Vakalarla Deferasirox Doz Yönetemi. Doç. Dr. Şule Ünal Hacettepe Üniversitesi Çocuk Hematoloji

Transkript

1 Vakalarla Deferasirox Doz Yönetemi Doç. Dr. Şule Ünal Hacettepe Üniversitesi Çocuk Hematoloji

2 Olgu 1 14 yaş, kız, BTM Splenektomili 5 yıldır deferasirox alıyor (23 mg/kg/gün); uyumlu Serum ferritin 2800 ng/ml Merkezimize sevk; T2 MRG Kalp T2* 12 ms, LIC 9,1 mg Fe/g ka Pre tx Hb: 9.4 g/dl, ALT 150 U/L, direkt bilirubin 0,2 mg/dl, kreatinin: 0,5 mg/dl EF: %72

3 BTM li hastalarda serum ferritin LIC göstermede güvenilir bir metod mudur? HASTALARIN ANCAK %57 sinde LIC DEĞİŞİMLERİ; SERUM FERRİTİN DEĞİŞİMLERİ İLE KORELEDİR Brittenham GM, et al. Am J Hematol. 1993;42: Olivieri NF ve al. New Engl J Med 1995;332: AKUT FAZ REAKTANI SERİ ÖLÇÜMLER Serum ferritin ve LIC ilişkisi farklı şelatörler arasında da değişiklik gösterir. 1. Brittenham GM, et al. Am J Hematol. 1993;42: Chapman RW, et al. J Clin Pathol. 1982;35: Worwood M. Br J Haematol. 1980;46: Origa R. Haematologica. 2007;92: Porter JB, Huehns ER. Acta Haematologica. 1987;78: Fischer R, et al. Br J Haematol. 2003;121: Ai Leen Ang, et al. Blood. 2010;116:[abstract 4246].

4 Liver Iron Concentration (LIC) Total vücut demiri ile korele LIC ölçmede altın standard / Referans metod karaciğer biyopsisi Atomik abzorpsiyonspektroskopi Angelucci et al, NEJM, 2000 Sijens et al, WJG, 2010

5 Karaciğerde demir dağılımı homojen değil LIC (µmol/g ka) Siroz olsun - olmasın Deugnier Y et al. Am J Surg Pathol, 1997 Chan YL et al, Clin Radiol, 2001

6 Karaciğer biyopsisi invazif En deneyimli merkezlerde bile komplikasyon riski %0.5 Takip problemleri 2 biyopsi, 1 biyopsiden daha invazif AA, FAA, MDS gruplarında kanama riski!!!

7 Non invazif Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG)

8 T2/T2*/R2/R2* ölçmek için MRG METODLARI SIGNAL INTENSITY RATIOS (SIR) T2 / T2* RELAKSOMETRİ METODLARI T2 / T2* R2/R2* R2=1/T2 R2*=1/T2*

9 20 çalışma, 819 hasta Herediter hemokromatozis, Hemoglobinopatiler, MDS T2 ve T2* LIC <7 mg Fe/g ka (karaciğerde demir birikimi yok) çok güvenilir.

10 Hepatik R2 St. Pierre TG, et al. Blood. 2005;105:

11 R2 ve karaciğer iğne biyopsisi ile ölçülen LIC (ka) arasındaki ilişki MRG R 2 Biyopsi LIC (mg/g ka) St. Pierre TG, et al. Blood. 2005;105:

12 olic biyopsi ile ölçülen DÜZ ÇİZGİ Kalibrasyon eğrisi St Pierre et al çalışması LIC R2 MRG ile ölçülen Tutarlı sonuçlar Inter rater güvenilirlik Wood et al, Blood, 2005;106:

13 HEPATIK T2/T2*/R2/R2* İyi tanımlanmış eşik değerler Hepatik Demir Yükü LIC mg/g ka T2* (ms) Yok < 2 >7 Hafif Orta Ağır > 10 <3

14 n=40 B TM

15 Karaciğer MRG R2 ve R2* LIC belirlemede valide metodlar kullanılırsa son derece güvenilir. Validate Wood JC, Hematol Oncol Clin N Am; 28:

16 Kardiak Demir Monitorizasyonu

17 Kardiak demir tayininde T2* metodlar altın standard Eko zamanı arttıkça Daha az demir birikimi Westwood M, et al. J Magn Reson Imaging. 2003;18:33 39.

