BAġKENT ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ ĠÇ HASTALIKLARI ANABĠLĠM DALI

Transkript

1 BAġKENT ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ ĠÇ HASTALIKLARI ANABĠLĠM DALI EVRE I MEME KANSERLĠ HASTALARDA PREDĠKTĠF VE PROGNOSTĠK FAKTÖRLER UZMANLIK TEZĠ Dr. Aydın ERGÜN Ankara iii

2 iv

3 BAġKENT ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ ĠÇ HASTALIKLARI ANA BĠLĠM DALI EVRE I MEME KANSERLĠ HASTALARDA PREDĠKTĠF VE PROGNOSTĠK FAKTÖRLER UZMANLIK TEZĠ Dr. Aydın ERGÜN TEZ DANIġMANI Doç.Dr.Özden ALTUNDAĞ Ankara 2011 v

4 TEġEKKÜR Ġç hastalıkları eğitimimi en iyi Ģekilde tamamlamamı sağlamak için yapmıģ oldukları katkılarından dolayı baģta değerli hocam, bilim insanı Sayın Prof. Dr. Mehmet HABERAL olmak üzere, Ġç Hastalıkları Anabilim Dalı BaĢkanı Sayın Prof. Dr. Efdal YÜCE ye, bilgi ve tecrübeleriyle meslek hayatımı Ģekillendiren tüm kıymetli hocalarıma, asistanlık sürem boyunca bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım, güler yüzlü, sabırlı, özverili, örnek insan, değerli tez danıģmanım Doç. Dr. Özden ALTUNDAĞ'a, kendilerinden bir Ģeyler öğrenme fırsatı bulduğum tüm Ġç Hastalıkları uzmanlarına, birlikte çalıģmaktan büyük mutluluk duyduğum tüm asistan arkadaģlarıma, tezimin hazırlanmasında bana yardımcı olan Dr. Nurcan ALHAN ve Dr. Murat BAġ arkadaģıma ve benden sevgisini hiç eksik etmeyen sevgili eģim Funda ERGÜN e ve sevgili ablam Reyhan MUTLU ya, hayat boyu sevgi ve desteklerini hiç esirgemeyen sevgili anneme ve babama, sonsuz Ģükran ve teģekkürlerimi sunarım. Dr. Aydın ERGÜN Ankara, 2011 iii

5 ÖZET GiriĢ Dünya çapında meme kanseri kadınlarda hayatı tehdit eden kanserler içinde en sık tanı alan kanserdir. Toplumun bilgilendirilmesi ve tarama, erken tanı yöntemleri sayesinde meme kanserlerinin erken evrede tanısı giderek artmaktadır. Evre I (T1N0M0) meme kanserlerinin önemi giderek artmasına rağmen, kuvvetli prediktif ve prognostik faktörlerin tam olarak belirlenememesi sebebiyle, evre I meme kanserlerinin tedavisiyle ilgili tam bir konsensus oluģturulamamıģtır. Bu çalıģmada erken evre meme kanserli hastaların tedavisinde adjuvan kemoterapinin daha etkin, daha faydalı, daha az komplikasyona neden olacak Ģekilde kullanılması için; yeterli, güvenilir, uygulanabilir, kuvvetli prediktif ve prognostik faktörlerin belirlenmesi amaçlandı. Materyal ve Metot Bu çalıģmada BaĢkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalında tarihleri arasında takip edilen evre I (T1N0M0) meme kanserli 220 hasta değerlendirildi. Hastaların tanı sırasındaki yaģı, menopoz durumu, vücut kitle indeksi, tümör boyutu, lenfovasküler invazyon varlığı, grad, histolojik alt tip, klinik intrinsik tip, hormon reseptör ve HER-2 durumu, Ki-67 gibi klinik ve patolojik özelliklerinin yanında aldıkları kemoterapiler, hormonoterapiler ve takip süreleri, rekürrens varsa rekürrensleri hastane kayıtları ve hasta dosyalarından kaydedilip hastalıksız ve genel sağkalımları tespit edildi. Bulgular Hastaların %41,8 inin grad I, %37,3 ünün grad II, %20,9 unun grad III olduğu tespit edildi. Hastaların klinik intrinsik subtiplerinin dağılımına bakıldığında; %61,4 hasta luminal A, %11,4 hasta tripl negatif, %2,7 hasta luminal B, %2,7 hasta HER- 2(+)/ER(-) idi. ER durumu değerlendirildiğinde; %35 hasta ER kuvvetli pozitif, %28,6 hasta ER pozitif, %24,5 hasta ER negatif, %11,8 hasta ER negatif olarak tespit edildi. Hastaların %69,1 inin kemoterapi (KT) almadığı belirlendi. Hastaların %4,5 inde rekürrens tespit edildi. Yüksek gradlı tümörlerin (p<0,001), iv

6 kemoterapi almıģ olan hastaların (p<0,001), tripl negatif ve HER-2 pozitif alt tiplerin (p<0,001) anlamlı olarak daha sık rekürrens yaptığı gözlendi. Sonuç Mamografinin daha sık kullanılmasıyla meme kanserleri erken evrelerde tanı alabilmektedir. Bu hastalık grubu çok heterojendir. Güçlü prognostik ve prediktif faktörlerin tesbiti hangi hastaların kemoterapiden daha fazla faydalanabileceğini ve hastaların takip sırasındaki rekürrens ihtimallerini bize gösterebilir. ÇalıĢmamızdaki bulgular literatürdeki bilgilere paralel olarak grad, hormon reseptör durumu ve intrinsik alt tiplerinin prognozu etkileyen önemli prognostik faktörler olduğunu göstermiģtir. v

7 ABSTRACT Introduction Among the life-threatening cancers of women, breast cancer is the most frequently diagnosed cancer in worldwide. The early-stage diagnosis of breast cancer is gradually increasing due to informing the public and screening, early diagnosis methods. Despite the gradual increase in the importance of stage I (T1N0M0) breast cancer, strong predictive and prognostic factors couldn t be determined exactly. Therefore, a full consensus could not be established in the treatment of stage I breast cancers. In this study we aimed to determine sufficient, reliable, feasible, strong predictive and pronostic factors for using adjuvant chemotherapy more effective, more beneficial and causing less fewer complications in the treatment of stage I breast cancer patients. Materials and Methods In this study, 220 patients with stage I (T1N0M0) breast cancer followed between at department of Medical Oncology in Baskent University Faculty of Medicine, were evaluated.the patients clinical and pathological features such as Ki-67, age at diagnosis, menopausal status, body mass index, tumor size, presence of lymphovascular invasion, grade, histologic subtype, clinical intrinsic subtype, hormone receptor and HER-2 status; furthermore the chemotherapies and hormonotherapies given to the patients and patients follow-up period, recurrences if they have, disease-free and overall survival were all evaluated from hospital records and patient files. Results The patients %41,8 were grad I, %37,3 were grad II and %20,9 were grad III. When the distribution of clinical subtypes of patients was investigated, %61,4 of patients were luminal A, %11,4 of patients were triple negative, %2,7 of patients were luminal B and %2,7 of patients were HER-2(+)/ER(-). When the ER status was evaluated, %35 of patients were ER strongly positive, %28,6 of patients were ER positive, %24,5 of patients were ER negative, %11,8 of patients were ER weakly positive. vi

8 The %69,1 of patients didn t receive chemotherapy. Recurrence was found in %4,5 of the patients. Recurrences were more frequently observed in tumors with high grade (p<0,001), patients who received chemotherapy (p<0,001), patients having tumors with triple negative and HER-2 positive intrinsic subtypes (p<0,001 Conclusion More frequent use of mamographic screening led to a diagnosis of breast cancer at earlier stage. These group of patients are so heterogenous. Robust prognostic and predictive factors may show us which patients get more benefit from chemotherapy and probability of recurrence risk during their follow-up period. In accordance to information derived from current literature, our findings suggest that tumor grade, hormone receptor status, and intrinsic subtypes are strong prognostic factors in early stage breast cancer. vii

