T.C. Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi. Nöroloji Kliniği. Şef: Doç. Dr. F. Feriha ÖZER

Transkript

1 T.C. Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Nöroloji Kliniği Şef: Doç. Dr. F. Feriha ÖZER İDYOPATİK PARKİNSON HASTALIĞI NDA MORBİD VE PREMORBİD AĞRI PREVALANSI, AĞRININ KLİNİK ÖZELLİKLERİ VE YAŞAM KALİTESİ İLE İLİŞKİSİ (Uzmanlık Tezi) Dr. Raziye TIRAŞ GÜRDAL İstanbul-2008

2 TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim süresince her konuda destek ve yardımlarını gördüğüm, engin bilgi ve deneyimlerinden yararlanma fırsatı bulduğum değerli hocam Doç. Dr. Feriha Özer e nöroloji pratiği kazanmamda göstermiş olduğu uğraşı ve sabrından dolayı sonsuz teşekkür ederim. Eğitimime katkılarından dolayı şef yardımcımız Uzm.Dr. Vildan Yayla ya, Psikiyatri, Çocuk Nörolojisi ve İç Hastalıkları rotasyonlarımda deneyimlerinden yararlandığım Bakırköy Ruh ve Sinir Hastalıkları Hastanesi 7. Psikiyatri klinik şefi Doç. Dr. M.Cem İLNEM e, Doç. Dr. Nesrin KARAMUSTAFALIOĞLU na, İ.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi Nöroloji ABD Çocuk Nörolojisi Bölümü başkanı Prof. Dr. Mefkure Eraksoy a, Doç. Dr. Zuhal YAPICI ya, Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi III. Dahiliye klinik şefi Doç. Dr. Baki Kumbasar a, birlikte çalışmaktan mutluluk duyduğum, hiçbir konuda yardımlarını esirgemeyen tüm uzman ve asistan arkadaşlarıma, var olan sevgi ve huzur dolu çalışma ortamına katkıları nedeniyle kliniğimizin hemşire ve personeline teşekkür ederim. Hayatımın her anında yanımda olan, beni her konuda sabır ve anlayışla destekleyen özellikle annem (o olmasaydı olmazdı) ve ailemin diğer tüm fertlerine, son olarak, asistanlık ve tez hazırlama dönemimdeki yoğun çalışma temposunda anlayış ve desteğini esirgemediği, hayatımı kolaylaştırdığı ve güzelleştirdiği için sevgili eşime teşekkür ederim. Dr. Raziye TIRAŞ GÜRDAL 2

3 İÇİNDEKİLER Giriş ve Amaç 5 Genel Bilgiler... 8 Gereç ve Yöntem Bulgular Tartışma Özet ve Sonuç Kaynaklar Ekler

4 KISALTMALAR AMPA.Alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoxazolepropionik asit BPI..Brief pain İnventory (Kısa ağrı envanteri) BPHDÖ...Bileşik Parkinson hastalığı değerlendirme ölçeği CGRP.Calsitonin gene related peptid GPi/ GPe:...Globus pallidus internus / Globus pallidus eksternus GABA:... γ-aminobuturik asit HAM-D Hamilton depresyon HAM-A Hamilton anksiyete IASP Uluslararası Ağrı Araştırmaları Teşkilatı ICSD İnternational Classification of sleep Disorders IRLSSG..International Restless Legs Study Group İPH.. İdyopatik Parkinson Hastalığı Lanss.Leeds assessent of neuropathic symptoms and signs pain scale LC Lewy cisimciği LoC..Locus Ceruleus MMSE..Mini Mental State Examination MPTP:...1-metil-4-fenil 1,2,3,6 tetrahidropridin MRI..Manyetik Resonans İmaging MSS.Merkezi sinir sistemi MPQ...McGill-Ağrı Anketi NMDA..N-metil-D-aspartat PAG. Periaquaduktal gri cevher PET..Pozitron emisyon tomografi PDQ 39 Parkinson Disease Questionare (Parkinson hastalığı anketi) REM...Rapid eye movements RDB.REM davranış bozukluğu RLS.Restless Legs Sendromu RVM.Rostral ventromedial medulla SİYK Sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi SNc..Substansiya nigra pars kopmakta SSRİ.Seçici serotonin gerialım inhibitörü VAS. Vizüel Analog Skala 4

5 GİRİŞ VE AMAÇ İdyopatik Parkinson Hastalığı (İPH) nın tremor, rijidite, bradikinezi, fleksiyon postürü gibi bir çok semptomu klinisyenler tarafından iyi bilinen ve tanınan semptomlardır (1) ve hastaların bir çoğu için en büyük problemi bu motor sistem şikayetleri oluşturmaktadır. Ancak İPH seyrinde bu motor semptomların yanında nöropsikiyatrik, gastrointestinal, otonomik, duyusal ve uyku bozuklukları gibi nonmotor semptomlar da görülebilmektedir. Bu semptomlar hastalığın tanısı konulmadan ortaya çıkabilmekte veya hastalığın progresyonuyla birlikte hemen her zaman hastalığa eşlik edebilmekte, yaşam kalitesini ve beklenen yaşam süresini azaltabilmektedir (2). İdyopatik parkinson hastalığı nda ağrı dan yayınlarda zaman zaman bahsedilmesine (3-12), hastaların %40 ını (13), bazı serilerde ise % 70, hatta daha fazlasını etkileyebildiği (14) ifade edilmesine rağmen klinik uygulamada sıklıkla önemsenmemektedir (1). İPH tanımında da genellikle ağrıdan bahsedilmez. Oysa bir kısım hasta, şiddetli ve rahatsızlık verici ağrılardan yakınmaktadır. Bir çoğu psikiyatrik ya da diğer uygun olmayan tedavilere yönlendirilmektedir (15) ve bazı hastalar için motor semptomlardan daha fazla kısıtlayıcılık oluşturmaktadır (14). Ağrı, klasik kitaplarda fiziksel yaralanma ve doku hasarına bağlı olarak oluşan rahatsızlık verici his olarak tanımlanır (16,17) ve vücudun herhangi bir bölgesinde oluşabilir. İdyopatik parkinson hastalığı ağrısının lokalizasyonu ve tipleri karışıklık yaratmaya uygundur. İPH ile ilişkili en sık görülen ağrı tipi, boyunda, sırtta ve bacaklarda ağrılı kramplar ya da gerginliktir (1). Ayrıca özellikle ayaklarda görülen ağrılı distoniler ya da yanma, karıncalanma hisleri ile şekillenen nöropatik ağrı da görülebilir (13). Parkinson hastalığı topluluğu İPH da ağrı sendromlarının genellikle aşağıdaki 5 nedenden ileri geldiğini öne sürmektedir: 1) kötü postüre, fiziksel yıpranma ya da anormal mekanik fonksiyonlara bağlı olan muskuloskeletal ağrı 2) sinir ya da kök ağrısı: sıklıkla boyun ya da sırt artritine bağlıdır 3) distoniye bağlı ağrı 4) aşırı huzursuzluğa (akatizi) bağlı rahatsızlık 5) beyinden kaynaklanan, primer ya da santral ağrı olarak bilinen ve ender görülen bir ağrı sendromu. 5

