Epilepsiyi tedavi ediyor muyuz? Barış BAKLAN Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı Epilepsi ve Uyku Birimi 06.

Transkript

1 Epilepsiyi tedavi ediyor muyuz? Barış BAKLAN Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı Epilepsi ve Uyku Birimi 06. EKİM 2010

2 Genel populasyonda yaşam boyunca herhangi bir zamanda ortaya çıkma olasılığı yaklaşık % 3 Global insidens tahminen 50/ Prevalans ise binde 3,7 10 Forsgren L, Beghi E, Oun A, et al. The epidemiology of epilepsy in Europe a systematic review. Eur J Neurol 2005;12(4):245 53

3

4 Epilepsi Tedavisi MEDİKAL TEDAVİ MONOTERAPİ 2.MONOTERAPİ RASYONEL POLİTERAPİ CERRAHİ TEDAVİ STİMULASYON DAVRANIŞSAL

5 İlk nöbet sonrası tedaviye gerek var mı? Alkol kesilmesi İlaç kullanımı Ateş, dehidratasyon, hipogliseminin tetiklediği nöbetler Benign epilepsi sendromları PNES Poststroke erken nöbet? Posttravmatik erken nöbet?

6 İlk nöbet sonrası tedavi gerekenler! Strüktürel lezyonlar Beyin tümörü AVM SSS enfeksiyonları Aile öyküsü EEG nin epileptik özellikte olması Önceden semptomatik nöbet tanımlanması (FK) Önceden travma, SVH, SSS enfeksiyonu tanımlanması Status epileptikus İlk nöbet ama uykuda? İlk nöbet türü; absans vb?

7 Epilepsi tedavi prensipleri Gerçek nöbet mi? Tedavi başlamak gerekli mi? Nöbet tipini ve sendromu biliyor musunuz? Nöbet tipi temelinde; etki mekanizması ve spektrumu, tolerabilite ve ilaç etkileşimlerini gözeterek hangi antiepileptik ilacı seçelim? Bireysel olarak alacağımız doz yanıt ilişkisi! Eğer nöbetler devam ediyorsa; ilk ilaç iyi tolere ediliyor ama kısmen etkili ise veya tolere edilemiyor ve etkisiz ise bir diğer ilaç ekleyin Sander JW the use of antiepileptic drugs Epilepsia 2004;45(suppl6):28 34

8 İlaç başlayacaksak! 3 ana kriter: 1. AEİ ın klinik etkinliği; etki mekanizması, tolerabilite ve yan etki 2. Hasta ile ilişkili faktörler; Özel ve ko morbid durumlar 3. İlaç interaksiyonları

9 AEİ Etki Mekanizmaları Na + Ca ++ K + GABA eksit. Eski AEI kanal kanal kanal transmis. transmis. BZD +++ KBZ +++ ESM +++ DFH +++ FB VPA Yeni AEI FBM GBP LTG LEV OXC TGB +++ TPM VGB +++ ZNS ++ ++

10 Tedavi başarısız ise? Epilepsi tanısı doğru mu? Sınıflama doğru mu? İlaç doğru mu? Gizli bir lezyon var mı? Tedaviye uyum var mı? Komorbid hastalık var mı? Tetikleyici faktörler var mı? Hastane ve toplumsal bazlı çalışmalarda yanlış epilepsi tanısı: %20 25 Tanı yeniden gözden geçirildiğinde bu %3 e düşebiliyor Pract Neurol 2009; 9: 27 32

11 Nöbetleri yanlış AEİ seçimi ile kışkırtabiliriz! Nöbet/Sendrom CBZ PHT BZD VPA GBP LTG TGB VGB Absans x x x x x x Myoklonik x x x? x x JME x x x x LGS/Myok.Ast.Epi x x x x x x Benign Rolandik x? İnfantil S. Myok. X x x x x Landau K/ESES x x Unverricht Lundborg x

12 JENERALİZE BAŞLANGIÇLI NÖBETLER Absans myoklonus tonik atonik primer j.tk PARSİYEL NÖBETLER Basit parsiyel kompleks parsiyel sekonder j. tonik klonik Dar spektrumlu AEİ etosüksimid Karbamazepin Okskarb. Fenitoin Vigabatrin Gabapentin Tiagabin Geniş spektrumlu AEİ Valproik asit Topiramat Levetirasetam Lamotrijin Zonisamid Fenobarbital Benzodiazepinler