9 ĠÇĠNDEKĠLER TEġEKKÜR iii ÖZET iv ABSTRACT vi ĠÇĠNDEKĠLER viii KISALTMALAR x TABLOLAR xi ġekġller xii 1- GĠRĠġ VE AMAÇ 1 2- GENEL BĠLGĠLER Meme Kanserinde Epidemiyoloji Meme Anotomisi Meme Kanserinde Etyoloji ve Risk Faktörleri Meme Kanserinde Patoloji Meme Kanserinde Klinik Bulgular Meme Kanserinde Evreleme Meme Kanserinde Prognostik ve Prediktif Faktörler Meme Kanserinde Tedavi MATERYAL VE METOD ĠSTATĠSTĠKSEL ANALĠZ BULGULAR Olguların Demografik Özellikleri Olguların Klinik Özellikleri Olguların Aldıkları Kemoterapiye Göre Dağılımı Olguların Histolojik Alt Tipleri Yönünden Dağılımları Olguların Morbidite ve Mortalite Yönünden Dağılımı Hastalıksız Sağkalım Üzerinde Kategorik Risk Faktörlerinin Etkileri Hastalıksız Sağkalım Üzerinde Tedavilerin Etkileri Hastalıksız Sağkalım Üzerinde Histolojik Alt Tiplerin Etkileri 40 viii

10 5.9 Hastalıksız Sağkalım Üzerinde Sürekli DeğiĢkenlerin Etkileri Hastalıksız Sağkalımla ĠliĢkili Kaplan Meier Eğrileri TARTIġMA 47 7-SONUÇ VE ÖNERĠLER KAYNAKLAR 56 ix

11 ALND Aksiller Lenf Nodu Diseksiyonu KISALTMALAR DKIS Ductal Karsinoma Ġn-situ EGFR Epidermal Growth Factor Receptor ER FISH HR HRT IHC KT MRM LVI PR RT Estrojen Reseptörü Florasan Ġnsitu Hibridizasyon Hormon Reseptör Hormonoterapi Ġmmunohistokimyasal Yöntem Kemoterapi Modifiye Radikal Mastektomi Lenfovasküler Ġnvazyon Progesteron Reseptörü Radyoterapi x

12 TABLOLAR Tablo 1. Dünya Sağlık Örgütü (WHO) Meme Kanseri Sınıflandırması 9 Tablo 2. Meme Kanseri Belirti ve Bulguları 12 Tablo 3. TNM Sistemine Göre Evreleme 15 Tablo 4: Meme Kanserinde Prognostik Faktörler 18 Tablo 5: Hormon Reseptörleri ve Hormonal Tedaviye Cevap Oranları 20 Tablo 6: Meme Kanserlerinde Adjuvan Kemoterapi Rejimleri 21 Tablo 7: Metastatik Meme Kanserlerinde Kullanılan Ajanlar 23 Tablo 8: Metastatik Meme Kanserlerinde Kombinasyon Rejimleri 24 Tablo 9: Olguların Demografik Özellikleri 28 Tablo 10: Olguların Klinik Özellikleri Yönünden Dağılımı 30 Tablo 11: Olguların Aldığı Kemoterapiye Göre Dağılımı 31 Tablo 12: Olguların Histolojik Alt Tipleri Yönünden Dağılımları 32 Tablo 13: Olguların Morbidite ve Mortalite Yönünden Dağılımları 32 Tablo14: Hastalıksız Sağkalım Üzerinde Kategorik Risk Faktörlerinin Etkilerinin Ġncelenmesi 35 Tablo 15: Hastalıksız Sağkalım Üzerinde Tedavilerin Etkilerinin Ġncelenmesi 39 Tablo 16: Hastalıksız Sağkalım Üzerinde Histolojik Alt Tiplerin Etkilerinin Ġncelenmesi 40 Tablo17: Hastalıksız Sağkalım Üzerinde Sürekli DeğiĢkenlerin Etkilerinin Ġncelenmesi 41 xi

13 ġekġller ġekil 1. Tüm Olgular Ġçerisinde Hastalıksız Sağkalıma ĠliĢkin Kaplan Meier Eğrisi 42 ġekil 2. Grade e Göre Hastalıksız Sağkalıma ĠliĢkin Kaplan Meier Eğrisi 43 ġekil 3. ER Boyanmasına Göre Hastalıksız Sağkalıma ĠliĢkin Kaplan Meier Eğrisi 44 ġekil 4. Ġntrinsik Subtiplere Göre Hastalıksız Sağkalıma ĠliĢkin Kaplan Meier Eğrisi 45 ġekil 5. KT Ajanlarına Göre Hastalıksız Sağkalıma ĠliĢkin Kaplan Meier Eğrisi 46 xii

14 EVREI MEME KANSERLĠ HASTALARDA PREDĠKTĠF VE PROGNOSTĠK FAKTÖRLER 1. GĠRĠġ VE AMAÇ: Dünya çapında meme kanseri kadınlarda hayatı tehdit eden kanserler içinde en sık tanı alan kanserdir. Bir kadının ömür boyunca meme kanserine yakalanma olasılığı %12,8 dir. Akciğer kanserinden sonra kanser sebebiyle kadınlarda en çok ölüme meme kanseri neden olmaktadır. Kadınlardaki kanser ölümlerinin %15 i meme kanseri sebebiyle olmaktadır. Üreme davranıģlarındaki farklılıklar, değiģen diyet alıģkanlıkları, egzersiz ve aktivitede azalma, tarama sıklığındaki artıģ sebebiyle son 25 yılda dünya çapında meme kanseri sıklığında artıģ saptanmıģtır. Meme kanseri insidansında artıģ olmasına rağmen mortalitede düģüģ saptanmıģtır. Bunda tarama sıklığındaki artıģ, meme kanserinin daha erken evrede, asemptomatik dönemde yakalanması ve geliģtirilen yeni adjuvan kemoterapi protokolleri, hormonoterapi ve hedefe yönelik tedavilerin payı büyüktür. Evre I (T1N0M0) meme kanserleri, tümörün en büyük boyutunun 2 cm den küçük olup, bölgesel lenf nodlarına metastazın ve uzak metastazın saptanmadığı meme kanserleridir. Toplumun bilgilendirilmesi ve tarama erken tanı yöntemleri sayesinde meme kanserlerinin erken evrede tanısı giderek artmaktadır. Evre I meme kanserlerinde cerrahi tedavi sonrası adjuvan kemoterapi verilmese bile 5 yıllık sağkalım %90 ın üzerindedir. Bu hastalarda adjuvan kemoterapiden sağlanan mutlak fayda %2-%4 arasında değiģmektedir. Erken evre meme kanserinde birçok hasta sadece cerrahi tedaviyle kür olabilmektedir. Bu nedenle evre I meme kanserinde ilk tedavi cerrahidir. Cerahi tedavide total mastektomi yapılabileceği gibi parsiyel mastektomiyle eksizyon da yapılabilir. Aksiller lenf nodlarının durumu aksiler lenf nodu diseksiyonu veya sentinel lenf nodu biyopsisi ile belirlenebilir. Adjuvan kemoterapi ise daha çok mikrometastatik hastalığın veya meme ve bölgesel lenf nodlarına giden fakat metastaz olarak tespit edilemeyen kanser hücrelerinin tedavisi için kullanılmaktadır. Genellikle geniģ eksizyon yapılan vakalarda hastalara 1

15 radyoterapi de uygulanmaktadır, fakat bazı mastektomi yapılmıģ seçilmiģ vakalarda da radyoterapi de uygulanabilir. Erken evre meme kanserlerinin bir kısmında kuvvetli prediktif ve prognostik faktörler tam olarak belirlenemediği için hala adjuvan kemoterapi verilmektedir. Genel olarak T1N0M0 meme kanserli hastalarda prognoz çok iyi de olsa bu hastalarda beklenilmeyen rekürrens ve ölümler görülebilmektedir. Özellikle bazı T1N0M0 meme kanserleri çok agresif seyredebilir. Bu nedenle agresif seyredebilecek T1N0M0 meme kanserlerinin önceden belirlenmesi ve kuvvetli prediktif prognostik faktörlerin geliģtirilmesi gereklidir. Böylece adjuvan kemoterapinin neden olduğu yan etkiler ve morbiditeye katkısı da göz önünde bulundurulduğunda; hangi tür T1N0M0 meme kanserine adjuvan kemoterapi kesinlikle verilmeli, hangisine ise verilmesine gerek olmadığı doğru bir Ģekilde tespit edilerek adjuvan kemoterapi erken evre meme kanserli hastalarda daha etkin ve faydalı olarak kullanılabilecektir. Bu çalıģmada erken evre meme kanserli hastaların tedavisinde adjuvan kemoterapinin daha etkin daha faydalı, daha az komplikasyona neden olacak Ģekilde kullanılması için; yeterli, güvenilir, uygulanılabilir kuvvetli prediktif ve prognostik faktörlerin belirlenmesi amaçlandı. Bu nedenle tarihleri arasında BaĢkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalında takip edilen evre I (T1N0M0) meme kanserli hastaların tanı konulduğu yaģ, menopoz durumu, vücut kitle indeksi, tümör boyutu, lenfovasküler invazyon varlığı, grad, histolojik alttip, hormon reseptör ve HER-2 durumu, Ki-67 gibi klinik ve patolojik özelliklerin yanında, aldıkları kemoterapiler ve hormonoterapiler ve takip süreleri ve rekürrens veya ölüm varsa kaydedilip hastalıksız ve genel sağkalımları tespit edildi. Bu faktörlerin prediktif ve prognostik özellikleri araģtırıldı. 2

