etkilenmesi, Protektif sistemlerin negatif olarak etkilenmesi, İntraselülerler ph değişimi, imi, Letal sentez, Poliamin metabolizmasında (yolağı ğında) değişim, im, Kritik hedef organ hasarı ve buna bağlı olayların gelişmesi. 1

2 1) Primer olaylar Hücre hasarında meydana gelen olaylar: - Primer, - Sekonder veya - Tersiyer olarak sıralanabili s Lipit peroksidasyon ve oksidatif stres Tiol durum ve dengesinin bozulması Enzim inhibisyonu İskemi (kan akışı ışının n yavaşlamas laması) 2) Sekonder olaylar Membran yapı ve geçirgenli irgenliği i değişebilir, ebilir, Hücre net-work work ü değişebilir, ebilir, Mitokondri hasarı,, mitokondri fonksiyonu inhibe olabilir, Ca +2 homeostazında değişmeler olabilir, DNA hasarı olabilir, Lizozomal, peroksizomal destabilizasyon, Endoplastik retikulum hasarı, Apoptozis indüksiyonu, ATP ve diğer kofaktörlerin tüketimi, Onarım m sisteminin hasarı, Diğer organellerde hasarlar olabili Sekonder olaylar nedensel olmaktan çok hasarın sonuçlar larıdı Hücresel kontrol mekanizmalarının n kaybolması, kompanse edebilmenin bozulmasıdı 3) Tersiyer olaylar Steatozis (yağ birikimi veya değişimi) imi) Blebbing (geçici olarak belli bölgelerde b büyüme b durumu) İnsan nötrofilleri ilikte devamlı olarak üretilir ve yabancı patojenleri taramak içinkana verili Sadece 1 gün sonra intihar ederler ve yerlerine yenileri geli Normal bir nötrofil şeklinde başlayan hücrelerde şiddetli blebbing de olmak üzre değişiklikler başlar DNA nın fragmentleşmesiyle bir koful çekirdek oluşu Apoptotik hücre küçük parçalara ayrılır ve bunlar diğer hücreler tarafından tanınıp yeni Apopitozis Nekroz İrreversbl Apoptosis Her hücre yaşar ve ölü Hücre ölümü için iki yol vardır: 1. Hasar veren etkenler, ve 2. Uyarılmış intihar girişimi 2

3 Hücre hasarının n ve adaptasyonun genel olarak nedenleri: Hipoksi (oksijen azlığı ığı) ) ve iskemi, İlaçlar lar dahil ksenobiyotikler, Fiziksel etmenler, Mikrobiyolojik ajanlar, İmmünolojik olaylar, Genetik eksiklikler, Besinsel dengesizlik, Yaşlanma, olarak sayılabili TOKSİSİTEY TEYİ ETKİLEYEN FAKTÖRLER Ksenobiyotik ile ilgili faktörler TOKSİSİTEYİ ETKİLEYEN FAKTÖRLER Maruz kalınan ajan ile ilgili faktörler Maruz kalma durumu ile ilgili faktörler Birey ile ilgili faktörler Fizikokimyasal özellikleri Dozu Temas yolları Maruz kalma süresi s ve tekrarı Kullanım m ve uygulama zamanı Birey ile ilgili faktörler Bireyle ilgili içi İÇ FAKTÖRLER DIŞ FAKTÖRLER Yaş Cinsiyet Genetik yapı Fizyolojik dönemd Hastalık k durumu Fiziksel aktivite Diyet Polifarmasi Hormonal durum Emosyonel durum Alış ışkanlıklar klar (madde kullanımı,, sigara içme, i alkol, v.b.) 3

4 Yaş Vücut bileşenleri, enleri, fonksiyonları ve fizyoloji yaşla birlikte değişir, ir, kinetik ve dinamik farklılıklar klar ortaya çıkabili Cinsiyet Yan etki görülme g sıkls klığı cinsiyete göre g farklılık k gösterebili g Fizyolojik dönem d Fizyolojik fonksiyon farklılığı ığı ADME (emilim, dağı ğılım, metabolizma ve atılım) deki parametreleri etkileyebili Diyet Yetersiz beslenme etkiyi değiştirebili Patolojik olaylar Mevcut olan veya maruziyete bağlı ortaya çıkan patolojiler ADME ve etki şiddetini değiştirebili Genetik yapı Genetik yapıdaki özellikle eksiklik şeklindeki değişiklikler iklikler nedeniyle bazı protein tipleri ve enzimlerdeki farklılıklar klar etkinin bireyler arasında nitel ve nicel olarak farklı görülmesine neden olabili Bir maddenin aynı cinsten, aynı ağırlıkta ve aynı çevresel koşullardan olan bireylerdeki etkisi aynı olmaz. Bireyler arası farklılıklar klar vardı Bireyle ilgili dışd Bireyle ilgili dışd Fiziksel çevre faktörleri Sosyal faktörler Çevresel kimyasal faktörler Fiziksel çevre faktörleri Sosyal faktörler Çevresel kimyasal faktörler Isı Basınç Işık Radyasyon Bireyle ilgili dışd Fiziksel çevre faktörleri Sosyal faktörler Çevresel kimyasal faktörler Çevresel kirleticiler Diğer kimyasalların varlığı Etkileşme tipi Adaptasyon Etki mekanizmaları TOKSİK K ETKİNİN NİTELİĞİNE GÖRE G SINIFLANDIRILMASI 4