6 İdyopatik parkinson hastalığı ağrısının, genellikle anormal hareketler ile bağlantılı olduğu ancak sadece bu hareket bozukluklarına sekonder olmaktan öte çok daha komplike olduğu belirtilmektedir (1). İPH nda ağrıyla ilgili oldukça fazla yayın olmasına rağmen bu çalışmalarda ağrının sınıflaması ile ilgili ortak bir görüş oluşturulamamıştır. Değişik yayınlarda farklı şekilde sınıflandırılmış ve sınıflandırmalar daha çok etyolojik faktörler baz alınarak yapılmıştır (14,18). İdyopatik parkinson hastalığı ağrısının bilateral, unilateral, motor semptomların olduğu tarafta ya da etkilenmemiş tarafta olabileceği, en sık nedeninin genellikle eşlik eden tremorun olmadığı ekstremite rijiditesi olduğu ifade edilmektedir (19). Ayrıca İPH da karın ağrısı, oral ve genital ağrılar da bildirilmiştir (1). Bu ağrı sendromlarının mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Bunların, beyin ve omurilikten kaynaklanan merkezi etkiler ya da periferik ya da otonom sinirlere ait sorunlar olup olmadığı bilinmemektedir. Muhtemelen farklı insanlarda farklı mekanizmaların olduğu düşünülmektedir (15). İPH ağrısı için öne sürülen olası nörokimyasal etyolojilerden biri İPH ve depresyon arasındaki ilişkidir. Depresyon, genel olarak kronik ağrıda ve İPH nda sık görülen bir durumdur (20,21). Starkstein ve ark. majör depresyonlu İPH hastalarında ağrının daha şiddetli olduğunu bildirmiştir (22). Toplumun ortalama yaşı yükseldikçe, İPH gibi kronik, yaş ile ilişkili hastalıkların artması beklenmektedir. Bu durum göz önüne alındığında kapsamlı tedavi kılavuzlarının geliştirilmesi önemlidir. Günümüzde, İPH nda tedavi, motor semptomların kontrolüne yönelik yapılmakta ve ilaç tedavilerine odaklanmaktadır. Ancak, sıklıkla gözardı edilen ama eşit derecede önemli olan bir konu İPH nda sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi (SİYK) dir (23). İPH nda uygulanan medikal tedavi, normal yaşam beklentisini sağlamaya ve motor özürlülüğü en aza indirmeyi amaçlamaktadır. Ancak hastalık yıllar içerisinde, hastaların sağlıkla ilişkili yaşam kalitesini bir çok yoldan etkilemeye devam etmektedir (24-27). Yaşam kalitesinin ve nasıl etkilendiğinin bilinmesi, İPH gibi kronik bir hastalığın tedavisinde önemlidir. Çünkü modern ilaç tedavisi ile normal yaşam beklentisi sağlanabilen bu hastalığın henüz kesin, küratif bir tedavisi bulunmamaktadır (28). Sağlıkla ilişkili yaşam kalitesi terimi hastalık nedeniyle oluşan rahatsızlık ve fonksiyonel bozuklukları tanımlamaktadır. İPH nda yaşam kalitesi çalışmalarının bir çoğundaki amaç İPH na özgü ya da jenerik skalaları geliştirmek olmuştur (29-34). Parkinsonizmin motor sendromu, hastaların rahatsızlığının en önemli kaynağıdır (35). Bu, Peto ve ark.nın Parkinson Disease Questionare (PDQ 39) ile yaptıkları çalışmada tremor ve rijidite gibi motor bulguların hastaların yaşam kalitesini düşürdüğü 6

7 yönündeki bulguları ile pekişmiştir (31). Son yıllarda İPH nda yaşam kalitesi ve bunu etkileyen klinik ve demografik değişkenler üzerine de yapılmış çalışmalar artmaktadır (23,35). Ancak bu çalışmalarda daha çok parkinson hastalığında depresyon, anksiyete, uyku bozuklukları gibi konular ele alınmıştır. Şu ana dek İPH da ağrının yaşam kalitesi üzerine etkilerine yönelik sadece bir tane kapsamlı çalışma bulunmaktadır (36). Biz bu çalışmamızda, parkinson hastalığına yaygın olarak eşlik eden ancak yeterince bilinmeyen bir konu olan ağrının prevalansı, klinik özellikleri, hastalıkla olası ilişkisi ve hastaların yaşam kalitesi üzerine etkilerini tartışmayı amaçladık. 7