13 FELBAMAT Bulantı Kusma Baş ağrısı İnsomni Davranış boz. Kilo kaybı Aplastik anemi hepatotoksite LAMOTRİGİN Baş dönmesi Bulanık görme Çift görme İnsomni Somnolans Ataksi Yorgunluk Rash Stevens Johnson Send (1/1000) Oxc Yorgunluk Baş ağrısı Baş dönmesi Ataksi Sedasyon Bulantı Hiponatremi Hafif rash TOPİRAMAT Baş dönmesi Mental yavaşlama Yorgunluk Somnolans Kilo kaybı Davranış bozuk. Parestezi Disnomi Anoreksi Nefrolitiazis(%1 2) Akut glokom LEVETİRASETAM Baş dönmesi Yorgunluk Baş ağrısı Somnolans Sinirlilik Davranış bozuk. VİGABATRİN Görme alanında Daralma (%30) Somnolans Kilo art. Depresyon psikoz ZONİSAMİD Yorgunluk Somnolans Ataksi Anoreksi Mental yavaşlama Ajitasyon İrritabilte Nefrolitiazis(%1 2) TİAGABİN Baş dönmesi Yorgunluk Somnolans Baş ağrısı Tremor konsantrasyon Abdominal ağrı depresyon

14 KO MORBİD PARSİYEL NÖBETLER 1. SEÇENEK KOMORBİD DURUMLARDA İLAÇ SEÇENEKLERİ 2. SEÇENEK SAKIN 1. SEÇENEK JENERALİZE NÖBETLER 2. SEÇENEK SAKIN MİGREN TPM,ZNS LTG, VPA VPA,TPM, ZNS ANKSİY. GBP,PRG LTG,ZNS, LCS VPA,LTG, ZNS LTG (JME için düşük doz) TPM DEPRESY LTG OXC, VPA LEV, TPM, GBP ve GABAerjikl er LTG (JME için düşük doz) VPA TPM KOGNİTİF BOZ LTG, OXC ZNS,LEV, VPA PSİKOZ CBZ, VPA LTG,OXC,PR G GABAerjikl er, TPM LTG, VPA LEV,ZNS (yavaş titrasyon TPM LEV VPA, LTG ZNS,TPM LEV İNSOMNİ PRG,GBP LEV LTG (YATARKEN) VPA,ESM,LEV TPM,SNZ LTG (YATARKEN)

15 PARSİYEL JENERALİZE 1. SEÇENEK 2. SEÇENEK GEBELİK LTG,CBZ LEV,TPM, BZD SAKIN 1. SEÇENEK VPA,PB, PHT 2. SEÇENEK SAKIN LTG TPM,LEV VPA FOTOSENSİTİVİTE LEV VPA, LTG YAŞLILAR POLİTERAPİDEN SAKINMAK GEREKİRSE İMMUNSUP. TEDAVİ ALANLAR RENAL YETM. HEPATİK YETM. LTG,GBP, LEV LTG,LEV, VPA LTG,CBZ, OXC, VPA LEV,LTG, GBP TPM, ZNS, VPA ZNS,GBP, PGB LEV TPM, PGB, ZNS OBESİTE ZNS, TPM LTG,LEV (İKİSİDE NÖTRAL) ACZ PB, PHT CBZ, PHT ENZİM İNDUK ZNS, TPM RENAL KALKULİ VPA,PHT, CBZ CBZ,VPA, GBP,PGB LTG, VPA (DÜŞÜK DOZ) VPA,LTG, LEV LEV (DÜŞÜK DOZ) ZNS TPM LTG,VPA, LEV ZNS,TPM LTG LEV,ZNS, TPM VPA ZNS TPM,ACZ

16 UYGUN OLMAYAN KOMBİNASYONLAR PHT+CBZ PHT+LTG CBZ veya OXC+LTG GBP+VGB GBP+BZD TPM+PHT

17 UYGUN KOMBİNASYONLAR CBZ veya PHT + VPA veya GBP veya TPM VPA + LTG VPA + LTG + CLZ (CLB) LTG + VPA veya TPM VPA/LTG + TPM VPA + TPM + LEV

18 İNTERAKSİYON Farmakokinetik interaksiyon Biri, diğerinin pozisyonuna geçmeye; diğer ilacın veya metabolitlerinin konsantrasyonunu etkileyerek etki noktasında egemen olmaya çalışır Farmakodinamik interaksiyon İlaçlar arasında hücresel düzeyde, benzer ya da farklı etki mekanizmalar olması Patsalos PN Epilepsia 2002 ;43(4):

