Dr Gülden ERSÖZ Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları AD

Transkript

1 Dr Gülden ERSÖZ Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları AD

2

3

4 Karanlık yılların sonu Dingin sürecin sonu Julian Davies, and Dorothy Davies Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2010;74:

5

6 1000 e yakın β-laktamaz Karanlık yıllara dönüş??? Escherichia coli, Salmonella enterica ve Klebsiella pneumoniae; İnsanlarda ve hayvanlarda çeşitli nedenlerle antibiyotik kullanımı ve antibiyotik direnç gelişimi arasında güçlü bir korelasyon gözlenmekte

7

8 1. Hayvanlarda büyüme /profilaktik kullanımı 2. İnsanlarda terapötik / profilaktik kullanımı 3. Su ürünleri-akvaryum yetiştirilmesi/ terapötik kullanım 4. Ev hayvanlarının tedavi / profilaktik kullanımı 5. Haşere kontrol / bitki ve tarım için kullanım 6. Tuvalet ve ev temizlik ürünleri (biyosit) 7. Araştırma ve sanayide kullanım

9 Hindistan merkezinde Hyderabad; Günlük 50 kg siprofloksasin nehire üretici ilaç fabrikası tarafından verilmekte

10 Dağlık arazide izole yaşayan ve antibiyotik kullanımının minimum olduğu Guarani Indian Alto Los Zarzos (Bolivia) E.coli 78 suşda direnç taşıyan trasfer edilebilen plazmid

11 Çoklu Direnç (MDR) Ekstrem Direnç (XDR) Panresistant (PDR) 3 Sınıf Antibiyotik Direnci Kinolonlar Sefalosporinler Karbapenemler Bir ya da iki AB grubu dışında tümüne direnç Tüm standart antibiyotiklere direnç Paterson DI, Clin Infect Dis, 2006

12

13

14

15 Karbapenemaz: β-laktamaz enzimi ile geniş β-laktam direnci Kinolon, Ag ve Ko-trimaksazol direnci Dış membran permabilitesinde azalma (porin yapısında değişiklik) Yüksek efflux pompası

16 Ambler klas A (KPC, GES) serine aktif, sefamisin dışında tüm β-laktamlara düşük düzey etkin Ambler klas B (NDM, VIM, IMP) çinko bağımlı, metallo-β-laktamaz (MBL); tüm β-laktamlara güçlü etkili (aztreonam hariç) Ambler klas D (OXA-tipi) zayıf etkin Ambler klas C sefalosporinazlar (AmpC) karbapenemlere çok düşük etkin Plasmid-tarafından kodlanan AmpC Karbapenem geçirgenliğinde azalma veya efflux pompası aktivitesine neden olur

17

18

19

20 ?

21

22 Klasik yöntemler: Metallo β-laktamazların inhibitör testler saptanması Modifiye Hodge testi, Boronik asid, Kloksasilin, EDTA-karbapenem Tarama testleri: 10-μg ertapenem veya meropenem diski eklenmiş 5 ml trypticase soy broth (TSB) Kromojenik agarlar fenotipik Carba NP test fenotipik PZR temelli moleküler yöntemler genotipik

23 chromid CARBA chromid OXA-48 5 ml trypticase soy broth (TSB) içinde 10-μg ertapenem disk

24

25

26

27 Direnç (%) Acinetobacter baumannii Escherichia coli 0, Klebsiella pneumoniae 2,3 6 22,7 Pseudomonas aeruginosa Kolistin direnci (K.pnemoniae 1/93) %1

28 Antibiyotik kullanımı (OR, 5.76; P.0001) Aminopenisilinler (OR, 7.753; P =.004) Yatağa bağımlı (OR, 3.09; P =.021) Bakım evinde kalmak (OR, 3.09; P =.013) Başlangıçta hassas sonradan dirençli hale gelen hastalar Invaziv prosedür (OR, 5.737; P =.021) DM (OR, 4.362; P =.017) Solid tümörler (OR, 3.422; P =.025) Trakeostomi (OR, 4.978; P =.042) ÜS-Katereri (OR, 4.696; P =.037) Antipseudomonal penisilin (OR, 23.09; P.0001) Borer A, et al. Am J Infect Control ;40(5):421-5