8 GENEL BİLGİLER İDYOPATİK PARKİNSON HASTALIĞI İdyopatik Parkinson Hastalığı (İPH), nörodejeneratif hastalıkların en sık rastlanılanlarından biridir. İlk olarak 1817 yılında ingiliz hekim James Parkinson tarafından shaking palsy (titrek felç) adı altında tanımlanmıştır (37). Klinik olarak istirahat tremoru, dişli çark rijiditesi, bradikinezi ve postural reflekslerde bozulma ile karakterize progresif bir bozukluktur. Patolojik olarak en fazla substansiya nigradaki pigmentli nöronlarda kayıp ve buna eşlik eden tipik eozinofilik sitoplazmik inklüzyon cisimlerin (Lewy intranöral inklüzyon cisimleri) varlığı ile karakterizedir. Tanı kardinal belirti ve bulguların oluşturduğu klinik tabloya göre konur (37). İdyopatik parkinson hastalığı, hareket bozukluğu grubunda yer alan hastalıklar içerisinde esansiyel tremordan sonra en sık görülen, diğer tüm dejeneratif ve semptomatik parkinsonizm tabloları arasında en sık (yaklaşık %80) görülenidir (38). İPH nın tüm dünyada, tüm ırklar ve tüm etnik gruplarda görüldüğü bilinmektedir. Tipik olarak orta-ileri yaşın hastalığı olup, ortalama yaşlarda başlayıp, yaklaşık yıllık bir süreçte progresif olarak ilerlemektedir (39,40). Nadir olarak genç yaşlarda da başlayabilir, hastaların %5 inde hastalığın 40 yaşından önce başladığı bilinmekte ve erken başlangıçlı Parkinson hastalığı olarak tanımlanmaktadır (40). Yirmi yaşından önce başlayanlar da juvenil parkinsonizm adını alır. İnsidans ve prevalans yaşla birlikte yükselir. Erkeklerde biraz daha sıktır. 65 yaş üstü populasyonun %1 ini etkiler (41). Çeşitli ülkelerde yapılan çalışmalarda farklı sonuçlar bildirilse de, genel olarak yıllık insidansının 4,5-21/ arasında değiştiği bilinmektedir (39,40). Eskişehir de yapılan bir çalışmada Türkiye için prevalansı 111/ olarak bildirilmiştir (42). Parkinsonizm, tek bir etyolojiden çok klinik bir antitedir ve belli bir hastalıktan çok bir dizi belirtilerle giden bir tabloyu adlandırmak amacı ile kullanılır. İPH nın klinik olarak parkinsonizmin diğer nedenlerinden, özellikle Parkinson plus sendromlarından ayırt edilmesi, bunlarda tedaviye yanıtın kötü olması ve progresyonun daha hızlı olması nedeniyle önemlidir (43) (Tablo 1). Tablo 1: PARKİNSONİZM SINIFLAMASI I- Primer (İdyopatik) Parkinsonizm - Parkinson Hastalığı II- Sekonder (Semptomatik) Parkinsonizm - İlaçla indüklenen ( fenotiazinler, butirofenonlar, metaklorpamid, rezerpin, alfa metil dopa) 8

9 - İnfeksiyöz ( Postensefalitik, sifiliz, AIDS) - Metabolik (Hepatoserebral dejenerasyon, hipoksi, paratiroid hastalıkları) - Yapısal (beyin tümörü, hidrosefali, travma) - Toksinler ( MPTP, CO, Mn, Hg, CS2, metanol, etanol) - Vasküler: Multienfarkt demans, Binswanger hastalığı III- Dejeneratif Parkinsonizm - Kortikobazal gangliyonik dejenerasyon - Hemiparkinsonizm-hemiatrofi - Demans sendromları ( Alzheimer hastalığı, Lewy cisimcikli demans) - Multisistem Atrofiler (MSA) Shy-Drager sendromu (SDS/MSA-a) Striatonigral dejenarasyon (SND/MSA-p) Sporadik olivopontoserebellar atrofi (OPCA/MSA-c) - Guam ın parkinsonizm-demans-als kompleksi - Progresif supranükleer paralizi (PSP) IV- Herediter Parkinsonizm - Parkinson hastalığı nın genetik formları Otozomal dominant ( alfa-sinnuklein mutasyonları dahil) Otozomal resesif (parkin mutasyonları dahil) - Spinoserebellar ataksiler (özellikle Machado- Joseph hastalığı) - Hallervorden- Spatz hastalığı - Juvenil Huntington hastalığı - Mitokondriyal hastalıklar - Nöroakantositoz - Wilson hastalığı PARKİNSON HASTALIĞI NIN KLİNİK ÖZELLİKLERİ İdyopatik parkinson hastalığı nda semptomlar genel olarak sinsi başlangıçlıdır ve başlangıçta tek taraflı veya asimetriktir. Kardinal klinik bulguları tremor, bradikinezi, rijidite ve postural instabilitedir (44). İPH tanısı için geliştirilmiş olan değişik tanı kriterleri arasında en sık kullanılan Hughes ve arkadaşlarının 1992 yılında yayınladıkları tanı kriterleridir (45,46) (Tablo 2). Tablo 2: İdyopatik Parkinson Hastalığı nın klinik tanısı Parkinson sendromunun tanısı: - Bradikinezi 9

10 - Aşağıdakilerden en az birinin bulunması - Kas rijiditesi Hz istirahat tremoru - Vizüel, vestibuler, serebellar veya proprioseptif fonksiyon bozukluğunun neden olmadığı postural instabilite İdyopatik Parkinson Hastalığı için dışlama kriterleri - Parkinsonizme yol açacak inme, kafa travması, ensefalit, nöroleptik kullanımı, hidrosefali veya beyin tümörü gibi belli bir neden saptanması - Okülojirik kriz - Supranükleer bakış paralizileri - Serebellar bulgular - Erken şiddetli otonomik yetmezlik - Erken şiddetli demans - Yüksek doz levodopaya kötü yanıt İdyopatik Parkinson Hastalığı için destekleyici kriterler - Aşağıdakilerden en az üçünün bulunması Unilateral başlangıç Progresif seyirli olması Hastalığın başladığı tarafta bulguların asimetrik olarak daha belirgin devam etmesi Levodopaya çok iyi (%70-100) yanıt olması En az 5 sene veya daha fazla levodopaya yanıtın devam etmesi Levodopaya bağlı diskinezilerin ağır olması Klinik seyrin 10 yıl ya da daha fazla devam etmesi Olguların %70 inde ilk semptom tremordur. Klinik izlem boyunca tremor saptanma sıklığı %85 e ulaşır. %15 oranında hastada hastalığın hiçbir döneminde tremor gözlenmez (47). İPH da klasik 4-6 Hz istirahat tremoru (sıklıkla başparmak ve işaret parmağının birbirine ritmik sürtmesi şeklinde-para sayma tremoru) yanında olguların %40-60 ında daha hızlı frekanslı (5-8 Hz) postural-kinetik tremor (ayırtedici özelliği kolların uzatılması ile tremorun ortaya çıkması arasında saniyeler ile bir dakikaya kadar süren bir latent evrenin olmasıdır) tabloya eşlik eder (44). Tremor en sık ellerde görülmekle beraber, bazen de ayaklar, dil, çene ya da dudakta olabilir, baş 10