16 EVRE I MEME KANSERLĠ HASTALARDA PREDĠKTĠF VE PROGNOSTĠK FAKTÖRLERLĠ 2.GENEL BĠLGĠLER 2.1 Meme Kanserinde Epidemiyoloji Meme kanseri kadınlarda hem geliģmiģ hem de geliģmekte olan ülkelerde en sık görülen malign tümördür. Kadınlarda tüm kanserlerin %26 sını oluģturur. Kadınlarda kansere bağlı ölüm nedenleri sıralamasında akciğer kanserinden sonra ikinci sıradadır ve kansere bağlı ölümlerin %15 i meme kanseri nedeniyle olmaktadır (1-3). Meme kanseri riski yaģla birlikte artmaktadır. Olguların çoğu 50 yaģından sonra görülmektedir. Fakat birinci derece akrabalarından birinde meme kanseri görülen hastalarda çoğunlukla daha erken yaģta da görülebilmektedir. Hastalığın en sık görüldüğü ortanca yaģ 61 dir. Amerikalı bir kadında doğumdan 39 yaģına kadar meme kanseri %0,48; yaģ arası %3,86, yaģ arası %3,51 ve 70 yaģından sonra %6,95 olasılıkla geliģebilir. Bir kadında tüm yaģamı boyunca meme kanseri geliģme olasılığı %12,8 dir (4). Hayatı boyunca her 8 kadından biri meme kanserine yakalanmaktadır. Batı ülkelerinde meme kanseri daha sıktır. Mozambik de meme kanseri insidansı yüz binde 3,9 iken ABD de yüz binde 101,1 dir. YaklaĢık 25 katlık bu artıģın nedeni üreme davranıģındaki farklılıklar, diyet alıģkanlılarının değiģiklikleri, tarama sıklığındaki artıģ ve egzersiz, aktivitede azalmadır. Dünya genelinde meme kanseri sıklığında artıģ olmasına rağmen meme kanseri mortalitesinde düģme görülmektedir. Fakat yılları arasında meme kanseri insidansında düģme saptanmıģtır. Bunun muhtemel nedeni hormon replasman tedavisi sıklığındaki azalmadır. Hormon replasman tedavisi meme kanseri riskinde artıģa neden olmaktadır. Oral kontraseptif kullanımı da meme kanseri riskinde hafif bir artıģa neden olmaktadır. Nuliparite, geç yaģta ilk doğum, 12 yaģından önce menarģ ve 55 yaģından sonra menopoz gibi artmıģ kümülatif ovarian siklus sayısını belirleyen durumlar meme kanseri riskini arttırır. Birinci derece akrabalarında meme kanseri veya over kanseri öyküsü meme kanseri riskini arttırır. Obesite, 3

17 yağdan zengin diyetle beslenmek, alkol tüketimi, folattan fakir beslenmek ve azalmıģ aktivite, egzersiz Ģeklindeki yaģam tarzı meme kanseri riskini arttırır. Ġyonize edici radyasyona maruziyet ( özellikle 20 yaģ altında ) meme kanseri riskini arttırır. Meme kanseri bu kadar sık olmasına rağmen mortalitesi birçok tümöre göre daha iyidir. Meme kanserinde sağkalım oranları ülkelerin geliģmiģlik seviyeleri ve ırksal özelliklerine göre değiģir. BeĢ yıllık toplam sağkalım Kanada da %86, ABD de %88 Güney Afrikada beyazlarda %86, siyahlarda %64 dür (5-6). 4

18 2.2 Anatomi Meme yetiģkin kadında göğüs duvarının ön kısmında bulunan süt üreten bezlerden oluģmuģ, laktasyon dönemi dıģında gr ağırlığında egzokrin bir bezdir. Pektoralis major kasının üzerinde, sternumun her iki tarafında bulunur. Superiorda ikinci veya üçüncü kostalar seviyesinden baģlayıp inferiorda altıncı veya yedinci kostalar seviyesindeki meme altı kıvrımına kadar uzanır. Laktasyon döneminde ağırlığı 500 gr ı geçebilir. Lateralinde anterior veya mid-aksiller çizgi, medialinde sternumun lateral sınırı yer alır. Memenin aksiller kuyruğuna Spence denir. Aksiller kuyruk anterior aksiler kıvrıma kadar uzanır. Memenin göğüs ön duvarına tutunması ve desteklenmesi ligamentler tarafından sağlanır. Her meme arasında değiģen sirküler biçimde yerleģmiģ loblardan oluģur. Lobları çevreleyen yağ dokusu memeye Ģeklini ve boyutunu verir. Her lob birçok lobüllerden oluģur. Lobüller de hormonlara cevap verip süt üreten bezlerden oluģur. Aksilla Toraks duvarı ile üst ekstremite arasında piramit Ģeklinde boģluktur. Dört duvarı bir tabanı ve apeksi vardır. Aksillanın tabanı aksiller fasya ve cilt tarafından, anterior duvarı pektoralis majör ve minör kaslarından, posterior duvarı skapulanın anterior yüzünde yer alan subskapularis kası tarafından oluģturulur. Lateral duvarı korakobrakialis ve biseps kasları tarafından oluģturulur. Medial duvarı serratus anterior kası tarafından oluģturulur. Memenin Lenfatik Drenajı Memenin lenfatik drenajı genellikle 3 yoldan olur. 1. Aksiller Yol: Meme üst ve alt yarısından gelen lenfi toplayan ikinci ve üçüncü interkostal boģluk hizasına yerleģmiģ ara istasyondur.(%75-%97) 2. Mamaria Ġnterna Yolu: Parasternal yerleģimli meme medialinin ve bir miktar lateralinin lenfatik akımını alan nodlardır.( %3-%25) 3. Transpektoral Yol: Pektoralis kasını delerek supraklavikuler nodlara ulaģır. 5

19 2.3 Meme Kaserinde Etyoloji ve Risk Faktörleri Meme kanserinin etyolojisi multifaktoriyeldir ve genetik, diyet, üreme faktörleri, hormonal dengesizlik gibi pekçok faktöre bağlıdır. YaĢ: En önemli risk faktörlerindendir. YaĢ ilerledikçe meme kanseri insidansı artmaktadır. 40 yaģın altında meme kanseri görülme sıklığı 1/235 oranında iken, yaģ arası 1/25 oranında, yaģ arasında 1/15 oranındadır. ABD deki meme kanseri olgularının %50 sinden fazlası 60 yaģından büyüktür (7). Hormonal faktörler: Meme kanseri geliģiminde risk faktörlerinden birisi de, kadının uzun süre östrojen gibi üreme hormonlarına maruz kalmasıdır (8). MenarĢın ileri yaģta baģlaması, doğurganlık sayısının yüksekliği ve menopoz meme kanseri riskini azaltmaktadır. Ġlk doğum yaģı ile meme kanseri geliģme riski arasında da iliģki gözlenmiģtir. Ġlk doğum yaģı arttıkça meme kanseri riski artmaktadır. Artan siklus sayısı, prolifere olan duktal dokuda artmıģ DNA hasarına sebep olmakta, bu da direkt meme kanserine yol açabilecek mutasyon riskini artırmaktadır (9-10). Postmenopozal dönemde hormon tedavisi kullananlarda meme kanseri riski kullanmayanlara göre artmaktadır, bunun sebebi postmenopozal dönemde hormona maruz kalma ile kadınlarda meme kanseri riskinin artmasıdır. Özellikle ailede meme kanseri öyküsü olan kadınlarda oral kontraseptif kullanımı, meme kanseri riskini arttırmaktadır (11-12). Diyet ve yaģam tarzı: Yüksek yağ içerikli diyetle meme kanseri riski arttığı düģünülmektedir. Sebze tüketiminin meme kanserine karģı hafif bir koruyucu etkisi olabilir. Bununla birlikte özellikle tüketilen miktara bağlı olarak alkol kullanımı ile meme kanseri riski arasında anlamlı pozitif iliģki vardır (13) ve günde birkaç ölçek alkol alan kadınlar, alkol kullanmayanlara göre 1,1-1,9 kat daha yüksek risk altındadır (14-15). Tüm dünyada meme kanseri vakalarının %25 inin aģırı kilo, obezite ve sedenter hayata bağlı olduğu düģünülmektedir. Ayrıca postmenopozal obez kadınlarda seks-hormonu bağlayıcı globulin oranı daha düģüktür ve bunun sonucunda dokularda estrone oranı daha yüksektir. Hiperinsülinemi ve yüksek düzeyde insulin-like growth faktör-1 salınımı olan 6