18 T2* ve kardiak fonksiyon ilişkisi * Anderson LJ, et al. Eur Heart J. 2001;22:

19 Kardiak demir yükü kalp yetmezliği aritmi Kalp yetmezliği Aritmi Kalp yetmezliği geliştiren hasta oranı < 6 ms 6 8 ms 8 10 ms > 10 ms Aritmi geliştiren hasta oranı < 10 ms ms > 20 ms Takip süresi Takip süresi T2* < 10 ms: RR 159 (p < 0.001) T2* < 6 ms: RR 268 (p < 0.001) T2* < 20 ms RR 4.6 (p < 0.001) T2* < 6 ms: RR 8.65 (p < 0.001) Kirk P, et al. Circulation. 2009;120:

20 Kardiak T2* İyi tanımlanmış eşik değerler Kardiak demir yükü Myokardial T2* (ms) Yok > 20 Hafif Orta 6 10 Ağır < 6

21 Kesitsel bir çalışmada 5/9 hastada kardiak demir yüksekken LIC < 7 mg Fe/g kuru ağ. Kardiak açıdan güvenli bir LIC değeri yok. Noetzli et al. Blood 2008;112:

22 Bu çalışma kalp ve karaciğerde demir birikiminin ayrı ayrı değerlendirilmesi gerektiğine işaret ediyor. * Noetzli et al. Blood 2008;112:

23 Kardiak T2* ve EF ölçümleri şelasyon tipi ve dozuna karar vermede önemlidir MRG tedaviye karar vermede yol gösterici

24 Kardiak T2* ms ve EF normal Monoterapi KOMPLİANS GÖZÖNÜNDE BULUNDURULMALI! Pennell D et al. Circulation. 2013

25 Kardiak EF Düşük DFO, 50 mg/kg/gün, 24/7, iv>>sk VE Deferipron, 75 >> 100 mg/kg/gün, tid DFO ARA VERMEKSİZİN!! Takipte 6 12 ay içinde EF ve MRG tekrarında klinik düzelme varsa doz ve ilaç değişikliği yapılabilir. EKG ve hemodinamik monitorizasyon ile! Agresif inotropik tedaviden kaçın!* Preload korumak için minimal diuretik. Aritmilerin tedavisi (Amiadoron ilk tercih) Hgb olmalı (sık az transfüzyonlar) Pennell D et al. Circulation. 2013

26 Kardiak T2*< 6 ms ve EF normal DFO 50 mg/kg/gün sc VE DFP mg/kg/gün LIC e göre DFO tedavi gün sayısı belirlenir: LIC > 7 mg Fe/g ka, 5 7 gün/hafta 3 < LIC < 7 mg Fe/g ka, 3 5 gün/hafta LIC < 3 mg Fe/g ka, 0 3 gün/hafta Takipte 6 12 ay sonra yeniden değerlendir Pennell D et al. Circulation TIF GUIDELINE, 2014

27 Kardiak T2* 6 10 ms ve EF normal Daha yüksek dozlarda deferasirox (35 40 mg/kg/gün) DFP + DFO kombine tedavi Diğer kombinasyonlar? Pennell D et al. Circulation. 2013

28 Epic Çalışması Serum ferritin düzeyinde başlangıca kıyasla medyan değişim (μg/l) < 20 mg/kg/gün (n = 193) 20 < 30 mg/kg/gün (n = 614) 30 mg/kg/gün (n = 130) Tüm hastalar (n = 937) Başlangıç Süre (ay) MD Cappellini et al. Haematologica 2009; doi: /haematol

29 Tüm hastalarda 44% EPIC Kardiak alt grubu n=71 Hafif orta kardiak demir birikimi T2*5 10 ms 36.8±6.6 mg/kg/doz T2* ms 31.9±10.8 mg/kg/doz %50 sinde normalleşme %68 inde normalleşme

30 21 24 mg/kg/gün Deferasirox sabit demir dengesini sağlamak için yeterli görülmemiştir SF azalması doz bağımlıdır ve sıklıkla >30 mg/kg/gün dozlar gerekmektedir 1,2 30 mg/kg/gün Exjade, Düzenli Olarak Transfüzyon Alan Pediyatrik Hastalarda Demir Yükünü Azaltmaktadır Ayçiçek A, et al. Pediatr Int 2014(56):

31 eferasirox.html Children 2 years of age: Initially, 20 mg/kg daily, rounded to the nearest whole tablet dosage strength. 1 3 Negatif şelasyon dozu: 30 mg/kg/gün Maks. Doz: 40 mg/kg/gün Novartis. Exjade(deferasirox) tablets for oral suspension prescribing information. East Hanover, NJ; 2010 Jan. Stumpf JL. Deferasirox. Am J Health Syst Pharm Shashaty G, et al. Oncology