11 tremoru görülmez. Tremor stres ile, mental aktivite sırasında, yürürken, diğer ekstremitenin motor hareketi sırasında artar. O ekstremitenin harekete başlamasıyla ve uyku sırasında kaybolur (48). Rijidite, agonist ve antagonist kaslarda eş zamanlı olarak kasılmalarına bağlı olarak ortaya çıkan, o bölgenin pasif hareketi esnasında bir kurşun boruyu bükercesine devamlı bir direnme şeklinde kendini gösteren kas tonusundaki artışı ifade eder (48). El bileğini hareket ettiren kaslarda olduğunda dişli çark belirtisi alınır (49). Proksimal ve distal yerleşimli olabilir. Karşı ekstremitenin kuvvetle aktive edilmesi esnasında rijidite artar (48). Görülme sıklığı %89-99 arasında değişmektedir (49). Bradikinezi hareketleri başlatmakta güçlük, uygulamada yavaşlık olarak tanımlanır. İPH da bazal gangliyon disfonksiyonunun en karakteristik semptomu bradikinezidir. UK Brain Bank tanı kriterlerine göre İPH tanısı için bradikinezi varlığı şarttır (45). Manifestasyonları arasında bradimimi, monoton konuşma, siyalore, assosiye hareketlerin kaybı sayılabilir, emosyonel paradoksal hiperkinezi görülebilir (48). Postural instabilite, normalde otomatik olarak devreye giren, alınan vücut pozisyonunun devamını sağlayan postural reflekslerin bozulması veya kaybıdır. İPH nın en az spesifik, ancak en fazla özürlülük yaratan kardinal bulgusudur (44). Sıklıkla hastalığın geç evrelerinde ortaya çıkar. Oturdukları yerden desteksiz kalkmada zorluğa veya düşme eğilimine yol açabilir (düşmenin yönüne göre anteropulsiyon, retropulsiyon, lateropulsiyon olarak tanımlanır). Gövdede fleksiyon postürü varlığında, fastination şeklinde bir yürüyüş ortaya çıkar (48). Postural instabilite dopaminerjik tedaviye en dirençli klinik bulgudur (39). İPH lı hastalarda baskılanamayan nazopalpebral refleks, artmış snout refleksi, pozitif palmomental refleks gibi canlı yüz refleksleri görülebilir (50). İPH nda motor semptomların dışında non-motor semptomlar da görülebilir ve motor semptomların öncesinde de gelişebilir (51) (Tablo 3). TABLO 3: İdyopatik Parkinson Hastalığı nın sekonder bulguları Kognitif (Demans, bradifireni, vizyospasyal defisitler) Psikiyatrik (Depresyon, anksiyete, uyku bozuklukları) Kraniofasial (Maske yüz, göz kırpmanın azalması, akomodasyonun bozulmasına bağlı bulanık görme, olfaktör bozukluklar, dizartri, palilali, disfaji,siyalore) Otonomik (Ortostatik hipotansiyon, konstipasyon, aşırı terleme, anormal termoregülasyon, üriner problemler, meteorizm) Duysal (kramp, parestezi, ağrı) 11

12 Kas-iskelet sistemi (Skolyoz, bilek ve ayak distonisi) Deri (Sebore) Diğer (Mikrografi, kilo kaybı...) PARKİNSON HASTALIĞI NDA ETYOLOJİ VE SEYİR İdyopatik parkinson hastalığı nın etyolojisi tam olarak bilinmemektedir. Yapılan birçok klinik araştırmalar, çevresel faktörlerin yanı sıra kalıtsal özelliklerin de önemli bir rolü olabileceğini göstermektedir (52). Genetik ve biyokimyasal veriler ışığında genetik ve/veya çevresel nedenlerle hasara uğrayan ubiquitin-proteozom sisteminin İPH nın patogenezinden sorumlu ana mekanizma olduğu düşünülmektedir (53). Küçük bir protein olan ve dopaminerjik, kortikal ve noradrenerjik nöronlarda, endotelyal hücrelerde ve trombositlerde bulunan (54) alfa-synukleinin fizyolojik fonksiyonunun sinaptik terminallerde dopamin depolanması ve düzenlenmesi olduğu deneysel olarak gösterilmiştir. Aynı zamanda nondopaminerjik nöronlarda sinaptik vezikül fonksiyonunda rol oynuyor olabilir (55). Alfa-synukleinin belki de en önemli etkileşimi ubuquitin-proteozom iledir (56). Hatalı veya anormal alfa-synukleinin defektif katabolizması, alfa-synuklein agregasyonu ve patolojisindeki esas olaydır. Alfasynuklein agregatları proteozomu engellemekle birlikte çözünebilir alfa-synuklein oligomerleri de proteozomun proteolitik özelliklerini bozabilir. Proteozomun deneysel inhibisyonu alfa-synuklein agregasyonuna yol açmakta ve hücreyi proteozom inhibitörleriyle hasarlanmaya duyarlı kılmaktadır. Bu şekilde İPH da bir kısır döngü ortaya çıkmakta, alfa-synuklein agregasyonu proteozomal fonksiyonu bozarak daha fazla alfa-synuklein agregasyonuna yol açmakta ve nöronu diğer hatalı proteinlerin hasarlayıcı etkilerine karşı duyarlı kılmaktadır (56-58). İdyopatik parkinson hastalığı, 40 yaşından önce enderdir, ilerleyen yaşla insidansta artma görülür. Nöronal zayıflamanın yaşla ilgisine bağlı bir etyolojik mekanizmanın varlığı öne sürülmüştür (38). Aynı yaş grubundaki kadın ve erkeklerde yapılan çalışmalarda erkeklerde İPH için orta derecede (1,2-1,5 kat) artmış risk gösterilmiştir (38,59). Genç narkotik bağımlılarında, MPTP (1-metil-4-fenil 1,2,3,6 tetrahidropiridin) içeren sentetik eroinin intravenöz enjeksiyonuyla ortaya çıkan toksik parkinsonizm olguları, eksojen ajanlara maruz kalmanın İPH ya yol açabileceğini düşündürmüştür (60). Parkinsonizme neden olabilen diğer eksojen nörotoksinler; eser elementler, siyanid, vernik incelticileri, organik solventler, karbonmonoksid, karbondisülfid, hidrojen 12