20 kiģilerde overlerde androjen üretimi artar, bunun sonucunda yağ dokularında aromatizasyon ile östrojen düzeyi artabilir (16). Bazı çalıģmalarda egzersiz ile meme kanseri riskinde azalma gözlenmiģtir (17). Radyasyon maruziyeti: Özellikle 40 yaģından önce, nükleer patlama, medikal tanı veya tedavi amaçlı iyonize radyasyon maruziyeti ile meme kanseri riski artmaktadır. Amerika BirleĢik Devletleri nde meme kanseri olgularının yaklaģık %1 inin tanı amaçlı mamografiye bağlı geliģtiği düģünülmektedir (18). Hodgkin lenfoma tanısı ile 15 yaģından önce kemoterapi ile kombine olarak radyoterapi uygulanan genç kızlarda meme kanseri riski belirgin olarak artmaktadır ve sıkı takip gerekmektedir (19). Aile Öyküsü: Meme kanseri diğer kanserlere göre çok daha fazla ailesel kümelenme gösterir. Meme kanseri olan kadınların %20 sinde aile öyküsü mevcuttur. Ailede meme kanseri varlığı, kiģide meme kanseri geliģme riskini artırmaktadır. Annesinde ve kızkardeģinde meme kanseri varsa, risk kat artmaktadır. Ailede premenapozal dönemde geliģen bir meme kanseri öyküsü varlığı riski 25 kat artırmaktadır (20). Tüm meme kanserlerinin %5-%10 kadarını herediter meme kanserleri oluģturmaktadır. Bu grubun %21-%40 kadarından BRCA-1 ve -2 genlerinde oluģan mutasyonlar sorumludur (21-22). BRCA-1 kromozom 17q21 de lokalize, 1863 aminoasitten oluģan tümör supresör genidir. Otozomal dominant geçiģ göstermektedir. BRCA-2 geni ise 13. komozomdadır. Germline mutasyon taģıyıcısı olan kadınlarda yaģam boyu meme kanseri geliģme riski %50-85 iken, over kanseri geliģme olasılığı ise %12-60 olarak bildirilmektedir. BRCA-1 utasyonuna sahip kadınlarda geliģen meme kanserleri karakteristik olarak erken yaģta görülme özelliğinde olup genellikle tripl negatif ve kötü diferansiye histopatolojik özellik österirler. Prognozları da kötüdür. Ayrıca Li-Fraumeni ve Cowden sendromlarının bir parçası olarak da meme kanseri geliģebilmektedir (23). Premalign Lezyonlar: Benign meme lezyonları proliferatif ve nonproliferatif lezyonlar olarak ikiye ayrılır. Non-proliferatif lezyonlar genellikle meme kanseri riskinde artıģa sebep olmazlar. Proliferatif lezyonlardan atipi içerenlerde meme kanseri riski 4-5 kat, atipi içermeyenlerde ise bu risk 2 kat 7

21 artmıģtır. Özellikle proliferatif, atipi içeren lezyonu olan ve birinci derece akrabada meme kanseri öyküsü olan kadınlarda bu risk 11 kat artmıģtır (24). Steroid Reseptör Durumu: Ġlk kez 1977 de Knight ve arkadaģları erken evre meme kanserinde ER nin erken nüks açısından prognostik önem taģıdığını bildirmiģti.(25) Bunu takip eden çalıģmalarda, ER ve/veya PR pozitif meme kanserli hastaların, negatiflerden daha uzun yaģadığı gösterilmiģtir (26-27). Bu fark ileri evre hastalıkta daha belirgin saptandı.(28) Prognostik olarak ER(+) hastalarda hastalıksız sağkalım ER(-) hastalardan daha uzundur ve bu avantaj 5 yılda %10 olarak bildirilmiģtir (29-30). Teorik olarak, PR östrojen uyarılması ile oluģmaktadır. ER hastalıksız sağkalım için kuvvetli prediktif bir değer taģımakta, PR ise hastalık nüksü durumunda endokrin tedaviye daha iyi yanıt göstergesi olarak, genel sağkalımla iliģkili olduğu bildirilmektedir. ER tümörün metastatik potansiyelinden çok proliferasyon yeteneğini yansıtır. ER(+) tümörlerin kemik ve yumuģak dokuda, ER(-) patolojik özellik gösterenlerin ise karaciğer ve beyinde daha sık nüks ettiği bildirilmiģtir (31). Meme kanserinde ER pozitifliği yaģlı kadınlarda daha yüksek, gençlerde ise daha düģüktür.(28) Hastalık evresi veya grad e göre daha zayıf olmakla beraber, hormon reseptör durumu hem meme hastalığına bağlı mortalitede, hem de tüm nedenlere bağlı mortalitede bağımsız bir prediktif faktör olarak bildirilmektedir (32). Tanıdan sonraki ilk 3 yılda ER(+) tümörlere oranla ER(-) tümörlerde nüks daha fazladır (33). ER(-)/PR(-) meme kanseri daha yüksek proliferasyon hızına sahiptir, daha fazla hücre S fazındadır, antiöstrojen tedaviye daha az yanıtlıdır.(34) ER(-)/PR(-) meme tümörlü hastalarda endokrin yanıt oranı %10 iken ER(+)/PR(+) hastalarda bu değer %78 olarak bildirilmektedir (35). Sonuç olarak, günümüzde steroid reseptör pozitifliğinin hem prognostik hem de prediktif değer taģıdığı bilinmektedir (36-37). 2.4 Meme Kanserinde Patoloji Meme kanseri; histopatolojik, hormon reseptör durumu, klinik ve tedaviye yanıtlarına göre farklı özellikleri olan heterojenöz gruplara sahip tümörlerdir. Bu farklılığın nedeni altta yatan kanser hücresi popülasyonundaki farklılık, farklı onkogen aktivasyonu ve/veya tümör supresor gen fonksiyon kayıplarındaki 8

22 değiģik konbinasyonlardır (38). Genomik olarak araģtırma sonucu klinik davranıģ olarak farklı özellikler gösterebilen 4 klinik subtip tanımlanmıģtır. 1.Luminal A: ER(+) ve/veya PR(+), HER-2(-) olan meme kanseridir. En sık görülen subklinik tiptir. En az agresif olanıdır. Histolojik grad i genellikle düģüktür ve artan yaģla sıklığı artmaktadır. 2.Luminal B: ER(+) ve/veya PR (+) ve HER-2 (+) olan meme kanseridir. Genellikle ER(+) ve PR(-) formu daha sıktır. Klinik davranıģ olarak Luminal A ya benzer fakat prognozu daha kötüdür. 3. Basal-Like: Tripl negatif meme kanseridir. Sitokeratin 5/6 (+) ve/veya EGFR(+) dir. Agresif tip meme kanseridir. Genellikle yüksek gradlı histoloji ve yüksek mitotik aktivite gösterir. 40 yaģ altı bayanlarda daha sık görülür. 4.HER-2(+)/ ER(-): Nadir görülen subklinik tip meme kanseridir. Oldukça agresif klinik seyir gösterir. Luminal tiplere göre daha genç yaģta görülür. Bu hastalarda trastuzumab tedavisi sağkalımıi oldukça iyileģtirmiģtir. Meme kanseri histopatolojisi de prognoz ve tedaviyi belirlemede önemlidir. En sık kullanılan histopatolojik sınıflandırma sistemi Dünya Sağlık Örgütü (WHO) sınıflandırmasıdır (Tablo-1) (39). Tablo 1. Dünya Sağlık Örgütü (WHO) Meme Kanseri Sınıflandırması Ġnvaziv Olmayan Kanser Duktal Karsinoma in situ Lobüler Karsinoma in situ Ġnvaziv Kanser Ġnvaziv duktal karsinom Ġnvaziv lobüler karsinom Müsinöz karsinom Meduller karsinom Papiller karsinom Tübüler karsinom Adenoid kistik karsinom Sekretuvar (juvenil) karsinom Apokrin karsinom Metaplastik karsinom Ġnflamatuvar karsinom Diğerleri.. Meme baģının Paget s hastalığı 9