19

20 AEİ monoterapi Nöbet kontrolü (+) Nöbet kontrolü ( ) 2. AEİ düşünün 2. AEİ ile ilişkili farmakokinetik interaksiyon 2. AEİ ile farmakokinetik interaksiyon yok 2. AEİ hepatik enzim indükleyici 2. AEİ hepatik enzim inhibitörü 2.AEİ ın metabolizması 1. AEİ tarafından indükleniyor 2.AEİ ın metabolizması 1. AEİ tarafından inhibe ediliyor 2. AEİ başla AEİ titrasyonu gerekmeyebilir İki AEİ arasındaki interaksiyon tipine bağlı olarak 2. AEİ ın doz titrasyonu gerekecektir Nöbet kontrolü sağlandığında 1.AEİ ın dozunu artırmak gerekecektir 2. AEİ eklenince 1. AEİ ın yan etkilerinden sakınmak için; 1. AEİ ın dozunu azaltmak gerekecektir Nöbet kontrolünü başarmak için 2. AEİ ı daha yüksek dozda kullanmak gerekecektir Nöbet kontrolünü başarmak ve ilaç dozu ile ilişkili yan etkilerden sakınmak için 2. AEİ ı daha düşük dozda kullanmak gerekecektir Patsalos PN Epilepsia 2002; 43(4):

21 İnteraksiyona göre çoklu tedavi monoterapi başarısız (%30) 2. AEİ ekle Nöbet kontrolu(+) yan etki oldu nöbetlerde kötüleşme değişiklik yok ilaç düzeyi artmış veya azalmış plazma ilaç düzeyleri ölçün ilaç düzeyi beklendiği gibi farmakokinetik interaks.ekarte edil. Olası farmakokinetik interaksiyon KC enzimlerine inhib.etki ile Add on ilacın düzeyi yüksek ya da diğer veya bazal ilacın düzeyi yükselebilir veya KC enzimlerine induc.etki ile Add on ilacındüzeyi düşük ya da diğer veya Bazal ilacın düzeyi düşebilir Klinik olarak gerekli ise doz ayarlaması Plazma ilaç düzeylerine göre yapılır Olası farmakodinamik interaksiyon Sinerjistik etki a)terapötik veya b)toksik olabilir veya Antagonistik etki ile Add on ilaç düzeyi veya bazal ilac düzeyi düşebilir Doz ayarlaması ilaçların terapötik veya toksikolojik profillerine göre yapılır

22 Yeni tanı epilepsi monoterapi Alternatif monoterapi Eski AEİ Eski AEİ? Yeni AEİ Parsiyel nöbet CBZ VPA Jeneralize nöbet LTG,TPM,OXC,LEV, ZNS % kombine tedavi Dirençli epilepsi Yeni AEİ Yeni AEİ OXC,LTG,TPM,ZNS LEV,GBP?,PGB OXC,LTG,TPM,ZNS LEV,GBP?,PGB

23

24 1. AEİ 2.AEİ 3. AEİ AEİ+AEİ dirençli İlk ilaçla monoterapi %47 İkinci ilaçla monoterapi %1 3 Üçüncü ilaçla monoterapi %1 İkili tedavi %3 Kwan and Brodie, NEJM 2000

25 Erişkinlerde Monoterapi; İdyopatik jeneralize Epilepsilerin % Parsiyel Epilepsilerin % YETERSİZ! Remisyona giren hastaların uzun süreli izlemlerinde ilk 4 5 yıl içinde yaklaşık % 50 sinde nöbet relapsı yaşanmaktadır. Schiller Y. Seizure relapse and development of drug resistance following long term seizure remission. Arch Neurol 2009;66(10):1233 9[6].