13 sülfid, nitrik oksid, betakarbolinler ve tetrahidroizokuinolin dir (38). Hastalığa neden olabilecek çevresel faktörler; kırsal alanda yaşama, kuyu suyu içme, tarım böceklerinin ilaçlanması olarak sıralanmaktadır (38). Bazı çalışmalar kafa travması ile İPH arasında pozitif ilişki olduğunu göstermekle beraber diğer araştırmacılar belirgin bir artış olmadığını belirtmişlerdir (61-63). İdyopatik parkinson hastalığı hastalarının %15 inde, en az bir birinci derecede akrabada İPH vardır. İkiz çalışmalarında monozigotik ikizlerde %8, dizigotik ikizlerde %5 oranında İPH görüldüğü bildirilmiştir. PET (Pozitron emisyon tomografi) çalışmalarında, İPH olanların ikizlerinde subklinik İPH insidansının yüksek olduğu gösterilmiştir (64). Ailevi İPH da yapılan çalışmalarda mutasyonu halinde hastalıkla ilişkili olabileceği düşünülen ondan fazla genetik lokus saptanmıştır. Bunlar 4. kromozomdaki alfasinnüklein ve UCH-L1 (Ubiquitin karboksi terminal hidrolaz L1) (otozomal dominant) genleri, 6. kromozomdaki parkin ve 1. kromozomdaki DJ-1 geni (otozomal resesif) ve 1, 2, 4, 12 kromozomlardaki yeri saptanan ancak henüz tam olarak tanımlanmayan gen lokuslarıdır (65). İDYOPATİK PARKİNSON HASTALIĞI NIN NÖROPATOLOJİSİ İdyopatik parkinson hastalığı nın patolojik evrelemesinde presemptomatik evrede (evre 1-2) inklüzyon cisimcik patolojisi medulla oblongata/pontin tegmentum ve olfaktor bulbus/ön olfaktor nukleusta sınırlıdır. Evre 3-4 te substantia nigra ile diğer ön ve orta beyin çekirdekleri de önce hafif, daha sonra ciddi şekilde patolojik değişliğe uğrarlar ve bu evrelerde İPH nın klinik fazı ortaya çıkar. Evre 5-6 da neokorteks de etkilenir ve hastalık tüm klinik boyutlarını gösterir (66,67). İdyopatik parkinson hastalığı beyinde nigrostriatal yolakta oluşan nöronal hasar ile doğrudan ilişkilidir. Bu yolak substansiya nigranın pars kompakta (SNc) bölgesindeki nöronların aksonlarından kaynak alır, diensefalonda median ön beyin içine girer ve korpus striatumda sonlanır. Yolaktaki nöronlarda oluşan dejenerasyona bağlı olarak yeterince dopamin üretilememesi ve dopaminerjik etkinliğin azalması hastalığın başlıca nedenidir (67-70). SNc deki melanin içeren dopaminerjik hücrelerin kaybı ve kalan hücrelerin içinde de Lewy cisimciği (LC) olarak adlandırılan, ağırlıklı olarak ubiquitin denen bir protein içeren küresel inklüzyon cisimciklerinin varlığı İPH için tanımlayıcı sayılır (70,71). İPH nın patolojik belirleyicisi olan LC, ilk kez 1912 yılında F.H.Lewy tarafından tanımlanmıştır (72). Çoğu zaman lokus seruleus, Meynert in bazal çekirdeği, vagusun dorsal motor çekirdeği, hipotalamus ve başka bazı eğilimli bölgelerde de LC vardır. Tipik klinik özelliklerle birlikte bu patolojik bulguların gözlendiği hastalarda tanı 13

14 nettir. Bununla birlikte, bazen nöropatolojik bulgular bu denli açık değildir ve karışıklığa neden olmaktadır. Bazı hastalarda tipik klinik özellikler ve SN de nöron kaybı olmasına karşın LC bulunmazken, bazı hastalarda nöronal dejenerasyon, hatta klinik anormallikler bulunmaksızın LC bulunur. Ayrıca ilerleyen yaşla birlikte asemptomatik bireylerin beyinlerinde LC bulunma insidansı artmaktadır (73,74). Lewy cisimciği, Alzheimer hastalığı, motor nöron hastalığı, subakut sklerozan panensefalit, ataksi telenjiektazi, kortikobazal gangliyonik dejenerasyon ve Hallervorden-Spatz hastalığı bulunan bireylerin %10-40 ında görülmektedir (74,75). İPH tanısı için yayınlanmış klinikpatolojik serilerde çeşitli ölçütler kullanılmıştır (76). PARKİNSON HASTALIĞI NIN NÖROANATOMİK MEKANİZMALARI Bazal gangliyonlar (BG), büyük bir çekirdek grubudur. Serebral hemisferin ventromedialinde yerleşmiştir. Temel parçalarını kaudat nukleus, putamen ve globus pallidus (eksternus ve internus) oluşturur. Diğer iki subkortikal çekirdek, subtalamik nukleus ve SN (pars kompakta ve pars retikülata), bazal gangliyonların spesifik kısımlarından olmadıkları halde, bu sistemle fonksiyonel olarak ilgilidirler (77). Ana görevi kontrol, ince ayar ve modülasyon olduğu düşünülen BG ler bu işlevi yerine getirebilmek için bu bölgelerden bilgi almak ve o bölgelere bilgi vermek 14