23 Meme kanseri invaziv ve invaziv olmayan Ģekilde iki grubda ifade edilir. Ġnvaziv meme kanseri de klasik olarak iki grupta ifade edilir. Ġnvaziv duktal karsinom yaklaģık vakaların %80 ini oluģturur. Ġnvaziv lobuler karsinom ise yaklaģık %10 oranında görülür. Medüller, tübüler, müsinöz kanser gibi daha iyi prognoza sahip daha nadir rastlanan tümörler de mevcuttur. Meme tarama ve tanı metotlarının artmasıyla non-invaziv (in-situ) kanserlerin sıklığında artıģ saptanmıģtır. Duktal Karsinoma Ġn-Situ Malign hücreler duktusların içinde bazal membranı invaze etmeden prolifere olurlar. Genellikle mamografide mikrokalsifikasyonlar Ģeklinde bulgu verir. Fizik muayenede çoğunlukla ele gelen kitle saptanmaz. Komedo ve Nonkomedo olmak üzere iki gruba ayrılır. Komedo formu genelde östrojen reseptör negatif, Her-2 overekspresyonu pozitif, nükler derecesi yüksek ve daha kötü prognozlu formudur. Non-komedo ise nukler derecesi genelde düģük, östrojen reseptörü pozitif, Her-2 overekspreyonu negatif ve daha iyi prognozlu formudur. Lobüler Karsinoma Ġn-Situ Mikroskobik bir lezyon olduğu için palpabl tümör oluģturmaz ve mamagrafiyle de tespit edilemez. Bu nedenle genellikle meme biyopsisi sırasında insidental olarak tespit edilir. Tüm meme kanserlerinin %1-%6 sını, non invaziv karsinomların ise %30-50 sini oluģturur. Olguların %30-40 da bilateral, %70 de multisentriktir. Ġnvaziv Duktal Karsinom Tüm meme kanserlerinin yaklaģık %75 ini oluģturan en yaygın meme kanseridir. Hemen her zaman DKIS komponenti vardır. Lenfatik yolla metastaza daha meyillidir. Ġnvaziv Lobüler Karsinom Tüm meme kanserlerinin %5-%10 unu oluģturur. Mikrokalsifikasyon özelliği genelde göstermez ve daha multifokal olmaya meyillidir. Tümör genelde diffüz ve invaziv özellik gösterdiğinden operasyon sonrası tümör boyutu beklenenden daha büyük saptanır. Bu nedenle invaziv lobüler karsinomda lumpektomi ile güvenli cerrahi sınır elde etmek invaziv duktal karsinoma göre 10

24 daha zordur. Operasyon öncesi tümör boyutlarını daha doğru saptayabilmek için meme MR ı ile görüntüleme yapılabilir. Ġnvaziv lobüler karsinomda bilateral tümör riski daha fazladır. Meningeal ve peritoneal yüzeyler gibi metastaz sıklığı daha düģük bölgelere metastaz yapabilir. 2.5 Meme Kanserinde Klinik Bulgular Birçok erken evre meme kanseri asemptomatiktir. Ağrı ve o bölgede rahatsızlık meme kanserinde pek görülmez. Bu nedenle meme kanseri tanısı hasta veya klinisyen tarafından Ģüphelenilmeden önce mamografide görülen anormal bulgu yardımıyla konulur.meme kanserinin belirlenebilmesi ve değerlendirilmesi genellikle üçlü değerlendirmeyle olur: 1. Klinik muaeyene 2. Görüntüleme mamografi ve /veya meme usg 3. Ġnce iğne biyopsisi, kor biyopsi, insizyonel biyopsi ve/veya eksizyonel biopsi Fakat görüntüleme yöntemi ile hastalık saptanamazsa ve ilerlerse belirtiler, semptomlar ortaya çıkmaya baģlar. Genel olarak semptomlar aģağıdaki tabloda özetlenmiģtir (Tablo-2). 11

25 Tablo 2. Meme Kanseri Belirti ve Bulguları Belirti ve bulgular Kitle Yorum Hareketsiz Ağrısız 1-2 cm büyüklüğünde Tek tarflı ve sürekli Sınırları kısmen belirlenebilen ġekilsiz ve zor palpe edilen Ağrı Meme baģı akıntısı Forgue belirtisi Meme üzerindeki deride ödem Meme baģında retraksiyon veya çökme Deride ülserasyon ve eritem Lenf nodüllerinde büyüme Üst kolda anormal ĢiĢlik BaĢlangıçta %90 oranında ağrısız. Ağrı geç dönemde oluģur. Pek sık rastlanmaz. Tek taraflı Genellikle kanlı Tümör taģıyan göğsün yukarıda, dik ve dolgun olması. Memenin üst kadranlardaki kanserlerinde meme baģının kitleye doğru çekilmesiyle olur. Tümör hücreleri, cooper ligamentlerindeki lenf damarlarında ilerleyerek derinin yüzeyel lenf damarlarına ulaģır. Lenfler tıkanır, lenf dolaģımı bozulur ve deride sınırlı ödem oluģur Tümör ün büyüyüp meme baģını tutması sonucunda oluģur. Kanserin ileri dönemlerinde tümör hücrelerinin önce derin fasyaya sonrada M.Pektoralis e ve göğüs duvarına ilerlemeleri sonucunda oluģur. Tümör ün lenf nodüllerine metastazı sonucunda oluģur. Lenflerin tıkanması sonucu lenf dolaģımı bozulur ve kolda lenf ödem oluģur 12

26 Meme kanseri yayılımını kan ve lenf yolu ile yapar. En sık metastaz yaptığı organlar; kemik (%71), akciğer (%69), karaciğer (%65), plevra (%51), adrenal bezler (%49), deri (%30), beyin (%20) dir. Metastatik tümörlerde yayıldığı organa özel belirtiler de klinik tabloya eklenir. 2.6 Meme Kanserinde Evreleme Meme kanseri evrelemesi hem patolojik hem de klinik bulgulara göre yapılabilir ve en sık kullanılan evreleme yöntemi American Joint Committee on Cancer (AJCC) kuruluģunun önerdiği evreleme sistemidir. Bu sistemde TNM evrelemesi kullanılır T; Tümör, N; Lenf nodu, M; Metastaz).Klinik evreleme, fizik muayene, meme derisinin dikkatli inspeksiyonu ve palpasyonu, meme glandları, aksiller, servikal ve supraklaviküler lenf nodlarının muayenesi; görüntüleme yöntemleri; meme veya diğer organlardan elde edilen biyopsi materyallerinin patolojik incelemesi ile yapılır. Patolojik evrelemede ise klinik evrelemede kullanılan yöntemlere ek olarak, meme, lenf nodları veya metastazlardan elde edilen cerrahi eksizyon preparatlarının patolojik incelemesi ile yapılır. Memenin medüller kanseri hariç, tüm invaziv meme kanserlerinde histolojik grad elirtilmelidir. Histolojik grad için önerilen yöntem, Elston-Ellis modification of Scharff-Bloom-Richardson grading system yöntemidir (40). Meme kanseri gradı tümörün tübül formasyonu, nükleer polimorfizm ve mitoz sayısı gibi morfolojik özelliklerine göre yapılır. Meme kanseri tanısı konulduktan sonra, klinisyen tarafından tedavi kararı vermede gerekli olan evrelendirme yapılmalıdır. Evrelendirmenin birincil amacı, hastanın hastalığının operabl olup olmadığını anlamak ve bir veya birden fazla tedavi modalitesiyle küratif bir tedavi olasılığını değerlendirmektir. 13