26

27

28 İlaç kesildikten sonra nöbet tekrarı Relaps olasılığı %12 63 (değişik çalışmalarda) Randomize kontrollü çalışmada % 41 (kontrol kolu ; ilaç alanlarda % 21) Nonrandomize çalışmada; %50 (ilaç alan grupta % 28 ) Relaps olanların %70 80 i ilaç kesildikten sonraki 1. yılda ortaya çıkmaktadır

29 Epidemiyolojik veriler YENİ EPİLEPSİ TANISI almış olguların % nın zaman içersinde TEDAVİYE DİRENÇLİ hale geleceğini göstermektedir 2006 EFNS European Journal of Neurology 13,

30 Çocukluk çağı başlangıçlı epilepsilerde uzun süreli izlemde 5 yıllık terminal remisyon Epileptik sendrom 5 yıllık terminal remisyon Relaps sonrası 2. remisyon Remisyon yok Toplam olgu Lokalizasyonla ilişkili % 65,5 % 12,7 % 21,8 87 Generalize İdyopatik Kriptojenik ve/ya Semptomatik % 60,4 % 14,6 % 25,0 48 % 6,1 % 12,1 33 % 81,8 % 13,3 % 33,3 % 53,3 15 West Send % 0,0 % 33,3 % 66,7 9 Lennox_Gastaut % 33,3 %33,3 % 33,3 6

31 Tetikleyici faktörler var mı? Dirençlilikte (gözardı edilen) nöbet presipite eden faktörler Epilepsia, Vol. 49, No. 10, 2008

32 Dirençliliğe yatkınlık Fokal epilepsiler Bölge Temporal Oksipital Primer motor korteks Suplementer motor area Etiyoloji MTS Kortikal displazi Hemorajik lezyon Multifokal epileptogenezis Progressif lezyonlar Jeneralize epilepsiler İnfantil ya da erken çocukluk çağında başlangıç Başlangıçtan itibaren nöbet sayısı fazlalığı Başlangıçta seçilen uygun antiepileptik ilaça rağmen yetersiz kontrol EEG Abundan multifokal veya bisenkron dikenler Anormal zemin aktivitesi Progressif hastalık

33 Etiyoloji (>1 yıl nöbetsizlik %) İdiopatik jeneralize epilepsi 82 Kriptojenik parsiyel epilepsi 45 Semptomatik parsiyel epilepsi 35 Ekstratemporal parsiyel epilepsi 36 Kafa travması (injury) 30 Disgenezi 24 Temporal lob epilepsisi 20 Hipokampal sklerozis 11 Dual patoloji (HS+) 3 Bourgeois B.F.D. Epilepsia 2003;44 (suppl.2):27 32

34 Ne Yapılabilir? Epileptik nöbet vs non epileptik nöbet (video/eeg) (%20 non epileptik) Parsiyel vs jeneralize başlangıçlı (video/eeg) (İlaç seçimi:...) Yapısal lezyon var mı? (İnce kesitli MR; Flair) Eşiği düşüren başka ilaç Alkol vs tüketimi? Az uyku (vardiyalı çalışma)

35

36 NÖBET KONTROLU EPİLEPSİ KONTROLU EPİLEPTOGENEZ KONTROLU

37 hasar Sessiz peryod Spontan nöbetler EPİLEPTOGENEZİS İKTOGENEZİS Rekürren nöbetler Dirençli nöbetler

38 Antiepileptojenik:Bir antiepileptojenik epilepsi gelişimini engellemeli veya yavaşlatmalıdır. Antiepileptik eğer nöbetlerin kendisi epileptojenik etki yaratıyorsa antiepileptojenik olmalıdır Nöronal hasar epilepsiye yol açıyorsa bir nöroprotektif antiepileptojenik olmalıdır

39 Dirençli epilepsilerin bir çoğu ortak patolojilere sahiptir! Dirençliliğin altında 2 hipotez 1. Transport sorunu 2. Hedeflenen noktada sorun Farmakosensitivite Kronik epileptik bir beyinde ilaç hedeflerinin, AEİlaçlara karşı duyarlılıklarında azalma? Barış Baklan 2010

40

41 Epilepsi cerrahisi Temporal lobektomili 325 olgu 6 9 yıllık izlem (McIntosh AM Brain 2004) Postop nöbetsizlik 2 yıl % yıl % yıl % 41 Postop. 2 yılda nöbetsiz kalan hastalarda 10.yıl nöbetsizlik ; %74

42 Epilepsi cerrahisi 371 olguluk seride* 10.yıl nöbetsizlik %58 Etyoloji önemli! Vasküler Malf., düşük grade tm, disembriyoplastik nöroepiteliyal tm., kistik yapılar ve MTS sonuçları iyi Kortikal displastik lezyonlar, posttravmatik gliotik alanların rezeksiyonlarında 3 kat fazla nöbet nüksü görülmektedir. Non lezyonel olan temp.lobektomi sonuçları da başarılı *(Jeha LE Neurology 2006)