15 durumundadır. BG lerin afferent girdilerinin önemli bir kısmı frontal korteksten, bir kısmı da parietal korteksten gelir. Bu afferent sinyallerin BG lere giriş yaptığı tek kapı, striatum dur. BG lerde işlem gören bilgilerin çıkış kapısı Globus pallidus internus (GPi) ve substansiya nigra pars retikülata (SNr) dır. BG lerin efferent sinyallerinin büyük bir kısmı talamusa, küçük bir kısmı ise beyin sapındaki pedinkülopontin nukleusa giderler. Serebral korteks ve bazal gangliyonlar arasında biri direkt diğeri indirekt olmak üzere iki yol vardır. Direkt olanı korteksin aktivitesini arttırırken, indirekt olanı inhibe eder. Direkt yolda korteksten putamene giren sinyaller BG içindeki diğer yollara uğramadan doğrudan çıkış kapısına yani Gpi ve SNr ye yönelirler ve talamus üzerinden kortekse geri dönerler. İndirekt yolda ise korteksten putamene giren sinyaller globus pallidus eksternus (GPe), subtalamik nuklseus (STN) ara istasyonlarından geçtikten sonra çıkış kapısına, yani Gpi/SNR ye yönelirler ve talamus üzerinden kortekse geri dönerler. Direkt yol gabaerjiktir (bastırıcı, inhibe edici) ve nöropeptid olarak tachykinin (Substans P/dinorfin) içerir. Hücre gövdelerinde esas olarak D1 reseptörü vardır. SN ve GP un internal segmentini innerve eder. İndirekt yol da gabaerjiktir, nöropeptid olarak enkefalinleri içerir. Hücre gövdelerinde D2 reseptörlerini bulundurur. Globus pallidusun eksternal segmentini innerve eder. Dopamin, direkt yolu uyarıp indirekt yolu baskılayarak talamokortikal çıkış sinyallerini her iki yolda arttırır ve korteks aktive olur. Normalde bu iki yol dengededir. İPH da bu denge indirekt yolun lehine bozulur ve talamus üzerine indirekt yolun artmış etkisi ortaya çıkar, kortikal aktivasyonda azalma olur (78-80) (Grafik 1). Yeni araştırmalar daha komplike yolakların olduğunu, normal beyinde bazal gangliyonlardaki bilgi akışının bağımsız ve paralel döngülerle olurken İPH da ise bu döngülerin kırıldığı, aktif ve senkronize hale geldiği bildirilmiştir (81). AĞRI Sağlık kuruluşlarının farklı kliniklerine başvuran hastaların pek çoğunun ortak yakınması olan ağrı; kişinin yaşam kalitesini bozan, fiziksel olarak kısıtlayan, üretici konumdan uzaklaştıran, psikolojik açıdan zorlayan, uyku bozukluklarına neden olan ve aslında yaşamsal önemi olan fizyolojik bir fonksiyondur. Ağrı tanımlanması son derece zor ve tanımı üzerinde fikir birliğine varılmamış bir kavramdır. Uluslararası Ağrı Araştırmaları Teşkilatı (IASP) tarafından Vücudun herhangi bir yerinden kaynaklanan, gerçek ya da olası bir doku hasarı ile birlikte bulunan, hastanın geçmişteki deneyimleriyle ilgili, duysal, afektif ve hoş olmayan bir duyu olarak tanımlanır (16,17). Bu tanım bile ağrının ne kadar kompleks bir olaylar zinciri olduğunu, ağrının dokudaki normal dışı olayların sonucunda ortaya çıkan, 15

16 emosyonel durum ile değişkenlik gösterebilen, bir başka deyimle kişisellik içeren tatsız bir duyum olduğunu ifade etmektedir. Ağrı her zaman subjektif ve kişiye özeldir. Her birey yaşamı boyunca edindiği deneyimlerle ağrıyı algılar. Nörofizyolojik, biyokimyasal, psikolojik, etnokültürel, dinsel, bilişsel ve çevresel boyutları olan deneyimlerden kaynaklanan karmaşık bir duyumdur (82). Bu nedenle kişiden kişiye büyük farklılıklar taşır ve ölçülmesi, değerlendirilmesi, araştırılması ve sınıflandırılması da son derece zordur (83). Ağrı, değişik bakış açılarına göre farklı şekillerde sınıflanmaktadır. IASP ağrıyı eksen sistemi adı verilen beş eksenli bir sisteme göre (bölgeler-sistemler, ağrının geçici özellikleri, ağrı şiddetinin derecesi, geçen zaman ve etyoloji) son derecede karmaşık ve çok eleştirilmiş bir şekilde sınıflamaktadır. Aşağıdaki sınıflama ise günümüzde daha yaygın olarak kullanılmakta ve temel ağrı tiplerini de tanımlamaktadır (83,84). Ağrının sınıflaması: Ağrıyı aşağıdaki farklı parametrelere göre sınıflamak mümkündür; a) Fizyolojik- klinik olarak, b) Süresine göre, c) Kaynaklandığı bölgeye göre, d) Mekanizmalarına göre a) Fizyolojik-klinik ağrı sınıflandırması - Fizyolojik ağrı, yoğun ağrılı uyarana karşı koruyucu bir yanıttır. Örneğin ateşten veya vücuda zarar verecek, tahribata yol açacak uyaranlardan kaçmak için nosiseptörlerin uyarılması ile birlikte kaçma kurtulma reaksiyonu başlar. Bu nedenle fizyolojik ağrı vücut için hem bir korunma, hem de uyarı sistemidir. - Klinik ağrıda ise olaya daha sonra bahsedilecek olan bir çok fizyopatolojik süreç katılır (83). b) Süresine göre ağrı sınıflandırması - Akut ağrı: Ani olarak doku hasarı ile başlayan, neden olduğu lezyon ile arasında yer, zaman ve şiddet açısından yakın ilişkinin olduğu, yara iyileşmesi süresince giderek azalan ve kaybolan bir ağrı şeklidir. Akut ağrı; bir sendrom, bir hastalık değil, bir semptomdur (83). - Kronik ağrı: İyileşmesi için beklenen süreden daha uzun süren ağrıya kronik ağrı denir. Kronik ağrı için süre, genellikle 3 ile 6 ay olarak kabul edilir. Kronik ağrıda fizyolojik değişikler ile ağrı arasındaki ilişki azalarak psikolojik, sosyal ve çevresel faktörler ön plana çıkar, tabloya depresyon, anksiyete, sosyal ve ekonomik problemler de eklenmekte ve hastanın değerlendirilmesi güçleşmektedir. Kronik ağrılı hastada çok çeşitli etyolojik faktörler rol oynayabilir. Bunların arasında; dokuda tahribat 16