27 Primer Tümör Boyutu Tx: Primer tümör değerlendirilemiyor. T0: Primer tümöre ait bulgular yok Tis: Karsinoma in-situ Tis: (DKIS) Duktal karsinoma in-situ Tis: (LKIS) Lobüler karsinoma in-situ Tis: (paget) Meme baģının paget hastalığı ( primer baģka tümör yok) T1: Tümör 0 ile 2 cm arasında T1mic: 0,1 cm den küçük mikroinvazyon gösteren tümör. T1a: Tümör 0,1-0,5 cm arasında (0,5 cm dahil) T1b: Tümör 0,5-1 cm arasında (1 cm dahil) T1c: Tümör 1-2 cm arasında (2 cm dahil) T2:Tümör 2-5 cm arasında T3: Tümör 5 cm den fazla T4: AĢağıdaki dokulara yayılım gösteren herhangi bir boyuttaki tümör A:Göğüs ön duvarı B: Cilt T4a: Pektoralis major kası dıģında göğüs duvarına yayılım T4b:Ödem, peau d orange, ciltte ülserasyonlar, ciltte satellit nodüller gibi cilt tutulumu T4c: 4a+4b T4d: Ġnflamatuar karsinom Bölgesel Lenf Düğümleri (N) Nx: Bölgesel lenf düğümleri değerlendirilemiyor ( daha önce çıkarılmıģ lenf nodları dahil) N0: Bölgesel lenf nodu metastazı yok N1: Mobil ipsilateral bölgesel lenf nodlarına metastaz N2: Bir diğerine veya baģka yapılara fikse, konglomere ipsilateral aksiller lenf nodlarına metastaz veya aksiller lenf nodu metastazı olmaksızın klinik veya radyolojik olarak görülebilen internal mammaria nodal metastaz. N2a: Bir diğerine veya komģu dokulara yapıģık, konglomere aksiller lenf nodu metastazı N2b: Aksiller metastaz olmaksızın klinik veya radyolojik olarak gösterilebilen ipsilateral internal mamaria nodal metastaz. N3: Ġpsilateral infraklaviküler lenf nodu metastazı veya ipsilateral klinik veya radyolojik olarak gösterilebilen internal mamaria nodal metastaz + aksiller lenf nodu metastazı veya ipsilateral supraklavikuler lenf nodu metastazı. N3a: Ġpsilateral infraklaviküler lenf nodu metastazı. N3b: Ġpsilateral klinik veya radyolojik olarak gösterilebilen internal mamaria nodal metastaz + aksiller lenf nodu metastazı. N3c: Ġpsilateral supraklavikuler lenf nodu metastazı. Uzak Metastaz( M) Mx: Uzak metastaz varlığı değerlendirilemiyor. M0: Uzak metastaz yok. M1: Uzak metastaz var (41) 14

28 BeĢ yıllık sağkalım tümörün evresi ile çok yakın iliģkilidir. Evre I tümörde 5 yıllık sağkalım %95 iken evre 4 hastalıkta bu oran %14 e düģmektedir. Yeni tanı alan meme kanserli bir hastada evreleme için her iki memenin, lenf nodlarının muayenesi, sistemik fizik muayene, bilateral mamografi ve hemogram ile karaciğer fonksiyon testlerini içeren rutin kan testleri yapılmalıdır. Anormal laboratuar bulguları ya da metastatik hastalık belirtisi olabilecek muayene bulguları varlığında akciğer grafisi ve tomografisi, batın ve pelvis tomografisi ile kemik sintigrafisi yapılmalıdır. Tablo 3: TNM sistemine göre evreleme Evre 0 Tis N0 M0 Evre I T1 N0 M0 T0 N1 M0 T1 N1 M0 Evre IIA T2 N0 M0 T2 N1 M0 Evre IIB T3 N0 M0 T0 N2 M0 T1 N2 M0 T2 N2 M0 Evre IIIA T3 N1,2 M0 Evre IIIB T4 N0,N1,N2 M0 Evre IIIC Herhangi T N3 M0 Evre IV Herhangi T Herhangi N M1 2.7 Meme Kanserinde Prognostik ve Prediktif Faktörler Meme kanserinin ileri dönemlerinde sistemik hastalık geliģim riski için en önemli gösterge, lenf nodu tutulumunun boyutudur.(42) Lenf nodu metastazı bölgesel lenf nodlarında metastaz geliģtiğini gösterir. Aksiller lenf nodu tutulumu olmayan hastalarda 10 yıllık hastalıksız sağkalım %70-%80 iken, aksiller lenf nodu metastazı varlığında bu oran yaklaģık %30 dur. Birçok araģtırmacı prognozu belirlemede axiller lenf nodu tutulum sayısını 1-3, 4-9, 10 dan fazla 15

29 olarak üç grupta sınıflandırmıģtır. Tutulan lenf nodu sayısı ile sistemik metastaz riski ve klinik seyir arasında paralellik vardır (43-44). Hastalık seyri hakkında önemli ikinci faktör ise tümör boyutu iken, üçüncüsü tümörün histolojik gradıdır. Grad 1 tümörde, genellikle uzak metastaz ve meme kanserine bağlı ölüm olayı düģük oranda beklenir. Hastanın yaģı da bağımsız bir prognostik faktördür. Çok genç yaģtaki meme kanseri hastalarında prognoz, yaģlı hastalara göre daha kötüdür. Östrojen ve progesteron reseptör ekspresyonu meme kanseri tedavi planlamasında en önemli prediktif faktörlerdir. ER ve PR ekspresyonu olmayan invaziv meme kanserleri hormonal tedavilere yanıt vermezler. DCIS tanısı konan hastalardan ancak hormon reseptör pozitif hastalar tamoksifen tedavisinden fayda görürler. Patoloji raporlarında, ER ve PR durumları (+) veya (-) Ģeklinde değil de yüzde oran olarak ifade edilmelidir. Sonuç olarak ER ve PR pozitifliği hormonal tedaviye yanıtın en önemli belirleyici faktörüdür. HER2/neu durumu: HER2, epidermal growth factor receptor (EGFR) ailesinin bir üyesidir ve bu aile HER1, HER2, HER3 ve HER4 den oluģur. HER2 geni 17q21 de yerleģiktir ve aktivasyonu ile 185-kD transmembran glikoprotein sentezi olur ve bu glikoproteinin intrasellüler kısmını tirozin kinaz oluģturur. Bu glikoproteinin aktivasyonu ile tirozin kinaz yolağı aktive olur ve hücre içi sinyal ileti yolakları üzerinden hücre proliferasyonuna sebep olur. Tüm meme kanserlerinin yaklaģık %20 sinde HER2 gen amplifikasyonu vardır ve transmembran glikoproteinin aģırı ekspresyonuna yol açar. HER2 amplifikasyonu ve aģırı ekspresyonu, yüksek tümör gradı, ER negatifliği, artmıģ tümör proliferasyon oranı ve kötü prognoz ile iliģkilidir.(45-46) HER2 pozitifliği ile kemoterapiye yanıt arasında da iliģki saptanmıģtır. Örneğin HER2(+) meme kanserleri antrasiklin içeren protokollere, antrasiklin içermeyen protokollere göre daha iyi yanıt verirler (47). Lenfovasküler Ġnvazyon: Lenfatik damar invazyonu, lenf nodu metastazı ile iliģkilidir. Lenfovasküler invazyon, hem lenf nodu tutulumu pozitif hem de lenf nodu tutulumu negatif meme kanserli hastalar için bağımsız bir prognostik faktördür (48). 16