29

30

31

32 Yeni antibiyotikler/β-laktamaz inhibitörleri Eski ajanaların yeni formülasyonları Eski ajanların etkin kullanımı

33 Sefalosporin/β-laktamaz inhibitörü kombinasyonu Ceftolozane komplike üriner sistem enfeksiyonları, abdominal enfeksiyonlar ve ventilatör ilişkili pnömoni Ceftazidim ve ceftriakson gibi diğer oksiiminosefalosporinlere benzer GSBL (TEM-1 ve SHV-1) aktivitesine sahip Gramnegatif bakterilerin yanı sıra karbapenemaz üretenlere ve bazı anaerobik bakterilere etkindir Sorbera M, infections. P T. 2014

34 Avibactam (NXL104, AVE1330A) ile kombinasyonu Avibactam sınıfı A, C sınıfı ve bazı D sınıfı serin β- laktamazlara etkin bir β-laktamaz inhibitörü Yan etki profili düşük, Komplike üriner sistem enfeksiyonlarının ampirik tedavisi Metronidazol ile birlikte komplike intraabdominal enfeksiyonları GSBL, AmpC ve karbapenemaz üreten K. pneumoniae gibi Enterobacteriaceae ailesinin neden olduğu ciddi enfeksiyonların ÇİD P. aeruginosa Lagacé-Wiens P, et al Core Evid. 2014

35 Tigesiklin monoterapisi VİP ve ciddi enfeksiyonlarda mortalite riskini arttırmakta Ciddi enfeksiyonlarda günlük dozunun 1,5-2 kat arttırılması önerilmektedir Fosfamisin IV uygulaması (2 4 g x 4) 11 hastane enfeksiyonu; karbapenem dirençli K.pneumoniae Kombinasyon içinde kullanılabilir Michalopoulos A, et al. Clin Microbiol Infect. 2010

36 Hedef; LPS (Gram negatif basil) Farmakokinetik (PK) kolistin Farmakodinamik(PD) LPS Toksikodinamik (TD) Duyarlılık: Enterobacteriaceae ve A. baumannii; 2 mg/l P. aeruginosa; 4 mg/l Plazma konsantrasyonu; 2 mg/l MİK1 mg/l Kolistin ilişkili nefrotoksisite; plazma konsantrasyonu mg/l

37 İntravenöz yükleme Kolistimetat sodyum kolistin Hızla etkin ve karalı doza ulaşmak amacıyla Etken organizma MİK < 1 mg / L Duyarlı suşlarda; yüksek inokulum 10 8 (6 kat), 10 9 (23 kat) öldürme yeteneğini azaltır Pnömoni, derin enfeksiyonlar Etkinliği?

38 5000 den fazla invaziv GNB nin değerlendirilmesi Patel SJ. et al. AJIC, 2014

39 All-cause mortality for colistin monotherapy versus combination therapy including colistin

40 Kolistin monoterapisi ile mortalite kabul edilemeyecek kadar yüksek Ancak bu kombinasyon tedavisinin daha iyi performans anlamına gelmez Enfeksiyon/antibiyotik kullanımı/dirençli enfeksiyon; kısır döngüsü ve antibiyotiklerin aşırı kullanımı söz konusu Hassas olmamasına rağmen karbapenemlerin tedaviye eklenmesi Dezavantajlar CRE kolonizasyonunda uzama Gram negatiflerde diğer dirençlerin eklenmesi Mantar ve C. difficile eklenmesi Yan etkilerin daha sık görülmesi

41

42 Fenotipik; karbapenemaz üreten K.pneumoniae MIK değerleri ERT; 128 μg/ml MEM; 256 μg/ml COL; 32 μg/ml CN; 8 μg/ml TG; 4 μg/ml Tedavi: Kolistin + Meropenem + Ertapenem

43 Ertapenem karbapenemaz türü hidrolitik enzimlere bağlanır Suisid İnhibitör Etki Diğer karbapenemin bakterisidal aktivitesine izin verir Bu kombinasyonun sinerjistik etkisi, yüksek karbapenem direncinde bile gözlenmiş Meropenem Ertapenem