17 oluşturan hastalıklar, fonksiyonel somatik faktörler, sinir harabiyeti oluşturan hastalıklar, psikiyatrik faktörler, kişilik ve davranış faktörleri sayılabilir (83,85). c) Kaynaklandığı bölgelere göre ağrı sınıflandırması - Somatik ağrı: Somatik sinir lifleriyle taşınan, ani başlayan, keskin, genellikle iyi lokalize edilebilen, yoğun ızdırap verici bir ağrıdır. Daha çok duyusal liflerle taşınırlar. - Visseral ağrı: Derinden (iç organlardan) gelen, yavaş başlayan, iyi lokalize edilemeyen, künt, sıkıştırıcı, kolik veya kramp tarzındaki ağrılardır. Daha çok otonom (sempatik/parasempatik) liflerle taşınırlar. Yansıyan ağrı tarzında da ortaya çıkabilir. - Sempatik ağrı: Sempatik sinir sisteminin rol aldığı/ tutulduğu ağrılardır. Damarsal kökenli ağrılar, refleks sempatik distrofi örnek verilebilir (83,85). d) Mekanizmalarına göre ağrı sınıflaması - Nosiseptif ağrı: Sinir sistemi dışında tüm doku ve organlara yayılmış bulunan özelleşmiş ağrı reseptörleri (nosiseptörler) tarafından algılanıp, santral sinir sistemi (SSS) ne iletildikten sonra ağrı olarak hissedilen ağrı tipidir (somatik/visseral). - Nöropatik ağrı: Somatosensoriyel sistemin kendisinin anormal uyarılmasına bağlı ağrılardır (merkezi/periferik). Periferik nöropatiler, refleks sempatik distrofi ve santral ağrı nöropatik ağrı çeşitleridir. - Reaktif ağrı: Motor ya da sempatik efferentlerin refleks aktivasyonuyla nosiseptörlerin uyarılmasına bağlı olarak ortaya çıkar ( örneğin myofasial ağrılar). - Psikosomatik ağrı: Ağrıya neden olabilecek yapısal veya fonksiyonel bir neden olmaksızın ortaya çıkan veya ağrı kaynağının oluşturabileceği ağrının çok ötesinde bir şiddette hissedilen ağrı duyusudur. Anksiyete ve depresyon gibi psişik ve psikososyal sorunların arttığı durumlarda ağrı olarak tanımlanan duygulardır. Somatizasyon, hipokondriyazis bu ağrı tipine örnektir (83,85). AĞRI MEKANİZMALARI Ağrı algılanmasında başlangıç noktası primer afferent nosiseptörlerdir. Nosiseptörler periferde bulunan ağrı reseptörleridir (mekanik, termal ve kimyasal vb). Kütanöz ağrı reseptörleri; 1. Yüksek eşikli mekanoreseptörler (A-delta), 2. Miyelinli mekanoreseptörler (A-delta), 3. Miyelinsiz liflerle ilgili polimodal reseptörler (C lifleri) den oluşmuşlardır. Yüksek eşikli mekanoreseptörler şiddetli mekanik uyaranlara cevap verirler. Uyarılma eşikleri diğer reseptörlere göre birkaç kat daha yüksektir. Bir tek A- delta nosiseptif lif grubunun uyarılması keskin, iyi lokalize edilen ağrıya sebep olur. Zaman içinde uyarana desensitizasyon gelişebilir. Algılanan ağrı, uyaranın deşarj 17

18 frekansı ile doğru orantılıdır. Nosiseptif C liflerinin uyartılması ise künt, yanıcı, sızlayıcı, çok iyi lokalize edilemeyen ağrıya sebep olur, desensitizasyon gelişmez (86). Ağrı algılanmasında periferden merkeze belirli aşamalar söz konusudur. Bu aşamalar: Transdüksiyon,Transmisyon, Modülasyon ve Persepsiyon dur. Ağrı yapıcı stimulusların ilgili duyusal sinir uçlarında elektriksel aktiviteye yol açma sürecine transdüksiyon adı verilir. Transmisyon algılanan ağrının spinal korda iletilmesidir. Ağrılı uyaran spinal kord düzeyinde bir değişime uğramakta (modülasyon) ve bu değişim sonucunda daha üst merkezlere iletilmektedir. Spinal kord düzeyinden geçen uyaran çeşitli çıkan yollar aracılığıyla üst merkezlere doğru iletilir ve ağrının algılanması, yani persepsiyon gerçekleşir (87-90). Ağrının nörofizyolojisinde olayın dayandığı bölge ve sistemler başlıca dört grupta incelenebilir; a) Nosiseptörler ve çevresi: Nosiseptörler deri ve deri altı dokularda bulunan serbest sinir uçlarıdır. Bu sinir uçları myelinsiz sinir C lifleri ile myelinli A delta liflerinin distal uzantılarından oluşmuştur. Myelinli A delta liflerinin ileti hızı 5-30 m/sn kadardır. Bu nosiseptörlerin aktivasyonu keskin, iğneleyici ve iyi lokalize edilebilen ağrı meydana getirir. Isıya karşı da hassas olup derecedeki ısıya ağrı şeklinde cevap verirler. Bu nedenle termoreseptör adını da alırlar. Myelinsiz C liflerinin ileti hızı 0.5-2m/sn olup, daha donuk, yaygın bir ağrı ve hiperestezi meydana getirirler. Şiddetli mekanik, kimyasal, aşırı sıcak ve soğuk uyaranlarla aktive olup polimodal reseptör adını alırlar. Doku hasarı ile salınan ve nosiseptörlerin duyarlılığını artıran ya da nosiseptörleri aktive eden maddelere algogenik maddeler denir. Başlıca algogenik maddeler potasyum, histamin, asetilkolin, serotonin, bradikinin, prostoglandinler, lökotrienler, P maddesi ve laktik asittir (90). Nosiseptörler ile bunların çevresindeki düz kaslar, kapillerler, efferent sempatik sinir uçları nosiseptörlerin mikroçevresini oluştururlar. Ağrı refleks yolla kaslarda spazma yol açar; kas spazmı da iskemiye ve kas lifleri arasındaki sinir uçlarının sıkışması ile ağrıya sebep olur. Kasılmayla artan kas metabolizması iskemiyi daha da artırır. İskemi ile çok miktarda laktik asit ve bradikinin salgılanarak nosiseptörler uyarılır ve ağrı meydana gelir (90). b) Medulla spinalis: Ağrı iletiminde ikinci basamaktır, ağrı kontrolünün de önemli bir merkezidir. A delta ve C lifleri omuriliğe gelince ikiye ayrılır ve birkaç segment yukarı ve aşağı seyrederek Lissauer Traktusun bir kesimini oluştururlar. Bunların akson kollateralleri dorsal boynuza girer ve Rexed laminaları olarak da bilinen laminalardaki 18