30 Proliferasyon oranı: Çok sayıda çalıģmada, ploidi (tümör hücresindeki DNA miktarı), S fazındaki tümör hücresi sayısı, tümör hücrelerinin mitotik indeksi vb gibi tümör proliferasyon indeksleri ile prognoz ve tedaviye yanıt arasındaki iliģki araģtırılmıģtır. Çoğu çalıģmada ploidi ile prognoz arasında herhangi bir iliģki saptanmamıģtır, ancak S fazındaki artmıģ tümör hücresi sayısı ile azalmıģ sağkalım süresi arasındaki iliģki gösterilmiģtir (49-51). Yüksek proliferasyon göstergeleri ile yüksek tümör gradı, genç yaģ, ER/PR ekspreyon negatifliği ve HER2 pozitifliği arasında güçlü Ģekilde iliģki saptanmıģtır. Bununla birlikte, yüksek proliferasyon göstergeleri olan meme kanserli hastalar kemoterapiye daha iyi yanıt veren hasta grubunu oluģturmaktadır. Plazminojen aktivatör sistem: Urokinaz plazminojen aktivatör (u-pa) ve plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1) konsantrasyonlarının güçlü birer prognostik faktör oldukları gösterilmiģtir (52). Yüksek oranda u-pa ve PAI-1 eksprese eden meme kanserli hastalarda, adjuvan kemoterapi sonrası nüks oranı, düģük oranda u-pa ve PAI-1 eksprese eden hastalara göre daha düģük saptanmıģtır (53). Ürokinaz plazminojen aktivatör ve PAI-1 analizleri taze dokudan yapılması gerektiği için rutin uygulamada yaygın olarak yapılamamaktadır. Diğer prognostik faktörler: Meme kanserinde bunlar dıģında, baģka prognostik ve prediktif faktörler de değerlendirilmiģtir. Tümör dokusundaki kapiller damarlar sayılarak tümör anjiogenezisi değerlendirilmiģ ve yüksek tümör anjiogenezisi olan hastalarda, düģük tümör anjiogenezisi olan hastalara göre daha yüksek oranda nüks geliģtiği gözlenmiģtir. Malignitelerde p53 gen mutasyonuna sıklıkla rastlanır ve yapılan çalıģmalarla p53 gen mutasyonunun da prognostik ve prediktif faktör olarak kullanılabileceği belirtilmektedir. Bunun yanında bir çalıģmada, siklin D1 in Western Blot yöntemi ile ölçülen düģük molekül ağırlıklı formunun artmıģ ekspresyonu ile nükssüz sağkalım ve genel sağkalım oranlarının düģtüğü bildirilmiģtir (54). Ancak bu sonucu destekleyecek ek çalıģmalara ihtiyaç vardır. 17

31 Meme kanserli hastalarda kemik iliğindeki mikrometastazlar immünohistokimyasal çalıģma (IHC) yöntemi ile değerlendirilmiģ ve prognostik önemi araģtırılmıģtır. Yapılan bir çalıģmada, evre 1-3 meme kanserli 552 hastanın kemik iliği biyopsi materyalleri sitokeratin ile değerlendirilmiģ ve hastaların %32 sinde kemik iliğinde mikrometastazlar saptanmıģtır (kontrol grubunda %1) (55). Mikrometastazlar ile meme kanseri metastazı ve meme kanserine bağlı ölüm arasında anlamlı iliģki vardır. Önerilen diğer bir yöntem de polimeraz zincir reaksiyonu yöntemi ile dolaģımdaki kanser hücresi sayısının saptanmasıdır. DolaĢımdaki tümör hücresi sayısı ne kadar fazla ise nüks riski de o kadar fazla olmaktadır (56). Tablo 4: Meme kanserinde prognostik faktörler Morfolojik faktörler Tümör tipi Tümör büyüklüğü Tümör grade Vasküler invazyon Rezeksiyon sınırının tutulumu Ġn-situ komponentin yaygınlığı Lenf nodu tutulumu Morfolojik olmayan faktörler Östrojen ve progesteron reseptörü Hücre proliferasyon indeksi S fazı DNA ploidipi Büyüme faktörleri Onkogenler (HER2, myc, ras) Tümör supresör gen (p53) Proteaz (Katepsin) Hücre siklus regülatörleri (Siklin bağımlı kinaz) Plazminojen sistem (PAI, upai) 2.8 Meme Kanserinde Tedavi Meme kanseri tedavisi hastalık evresine göre planlanır. Tedavi planlaması yapılırken hastanın yaģı, menopoz durumu, patoloji sonuçları, ER, PR, HER2 durumları dikkate alınır. Tedavi seçenekleri cerrahi, kemoterapi, radyoterapi ve hormonoterapiden oluģan multidisipliner tedavidir. Meme kanserinin erken evrelerde küratif tedavisi cerrahi rezeksiyondur. En sık kullanılan cerrahi yöntem modifiye radikal 18

32 mastektomidir. Son yıllarda sınırlı ve meme koruyucu cerrahi kullanma eğilimi giderek artmaktadır. Metastatik hastalıkta palyatif amaçlı meme ve metastatik odağa yönelik rezeksiyonlar uygulanabilmektedir (57). Radyoterapi lokal hastalığın kontrolünü sağlamakta oldukça etkilidir. Meme koruyucu cerrahi uygulanan ve lokal ileri evre hastalarda radyoterapi; kemoterapi ve cerrahi ile kombine olarak kullanılmaktadır. Radyoterapi meme kanserinde lokal kontrol oranlarını artırmakla beraber özellikle aksiller lenf nodu tutulumu olan hastalarda sağkalımı da uzatmaktadır. Kemoterapi meme kanserinde, erken evre hastaların adjuvan tedavisinde, lokal ileri evre hastalarda neoadjuvan ve adjuvan tedavide ve metastatik hastalarda palyatif tedavide sık olarak kullanılmaktadır. Hormonoterapi tek baģına veya kemoterapi ile beraber kombine olarak sık kullanılmaktadır. Adjuvan tedavi erken evre opere meme kanserinde standart tedavinin bir parçasıdır ve sağkalımı anlamlı olarak artırır. Adjuvan tedavide uzun yıllardan beri siklofosfamid, metotreaksat ve fluorourasil (CMF) den oluģan konbinasyon kullanılmaktadır. Son yıllardaki çalıģmalarda antrasiklin içeren kombine tedavilerin (siklofosfamid, adriamisin ve fluorourasil (CAF), siklofosfamid, epirubisin ve fluorourasil (CEF) ve adriamisin ve siklofosfamid (AC) CMF e göre üstün olduğu gösterilmiģtir. Son yıllarda metastatik meme kanserinde etkin olan sitotoksik ilaçlardan taksan grubu ilaçların (paklitaksel ve dositaksel) adjuvan tedavide kullanımı ile ilgili sonuçları umut vericidir (57-58). Lokal ileri evre meme kanserinde neoadjuvan kemoterapi ile iyi objektif yanıt elde etmek ve cerrahi uygulanabilen hasta sayısını attırmak mümkündür. Bu baģarının sağkalıma yansıması ise yeterince net değildir. Meme kanserli hastalarda yüksek doz kemoterapi uygulamalarında net sonuçlar elde edilememiģ olup klinik çalıģmalar devam etmektedir (59). Metastatik meme kanserinde kemoterapi temel palyatif tedavidir. Bu hastalarda uzun seyir içerisinde değiģik konbinasyonların kullanılması mümkündür. CMF, CAF, CEF, CA sık olarak ilk sırada kullanılmaktadır. Antrasiklin içeren rejimler daha etkin olmakla beraber kardiyotoksisite riski açısından dikkatli davranılmalıdır. Taksanlar son yıllarda kullanıma girmiģ olan 19

33 etkili sitotoksik ilaçlardır. Kullanılabilecek diğer ilaçlar mitomisin, sisplatin, etoposid, vinorelbin, kapesitabin ve gemsitabindir. Randomize çalısmalar değerlendirildiğinde, kemoterapinin konbinasyon olarak kullanımı tek ajan olarak kullanımına göre daha iyi bir cevap elde edilmesi, daha uzun bir hastalıksız sağkalım ve orta düzeyde bir genel sağkalım avantajı sağladığı bildirilmiģtir (59). Ancak kombinasyon rejimleri daha toksiktir (60). Hormonoterapi reseptör pozitif hastalarda %60-%70 cevap oluģturabilen etkili bir tedavi metodudur (Tablo 5). Adjuvan tedavide ve palyatif tedavide tek tedavi modalitesi veya kemoterapi ile beraber kullanılabilir. Tamoksifen en sık kullanılan ilaç iken aromataz inhibitörleri ve gonodotropin relasing hormon (GnRH) analogları son yıllarda sık olarak kullanılmaktadır (59-61). Premenapozal hastalarda tamoksifen + LHRH analoglarının kombine kullanımının tek baģına Tamoxifen kullanımına göre tüm parametrelerde avantaj sağladığı bildirilmiģtir (62). Postmenapozal kadınlarda aromataz inhibitörleri kullanımı, premenapozal hastalarda ise tamoksifen ve GnRH analogları kullanımı endokrin yanıtlı hastalarda günümüzde önerilen tedavi yaklaģımlarıdır. Premenapozal kadınlarda GnRH analoglarıyla aromataz inhibitörleri konbinasyonları devam eden çalıģmalarda halen araģtırılmaktadır. Tablo 5: Hormon reseptörleri ve hormonal tedaviye cevap oranları Estrojen reseptörü (ER) Progesteron reseptörü (PR) Yanıt oranı (%) Negatif Negatif 10 Pozitif Negatif 34 Negatif Pozitif 45 Pozitif Pozitif 78 Meme kanserinde, taksanların adjuvan tedavide kullanımı, monoklonal antikorların tedavideki yeri, yeni endokrin tedavilerin kullanımı ve yüksek doz tedavi uygulamaları hala geniģ olarak araģtırılmaktadır. 20