44 Kolistin +ertapenem +meropenem kombinasyonunun sub-inhibitör konsantrasyonlarda hızlı bakterisidal aktivite Kombinasyondan kolistin çıkarılınca bile etkili, kolistin; Bakteri miktarını hızlı düşürmesi Sınırlı ilaç toksisitesiyle, PDR organizmalara karşı başlangıç tedavisi için kullanışlı olabilir

45 Kontrol DORİ DORİ&ERT

46 Djalal Meziane-Cherif & Patrice Courvalin Nature 510, (26 June 2014) E. coli -NDM-1 Aspergillomarasmine A (Aspergillus versicolor dan ekstrakte) Daha önceki çalışmalar; angiotensin-konverting enzimi (ACE) inhibe etmekte ACE çinko bağımlı metalloproteinaz; MBLs benzer

47 Zamana bağlı etki Antibiyotiğe maruziyet süresini uzatmak T>MIK: % Etinlik: Uzamış infüzyon Devamlı infizyon β laktamlar Meropenem, piperasilin ve seftazidim %100 Konsantrasyona bağlı etki Yüksek konsantrasyon uzamış etki Etkinlik: Maksimum ilaç konsantrasyonu Aminoglikozidler: Cmax/MIK>10-12 Kinolonlar: AUC 24/MIK >87-125

48 Hafif Orta 500 mg 3x1 (3 sa) Ciddi 500 mg 3x1 (3sa) 500 mg 4x1 (30 dk) 1000 mg 3x1 (30dk) 1000 mg 3x1 (30 dk) Patel SJ. et al. AJIC, 2014

49

50

51 Genel sürveyans-cre tanınıp/ takibi Laboratuvara dayalı sürveyans El hijyeninine uyumun sağlanması Temas izolasyonu: CRE kolonize veya enfekte olan olgular için Temas Önlemleri alınmalı Sağlık merkezine başvurusu sırasında sistem hastanın CRE ile enfeksiyon ya da kolonizasyon öyküsü açısından uyarı vermelidir

52 CRE sürveyans taraması Oral, perianal rektal sürüntü veya gaita örneği kullanılabilinir Hasta ve personelin kohortlanması Yüksek riskli sağlık kurumlarından gelen hastalardan sürveyans kültürleri alınıp, kültür sonuçları çıkana kadar temas önlemleri alınmalıdır Hastada KDE kolonizasyon riski varsa haftalık sürveyan kültürleriyle takip edilmelidir

53

54 İnvaziv alet kullanımından kaçınma Bunlarla ilişkili enfeksiyonlardan korunma önlemlerinin uygulanması Antibiyotik yönetimi Doğru endikasyonda Dar spekrumlu ve kısa süreli tedaviler tercih edilmeli Ampirik tedavide geniş spektrumlu antibiyotikler seçilmişse saat içinde de-eskalasyon

55 Tedavi süresi 7-10 ile sınırlı tutulmalı (iyi klinik yanıt varsa) YBU de VİP (ATS)- 7 gün Hastane enfeksiyonu pnömoni (BSAC)- 8 gün Etken P.aeruginosa değilse Üriner enfeksiyon (IDSA 2009)- 7 gün İntra-abdominal sepsis (IDSA 2010)- 4-7 gün Barrett J, et al. Expert Rev Anti Infect Ther. 2015;13(4):463-71

56 Genel kurallar El hijyeni İnfeksiyon kontrol önlemleri Buketler Uygulamaya yönelik eğitim İnfeksiyon kontrol önlemleri Buketler Gözden geçirme

57 Oryantasyon Hatırlatma Tekrarlama Düzenleme Düzenleme Yenileri anlatma

58 %2 klorheksidin emdirilmiş ovucular ile başın alt kısmından itibaren gövde temizliği veya likid formlarıyla banyo

59

60 KDE tanımlanması referans merkez Laboratuvar bildirimleri Kolonize/enfekte hastaların sisteme tanımlanması Kurumlar arası transferlerde bu bilgilerin paylaşılmasını kapsar

61 Başka hastanede yatış hikayesi varsa doktora söylemeli Sadece reçete edilen antibiyotikler kullanılmalı Hastane ortamında kendisine temas eden herkesden el hijyeni sağlamasını istemeli Temas izolasyon önlemlerine katlanmalı

62