19 (altı lamina) nöronlarla sinaps yapar. Myelinli A delta lifleri I ve V laminaya, myelinsiz C lifleri II ve I laminaya projekte olurlar. Buradaki nöronlar başlıca üç grupta incelenir (90); - Projeksiyon nöronları: Santral geçiş hücreleridir. Eksite oldukları zaman meydana gelen impulslar anterolateral yolla üst merkezlere taşınır. - Lokal eksitatör ara nöronlar: Genellikle C ve A delta liflerinden gelen sinyalleri projeksiyon nöronuna geçirmekle görevlidirler. - İnhibitör ara nöronlar: Daha yüksek merkezlere ağrılı informasyonun akışını düzenlemede etkilidirler. Genellikle geniş çaplı myelinli A beta grubu afferent liflerle uyarılır ve bunları nosiseptif sinyallere iletmezler. Ancak bu ara nöronlar geniş çaplı liflerle uyarıldıklarında, projeksiyon nöronunda inhibisyon yaparlar (87,90). c) Nosiseptif çıkıcı sistemler: Bu sisteme anterolateral afferent traktuslar, retiküler cevher ve talamus dahildir. Anterolateral afferent traktuslar: Spinotalamik yol, spinoretiküler yol ve spinomezensefalik yoldur. Bunların hepsinin projeksiyon nöronları anterior kommissurda çapraz yaparlar (87,90). Spinotalamik yol: Lamina I, II, V nöronlarından köken alır ve talamusun VPL çekirdeğinde sonlanır. Ağrılı impulsu en hızlı ileten ve en hızlı lokalize eden liflerdir. Spinoretiküler yol: Anterolateral çıkıcı sistem içinde ilerleyerek bulbus ve ponstaki retiküler çekirdek gruplarına uzanır. Ağrılı impulsları lokalize etmekten çok kortikal ve subkortikal yapıları (limbik sistem ve diensefalon) genel bir uyanıklık içinde tutmak, zararlı uyarana karşı alarm hali yaratmakla görevlidir. Bunu talamusu kullanmadan ARAS yardımı ile yaparlar (87,90). Spinomezensefalik yol: Lamina I ve V teki nöronlardan köken alarak mezensefalik periaquaduktal gri cevhere (PAG) dek yükselir. PAG de analjezik etki sağlayan enkefalinerjik nöronların bulunması burayı antinosiseptif mekanizmaların tetiklendiği önemli bölgelerden biri yapar. Ayrıca bu bölge, hipotalamus, limbik sistem ve korteksle bağlantılıdır (87,90). Spinotalamik yol, ağrının yer, zaman, şiddet gibi boyutlarıyla algılanmasında, spinoretiküler ve spinomezensefalik yollarsa ağrının affektif ve otonomik özelliklerinin oluşmasında rol oynar (87,90). Dorsal funikulus ve spinoservikal traktuslar da ağrı sinyalleri taşıyabilirler (87,90). d) Supraspinal yapılar: İkinci sıra nöronlar spinal kordda yukarıya doğru çıkarak beyin sapından talamus ve kortekse kadar çeşitli supraspinal yapılarda sonlanırlar. e) Kortikal yapılar: Korteksin ağrı algılamasındaki rolü tam olarak açıklanamamıştır. Birinci ve ikinci duysal alanlar, frontal lob, posterior parietal bölge ile bu bölümlerin assosiasyon lifleri korteksin ağrı ile ilgili bölümlerini oluşturur. Kültürel 19

20 değerler, anksiyete, telkin, geçmiş deneyimler ağrı eşiğini ve ağrıya karşı reaksiyonları saptayan önemli faktörlerdir. Ağrı olayındaki üst düzey işlevlerin kortikal mekanizmalarla ortaya çıktığı (özellikle frontal lob) düşünülmektedir (87). e) Antinosiseptif inici sistemler: Endojen opioid peptidler ile ağrılı impulslara karşı spinal ve supraspinal düzeyde enkefalinerjik ve monoaminerjik bir inhibisyon söz konusudur. Bu antinosiseptif sistem üç grup içinde incelenir (87,90). Mezensefalik PAG de yer alan enkefalinerjik nöronlar serebral korteks ve hipotalamus ile bağlantı içindedirler. Hipotalamik kökenli nöronlar endorfin taşırlar. Diensefalik endorfin ve mezensefalik enkefalin nöronları bulbustaki serotonin nöronlarını eksite ederler. Bu nöronlar da dorsolateral fasikulus içinden inerek, dorsal boynuz nosiseptif projeksiyon nöronları üzerinde inhibisyon yaparlar (87,90). Bulbus ve pons üzerinde lateral yerleşimli, nörotransmitterleri noradrenalin olan nöronlar mevcuttur. Bu sistemde alfa adrenerjik reseptörleri kullanarak dorsal boynuz projeksiyon nöronları üzerine inhibitör etki yapar (87,90). Antinosiseptif spinal segmental sistemde spinal yerleşimli enkefalinerjik ve dinorfin taşıyan nöronlar bulunur. Bu nöronlar inici inhibitör sistemlerin eksitasyonu ile primer afferent sinapslar üzerinde inhibisyon yaparlar (87,90). AĞRI TEORİLERİ Bugüne kadar ağrı ile ilgili üç önemli teori öne sürülmüştür. Bunlar spesifik teori, pattern teorisi ve kapı kontrol teorisi dir. - Spesifik teori: Ağrı spesifik liflerle iletilir. Bu uyaranlar merkez sinir sisteminde spesifik bir alanda sonlanırlar. Bu teorinin doğru olmadığı kanıtlanmıştır. - Pattern teorisi: İmpuls spinal korda girdikten sonra ağrı duyusunun başlaması için uyarının birikmesi gerekir. Bu birikimin sinir sistemindeki akımlar olduğu ileri sürülmüştür. Nöronun bir kollaterali kendisinin yeniden uyarılması için uyarılır. Bu pozitif feedback mekanizma nöronu sürekli deşarj halinde tutar (88). - Kapı kontrol teorisi: 1965 yılında Melzack ve Wall tarafından ileri sürülmüştür. Bu teoriye göre deriden gelen uyaranlar spinal kord ve beyinde modulasyona uğrarlar. Deriden gelen uyaranlar spinal kordda üç değişik sisteme iletilirler. Dorsal kolon, arka boynuz santral transmisyon hücreleri (T hücreleri) ve substantia gelatinoza hücreleri. Substantia gelatinozadaki kapı hücreleri presinaptik inhibisyona yol açarlar, kalın ve ince sinir uçlarını inhibe ederler. İnce lifler uyarı olmadan iletebilirler. Kuvvetli uyaranlar özellikle kalın lifler üzerine etki eder. Bunlar kapı hücrelerini uyararak T hücrelerine transmisyonu etkiler. İleri sürülen ince liflerin kapı hücrelerini inhibe ettiği, kapıyı açık 20