43 Epilepsi cerrahisi Ekstratemporal lob rezeksiyonların da * 1. yıl nöbetsiz kalma % yıl nöbetsiz kalma % yıl nöbetsiz kalma % 30.1 Nöbetlerin çoğu ilk 6.ay içinde Düşük grade tm. rezeksiyonlarında Nöbetsizlik % 62 Kortikal gelişimsel malformasyon nöbetsizlik % 52 MRG negatif Ekstratemporal Nöbet lerde nüks % 75 *(70 olguluk Jeha LE ve ark. Brain 2007)

44 Implante araçlar da nöbet sonlandırmada başka bir alan Vagal nerve stimulation Hem nöbet saptayan hem sonlandıran araçlar da umut vericidir.(morris, 2003) nöbet saptandıktan sonra nöbet başlangıç zonuna elektriksel stimulus verilerek etki. (Kossoff et al., 2004) Umut verici ve devam eden bir çalışma (Neuro Pace, 2008).

45 Nöbet modifiye eden elektriksel stimulasyon çalışmaları da (anterior talamus, SNR, STN,veya diğer beyin sapı noktalarındaki döngülere) nöbetleri bitirmede işe yaramaktadır. Bir raporda da ant. Talamus stimulasyonu ile kr. Limbik epilepsili bir farede nöbetlerde bariz bir alevlenme olmuştur (Lado, 2006). Neurostimulation,beyin döngülerinde fokal modifikasyonlar yapmaktadır Ayrıca alternatif tekniklerle de nöbet başlangıç zonunun düzenleyecek veya başlangıç, yayılım ve sonlanmayı düzeltecek nükleer hedefleri olan implantabl ilaç infüzyon sistemleri (Ludvig et al., 2006) Epilepsia, 49(10): , 2008

46 20. Ve 21. yüzyılda epilepsi nin medikal tedavisinde ilaçlar 1912 Fenobarbital 1935 Mefobarbital 1938 Fenitoin 1947 Mefenitoin 1954 Primidon 1957 Methsüksimid 1957 Ethotoin 1960 Ethosüksimid 1968 Diazepam 1974 Karbamezapin 1975 Klonazepam 1978 Valproik asid 1981 Klorazepat 1993 Felbamat 1993 Gabapentin 1994 Lamotrijin 1996 Topiramat 1997 Tiagabin 2000 Zonisamid 2000 Levetirasetam 2000 Oxcarbazepin 2005 Pregabalin 2008 Lacosamide

47 İlaç tedavisi dün bugün yarın Epilepside semptomatik etki İlaçlar yalnızca antinöbet etkisine sahip dar ve sınırlı bir spektrum Değişen hastalık progresyonları Gelecek terapiler; farmakoresiztans Nöroproteksiyon Hastalık modifikasyonu Semptomatik etki var veya yok Epilepsinin yanında Migren Nöropatik ağrı Bipolar bozukluk Mood boz. Movement disorders Metabolik bozukluk

48 Klinik gelişimi beklenen antiepileptikler 1. Carabersat (GlaxoSmithKline) 2. Conantokin G (Cognetics,Inc.) 3. Retigabine (Viatris) 4. Rufinamide (Novartis) 5. RWJ Ortho McNeil) 6. Safinamide (Newron) 7. SPM 927 (Schwarz Pharma) 8. SPD 421 (Shire) 9. Brivaracetam (UCB Pharma) 10. Talampanel (Iwax) 11. Valrocemide (Teva) 12. Eslicarbazepine BIA Fluorfelbamate(FFBM) 15. NPS SPM Stiripentol 18. Losigamon 19. Gonaxolon 20. Huperzine 21. JZP Atipamzole (AZM) 23. Lacosemide 24. Licarzepine 25. NS Selectracetam

49 When the music changes, so does the dance.

50 DİRENÇLİ EPİLEPSİ? EPİLEPSİ CERRAHİSİ YENİ İLAÇLARLA ADD ON VE RASYONEL POLİTERAPİ STİMULASYON KETOJENİK DİYET GEN TEDAVİSİ ANTİEPİLEPTİK VE NÖROPROTEKTİF TEDAVİ Barış Baklan 09

51 EPİLEPSİYİ; ÇOKLU NÖBET GÖRÜLEN TEK EPİLEPTİK SENDROM GİBİ DEĞİL DE, MİKST EPİLEPTİK DURUM OLARAK TEDAVİ ETMEK DAHA DOĞRU BİR YAKLAŞIM