34 Tablo 6:Meme Kanserlerinde Adjuvan Kemoterapi Rejimleri Rejimler Doz ve takvim Sıklık Kür sayısı TAC Docetaxel Adriamycin Cyclophosphamide 75 mg/m² IV 1 gün 50 mg/m² IV 1 gün 500 mg/m² IV 1 gün Her 21 günde bir 6 AC => T (konvansiyonel rejim) Adriamycin 60 mg/m² IV 1 gün Her 21 günde bir 4 Cyclophosphamide 600 mg/m² IV 1 gün Ardından Paclitaxel 175 mg/m² IV 1 gün Her 21 günde bir 4 Yüksek doz Adriamycin 60 mg/m² IV 1gün Her 14 günde bir 4 Cyclophosphamide 600 mg/m² IV 1 gün Ardından Paclitaxel 175 mg/m² IV 1gün Her 14 günde bir 4 Metronomik rejim Adriamycin 20 mg/m² IV 1gün Her hafta 12 Cyclophosphamide 50 mg/m² PO Her gün Ardından Paclitaxel 80 mg/m² IV 1gün Her hafta 12 AC => T + H (Trastuzumab) Trastuzumab 4 mg/kg IV yükleme sonrası 2 mg/kg haftalık, sonra 6 mg/kg IV her 3 haftada bir 40 hafta boyunca Paclitaxel ile birlikte verilir. Not: HER2-pozitif meme kanserli hastalarda haftalık paclitaxel rejimlerine trastuzumab eklenmelidir. FEC FU Epirubicin 500 mg/m² IV 1 gün 100 mg/m² IV 1 gün Her 21 günde bir 21

35 Cyclophosphamide 500 mg/m² IV 1 gün 6 FAC 5-FU Adriamycin Cyclophosphamide 5-FU Adriamycin Cyclophosphamide 600 mg/m² IV 1 gün 60 mg/m² IV 1gün 600 mg/m² IV 1gün 500 mg/m² IV 1 ve 8.günler 30 mg/m² IV, 1 ve 8. Günler 100 mg/m² PO 1 ve 14. Günler Her 21 günde bir 4 Her 28 günde bir 6 CMF (Bonadonna regimen) Cyclophosphamide Methotrexate 5-FU 100 mg/m² PO 1 ve 14.günler 40 mg/m² IV 1 ve 8.günler 600 mg/m² IV 1 ve 8.günler Her 28 günde bir 6 Metronomic regimen 21 Cyclophosphamide Methotrexate 5-FU 50 mg/m² PO 1 ve 7.günler 15 mg/m² IV 300 mg/m² IV Haftalık 24 TC 22 Taxotere 75 mg/m² IV 1 gün Her 21 günde bir 4 Cyclophosphamide 600 mg/m² IV 1gün TCH Taxotere (Docetaxel) Carboplatin 75 mg/m² IV 1 gün AUC 6 IV 1gün Her 21 günde bir 6 Trastuzumab 4 mg/kg yükleme dozu IV ardından 2 mg/kg/hfta x 18 daha sonra 3 haftada bir x 12 22

36 Tablo 7. Metastatik Meme Kanserlerinde Kullanılan Ajanlar Ġlaç Sınıfı Doz/Takvim Genel yanıt oranı(orr) Toksisite Capecitabine Oral floropirimidin 1250 mg/m²/g PO 2 hf Sonrasında 1 hft ara %30 Kızarıklık, el ayak sendromu, mukozit, daire Docetaxel Antimikrotübül mg/m² IV 3 hftada bir veya 40 mg/m²/hf X IV 6 hf Sonrasında 2 hf ara %30-68 Myelosupresyon, alopesi,cilt reaksiyonları, mukozit,sıvı retansiyonu Doxorubicin Anthrasiklin (antirelatif antibiyotik) mg/m² IV 3 hftada bir veya 20 mg/m² IV haftda bir (kümülatif doz mg/m² geçmeyecek Ģekilde) %35-50 Myelosupresyon,, alopesi, mukozit,bulantı kusma, kardiotoksisite Doxil (liposomal encapsulated doxorubicin) Anthrasiklin 20 mg/m² IV 2 hftada bir veya mg/m² IV 4 hftada bir Daha az kardiotoksisite, nötropeni, el ayak sendromu, alopesi, stomatit Epirubicin Anthrasiklin 90 mg/m² IV 3 hftada bir (kümülatif doz 900 mg/m² geçmeyecek Ģekilde) Gemcitabine Antimetabolit 725 mg/m²/hfta IV 3 hfta Sonrasında 1 hf ara veya 1 g/m²/hfta IV x 2 sonrasında 1 hfta ara %35-50 Myelosupresyon, mukozit,bulantı kusma, kardiotoksisite Myelosupresyon,bulantı kusma, grip benzeri sendrom KCFT yüksekiği Nabpaclitaxel Antimikrotübül mg/m²/wk IV X 3 sonrasında 1 hf ara veya 260 mg/m² IV 3 haftada bir %58-62 %33 Nötropeni (daha az) ve alerjik reaksiyon Paclitaxel Antimikrotübül 80 mg/m²/hfta IV veya 175 mg/m² IV 3saatte 3 hftada bir %25-50 Myelosupresyon, alopesi, Nötropeni ve alerjik reaksiyon Trastuzumab Monoklonal antikor 4 mg/kg yükleme dozu, sonrasında 2 mg/kg haftalık veya 8 mg/kg yükleme dozu, sonrasında 6 mg/kg 3 haftda bir %10-15 alerjik reaksiyon ve ateģ Kardiotoksisite Vinorelbine Vinca alkaloid 20 mg/m²/hf IV %35-45 Myelosupresyon,bulantı kusma, konstipasyon, yorgunluk stomatit, anoreksi 23

37 Tablo 8. Metastatik Meme Kanserlerinde Kombinasyon Rejimleri XT 30 Capecitabine Docetaxel 1250 mg/m² günde iki kez günler 75 mg/m² 1. Gün 21 günde bir capecitabine dozu toksisiteyi azaltmak için mg/m² XP 31 Capecitabine Paclitaxel 825 mg/m² günde iki kez günler 175 mg/m² 1. Gün 21 günde bir XN 31 Capecitabine Navelbine Gemcitabine 32 Paclitaxel Carboplatin 33 Paclitaxel Carboplatin 34 Docetaxel Paclitaxel 35 Bevacizumab 1000 mg/m² bid days mg/m² 1. ve 8. Günler 1250 mg/m² 1. ve 8. günler 175 mg/m² 1. Gün AUC= 6, 1. gün 200 mg/m² 1. Gün AUC = 6, 1. gün 75 mg/m² day 1 90 mg/m² 1., 8. ve 15. günler 10 mg/kg 1. ve 15. Günler 21 günde bir 21 günde bir 21 günde bir 21 günde bir 28 günde bir HER2 Positive Metastatic Breast Cancer Regimens Trastuzumab Paclitaxel 4 mg/kg yükleme dozu sonrası 2 mg/kg haftalık 80 mg/m² IV haftada bir Trastuzumab Docetaxel Trastuzumab Vinorelbin 8 mg/kg yükleme dozu sonrası 6 mg/kg 1. gün 100 mg/m² IV 1. Gün 4 mg/kg yükleme dozu sonrası 2 mg/kg haftada bir 25 mg/m² day 1 haftada bir 21 günde bir Lapatinib Capecitabine Paclitaxel Lapatinib 1250 mg PO günlük 2000 mg/m² 1-14.günler 175 mg/m mg/g 21 günde bir 21 günde bir Kemoterapi Doz ve Rejim Kür 24