5 Geri dönüşlü: (tersinir) TOKSİK ETKİ Geri dönüşsüz: Madde+Biyolojik sistem Kovalent etkileşme Bazı ksenobiyotiklerin toksik etkileri geri dönüşlü, d bazısının n ki ise geri dönüşsüzdd zdü Eğer bir kimyasal bir dokuda patolojik bir hasar oluşturuyorsa, bu etkinin geri dönüşlüd olup olmamasını büyük k oranda hasar gören g dokunun kendini yenileme kapasitesi belirle Karaciğer gibi yenilenme kapasitesi fazla olan bir organda meydana gelen hasarın çoğunluğu u geri dönüşlüdü d Santral sinir sisteminde meydana gelen bir hasar geri dönüşsüzdü Kimyasalların karsinojenik ve teratojenik etkileri çoğunlukla geri dönüşsüz d z toksik etki olarak kabul edili LOKAL TOKSİSİTE Genelde biyolojik sistem ve toksikanın ilk karşılaştıkları temas bölgesinde oluşan etkidi İritan bir maddenin inhalasyonu gibi. TOKSİK ETKİ SİSTEMİK TOKSİSİTE Sistemik etki için toksikanın biyolojik sisteme giriş noktasından absorpsiyonu ve dağılımı gereklidi Birçok bileşik sistemik etki oluşturabili Birçok kimyasal bütün organlarda benzer toksisite derecesinde sistemik toksik etki oluşturmaz, ana toksik etkilerini bir veya iki organda gösteri Bu organlara da hedef organ deni Hedef organda kimyasalın en yüksek konsantrasyonda bulunması gerekmez. Santral ve periferal sinir sistemi,, en sık s k sistemik toksisite gözlenen g hedef organdı Dolaşı şım sistemi de sıkls klıkla kla hedef organdı Kan ve hematopoetik sistem, İç organlar (karaciğer,( böbrek, b brek, akciğer gibi) Deri Kas ve kemikte de organlardı sistemik etki gözlenen g hedef Niteliğine ine ve oluş mekanizmasına na göre g kapsamlı TOKSİK K ETKİ sınıfland flandırılması Yalın n toksik etki Özel toksik etki Dayanıks ksızlık k reaksiyonları Allerjik reaksiyonlar İdiosenkrazi (aşı şırı duyarlılık) ve genetik farklılığ ığa a bağlı toksik etki Yalın n Toksik Etki Doz bağı ğımlı, öngörüsel veya çok şiddetli olabili Eğer maruz kalınan madde bir ilaçsa, bu ilacın terapötik tik etkisine benzer bir şekilde ve bazen aynı mekanizmalarla doğrudan doğruya ortaya çıkan yan etkidi 5

6 Özel toksik etki Dayanıks ksızlık k reaksiyonları Allerjik reaksiyonlar İdiosenkrazi ve genetik farklılığ ığa a bağlı toksik etki Fonksiyonel toksik etki Yalın n Toksik Etki Biyokimyasal toksik etki Yapısal toksik etki Hafif, geri dönüşlü En ağır ve kalıcı Fonksiyonel Toksik Etki(ler ler) En sık s k görülen g yalın n toksik etkidi Diğer yalın n toksik etkilerden bağı ğımsız z bir şekilde meydana gelirle Fizyolojik fonksiyonun doz fazlalığı veya duyarlılığı ığın artması nedeni ile aşıa şırı derecede etkilenmesi veya diğer fizyolojik fonksiyonları da etkilemesine bağlıdı Toksik veya yan etkinin oluşmas masında etki yerine geri dönüşümlü bağlanma söz s z konusudur, kovalen bağlanma olmaz. Maddeye bağlı olarak vücut v fonksiyonlarından ndan birine veya birkaçına ait fonksiyonel yan etki görülebili g Biyokimyasal Toksik Etki(ler ler) Klinikte rutin olarak ölçülen biyokimyasal göstergelerde oluşan istenmeyen değişikliklerdi ikliklerdi Hücre düzeyindeki d fonksiyonel etkilerin altında çoğu zaman ajanın n yaptığı bilinen veya bilinmeyen hücresel h biyokimyasal değişiklikler iklikler yata Bir biyokimyasal toksik etki çoğunlukla bir yapısal toksik etkinin habercisi olarak ortaya çıka Yapısal Toksik Etki(ler ler) Yalın n toksik etkilerin genellikle en ağıa ğır şeklidir, bu etkilere çoğu u zaman fonksiyonel ve biyokimyasal toksik etkiler eşlik e ede Doku veya hücre h düzeyinde d morfolojik bozukluklarla kendini gösteri g Hücre canlılığı ığında fonksiyonel önemi olan subselüler ler yapılar ların n veya makromoleküllerin llerin etken veya metabolitleri tarafından geri dönüşümsd msüz z olarak bozulmasına bağlı olarak ortaya çıka Geri dönüşsüz d z olarak bozulan yapı veya makromolekül hücrede devamlı yenileniyorsa, olay geri dönüşümld mlü gibi gözükebilir ve kalıcı nitelikte olmayabili Yapısal toksik etkiler 3 grup altında toplanabilir: I. Kimyasal etkenin kendisine bağlı geri dönüşümsd msüz bozuklukla II. III. Biyotransformasyon sonucu oluşan reaktif metabolitlere bağlı geri dönüşümsd msüz z bozuklukla Etkenin hücrede h aktif oksijen radikalleri oluşturan kimyasal reaksiyona katılmas lmasına bağlı indirekt geri dönüşümsüz z yapısal bozuklukla Yalın n toksik etki Dayanıks ksızlık k reaksiyonları Allerjik reaksiyonlar İdiosenkrazi ve genetik farklılığ ığa a bağlı toksik etki Mutajenik etki Özel Toksik Etki Karsinojenik etki Teratojenik etki 6