32 Randomize β Talasemi major, Diamond Blackfan, düşük/orta risk MDS veya sideroblastik anemili 10 yaş üzeri hastalar Yaş ortalama 19.8 yıl Kardiak T2* 6 20, EF Normal Deferasirox ortalama dozu 36,2 mg/kg/gün (n=98) vs Desferoksamin ortalama dozu 41,5 mg/kg/gün, 5 7/hafta (n=99) SF LIC Kardiak demir Advers olay DFX BENZER non inferior

33

34 EPIC: Kardiak alt grubu: Kardiak şelasyon için deferasirox dozu mg/kg/gün olmalı Pennell DJ, et al. Haematologica. 2012;97: Circulation Guideline: Kardiak şelayon için deferasirox dozu mg/kg/gün önerilmekte TIF Guideline: Kardiak şelayon için deferasirox dozu 40 mg/kg/gün e kadar yüksek dozlar önerilmekte

35 Kardiak T2* ms ve EF normal Olgu 1 Monoterapi KOMPLİANS GÖZÖNÜNDE BULUNDURULMALI! 14 yaş, kız, BTM Splenektomili 5 yıldır deferasirox alıyor (23 mg/kg/gün); uyumlu Serum ferritin 2800 ng/ml Merkezimize sevk; T2 MRG Kalp T2* 12 ms, LIC 9,1 mg Fe/g ka Pre tx Hb: 9.4 g/dl, ALT 150 U/L, direkt bilirubin 0,2 mg/dl, kreatinin: 0,5 mg/dl EF: %72

36 DFX 35 mg/kg/gun SERUM FERRITIN (ng/ml) Sütun1 Sütun ay 6.ay 9. ay 12. ay 15. ay

37 ,1 7,3 14,5 6,9 15,8 CARDIAC T2* LIC Sütun AY 18.AY

38 75 >>100 30>>40

39

40 BTM (n=10) Ortanca yaş 21 yıl (3 34) Ferritin >1500 ng/ml ya da orta/ağır kardiak/hepatik demir yükü nedeniyle En az 6 aydır 40 mg/kg/gün (38 41) AYNI DOZUN 2 YE BÖLÜNMESİ Ortanca 7 ay izlem (4 17 ay) ANKET Gumruk et al, ASH abstract, 2014

41 Deferasirox + deferipron kombinasyonu şu anda ilacın kullanım endikasyon şekillerinden biri değildir. Deferasirox günlük dozunun ikiye bölünerek kullanılması ilacın şu anda önerilen kullanım şekli değildir.

42 Olgu 2 8 yaşında β talasemi intermedia hastası Toplam transfüzyon sayısı 8 Serum ferritin 700 ng/ml

43 Olgu 3 11 yaşında β talasemi intermedia hastası Toplam transfüzyon sayısı 14 Serum ferritin 854 ng/ml; MRG de LIC değeri 5.8 mg Fe/g ka

44 Non transfusion dependent Thalassemias (NTDT) β talasemi intermedia Hafif orta Hb Eβ HbH hastalığı Hiç transfüzyon almayan ya da minimal transfüzyon alan talasemiler

45 FERROPORTİN Enterosit Makrofaj KAN

46 FERROPORTİN Enterosit HEPSİDİN Makrofaj KAN

47 FERROPORTİN x Fe Fe x Enterosit HEPSİDİN x x Makrofaj KAN

48 Hepsidin eritropoetik aktivite TWGF 1 GDF15 Eritroblast maturasyonu sırasında salınır 1. Tanno T, et al. Nat Med. 2007;13: Tanno T, et al. Blood. 2009;114:181-6.

49 GDF 15 düzeyleri: TI > TM > SCD 16,000 14,000 12,000 * N = 18 35,000 30,000 25,000 TI r = 0.28 TM OHA GDF 15, pg/ml 10,000 8,000 6,000 4,000 2,000 * N = 18 * N = 24 GDF 15, pg/ml 20,000 15,000 10,000 5, Kontrol TM TI OHA Plazma hepsidin, nmol/l TI VE TM de yüksek GDF 15 düzeyleri düşük hepsidin ile korele Sayani F, et al. Blood. 2008;112

50 TI da GDF 15 YÜKSEK Hepsidin düşük FERROPORTİN Enterosit Makrofaj TI da daha düşük hepsidin Daha fazla intestinal demir abzorbsiyonu Demirin makrofajlardan daha fazla salınımı Kan Hepatosit

51 TI Periportal hepatositler TM Makrofajlar Olivieri NF. N Engl J Med. 1999;341: Origa R, et al. Haematologica. 2007;92: Taher AT, et al. Br J Haematol. 2011;152:

52 Serum ferritinitalasemi intermedialı hastalarda LIC için sensitif ya da spesifik değil * TI, Talasemi intermedia; TM, Talasemi major. Serum ferritini makrofajlardaki demiri yansıtır, oysaki talasemi intermediada birikim daha çok hepatoselüler. Aynı LIC değerine sahip, TM ve TI hastalarında serum ferritin değeri TI da daha düşük. Taher A, et al. Haematologica. 2008;93: Origa R, et al. Haematologica. 2007;92:

53 Talasemi intermediada kardiak demir birikimi beklendik bulgu değil Am J Hematol. 2010;85:

54 HCC riski TI >TM (HCV olmasa da) Demir yükü genelde TI da gözardı ediliyor. TI da şelasyon hiç başlanmıyor ya da geç başlanıyor. Demir birikimi TI da hepatoselüler > makrofaj 1. Borgna Pignatti C, et al. Br J Haematol. 2004;124: Fragatou S, et al. Hemoglobin. 2010;34:

55 TI da transfüzyon ile EMH Endokrinopati PHT Tromboz Kolelitiazis Bacak ülserleri 584 TI hastası 5 merkez Ortalama yaş 25.4±13.8 yıl (2 76)

56 Hidroksiüre Transfüzyon Şelasyon Ortalama komplikasyon sayısı Y: Evet N: Hayır Taher et al, Blood 2010

57 THALASSA 1 yıllık Faz 2 Prospektif randomize çift kör plasebo kontrollü NTDT

58 10 yaş R2 MRG LIC 5 mg Fe/g ka ve SF > 300 ng/ml ALT < x5uln Kreatinin <ULN İdrar prt/krt < 1 Aktif HBV HCV olmayan Onam veren hastalar 148

59 «

60 LIC LIC >7 olan ya da bazale göre LIC de <%15 düşüş olan hastalarda doz 2 katına çıkıldı (%47.3 ve %45.5)

61 SF

62 Tüm grupta ilaç ilişkili advers olay %24.1 DFX grubunda 4 hastada ilaç ilişkili ciddi advers olay Karın ağrısı, ateş, KCFT yüksekliği (n=1) Selülit (n=1) Kaşıntı (n=1) Döküntü (n=1) Advers olay Ölüm yok Sekiz hastada (6 DFX, 2 plasebo) AO ilişkili çalışmadan ayrılma

63

64

65 LIC

66

67 Taher et al, 2014

68 Başlama 5 SF PPV LIC <5 iken NPV LIC 5 iken cut off şelasyon başlama şelasyon başlamama riski (%) riski (%)

69 Doz artırma; LIC 7 SF PPV LIC <7 iken NPV LIC 7 iken cut off şelasyonu artırma şelasyonu artırmama riski (%) riski (%)

70 Kesme; LIC <3 *** SF PPV LIC <3 iken NPV LIC 3 iken cut off şelasyon devam şelasyon kesme riski (%) riski (%) Ancak MRG varsa

71 NTDT 10 yaş ** LIC q 1 2 yıl SF q 3 ay LIC 5 (SF 800) Evet Hayır DFX 10 mg/kg/gün LIC q 6 12 ay (SF q 3 ay) LIC 3 (SF 300) LIC 6. ayda >7 ise (SF >2000 ise) VE Bazale göre <%15 azalma varsa DFX STOP DFX 20 mg/kg/gün

72 Olgu 2 8 yaşında β talasemi intermedia hastası Toplam transfüzyon sayısı 8 Serum ferritin 700 ng/ml Şelasyon başlayalım mı?

73 NTDT 10 yaş ** LIC q 1 2 yıl SF q 3 ay LIC 5 (SF 800) Evet Hayır DFX 10 mg/kg/gün LIC q 6 12 ay (SF q 3 ay) LIC 3 (SF 300) LIC 6. ayda >7 ise (SF >2000 ise) VE Bazale göre <%15 azalma varsa DFX STOP DFX 20 mg/kg/gün

74 Olgu 3 11 yaşında β talasemi intermedia hastası Toplam transfüzyon sayısı 14 Serum ferritin 854 ng/ml; MRG de LIC değeri 5.8 mg Fe/g ka

75 NTDT 10 yaş ** LIC q 1 2 yıl SF q 3 ay LIC 5 (SF 800) Evet Hayır DFX 10 mg/kg/gün LIC q 6 12 ay (SF q 3 ay) LIC 3 (SF 300) LIC 6. ayda >7 ise (SF >2000 ise) VE Bazale göre <%15 azalma varsa DFX STOP DFX 20 mg/kg/gün

76 DFX 10 mg/kg/gün STOP 280 serum ferritin (ng/ml) Sütun1 Sütun ay 6. ay

77 Teşekkürler