Santral Adenozinerjik Sistem ve Klinik Önemi. Hakan Kay r,. Tayfun Uzbay 1

Transkript

1 Derlemeler/Reviews H. Kay r,.t. Uzbay Santral Adenozinerjik Sistem ve Klinik Önemi Hakan Kay r,. Tayfun Uzbay 1 ÖZET: Santral adenozinerjik sistem ve klinik önemi Adenozin vücutta yayg n olarak bulunan bir nöromodülatördür. Hücre içinde ve d fl nda devaml sentezlenmektedir ve dolay s yla da metabolizmada bazal bir adenozinerjik tonustan söz edilebilir. Bazal adenozinerjik tonus inhibisyon yönündedir. Adenozin, etkilerini özgül reseptörleri arac l ile oluflturur. Adenilat siklaz, G-proteine kenetli bu reseptörlerden A 1 ve A 3 inhibe ederken, A 2 aktive eder. A 2 reseptörlerinin A 2A ve A 2B olmak üzere iki alt tipi tan mlanm flt r. Fizyolojik koflullarda bazal adenozinerjik tonustan, adenozine yüksek afinite gösteren A 1 ve A 2A reseptörleri sorumludur. Beyinde en yayg n bulunan reseptör A 1 alt tipidir; özellikle korteks, serebellum ve hipokampüste yo unlaflm flt r. Adenozin bir nöromodülator olarak di er reseptör sistemleriyle çok fazla etkileflim içindedir. Adenozin A 1 ile dopamin D 1, adenozin A 2 ile de dopamin D 2 reseptörleri aras nda do rudan bir antagonistik iliflki söz konusudur. Adenozin uykunun bafllat lmas ve sürdürülmesi, genel uyar lm fll k halinin kontrolü ve enerji ihtiyac na göre serebral kan ak m n n düzenlenmesi gibi fizyolojik görevlerinin yan s ra iskemi ve hipoksi gibi patolojik koflullarda hücrenin korunmas na katk sa lar. Ayr ca anksiyete, epilepsi, depresyon, flizofreni, parkinson ve madde ba ml l n n da aralar nda bulundu u çeflitli hastal klar n patofizyolojisinde yer al r. Bu derlemede santral adenozinerjik sistem ile iliflkili bilgiler ve son geliflmeler güncel literatür çerçevesinde irdelenmifltir. Anahtar sözcükler: adenozin, santral adenozinerjik sistem, adenozin reseptörleri Klinik Psikofarmakoloji Bülteni 2004;14: ABSTRACT: Central adenosinergic system and its clinical importance Adenosine is a neuromodulator widely distributed throughout the body. Since it is continuosly synthesized, it can be concluded that there is a basal adenosinergic tonus, which has inhibitory effects in general. All of the three adenosine receptors are G-protein coupled. While A and A receptor subtypes inhibit adenylate cyclase, A and A subtypes activate it. A and A receptor subtypes, which bind adenosine with high affinity, are responsible for the basal adenosinergic tonus in physiological conditions. The most widely distributed subtype, A, is concentrated particularly in cerebral cortex, cerebellum and hippocampus. Adenosine has intense interactions with other receptor systems. There are antagonistic interactions between A dopamine D and between A and D receptors. Adenosine is implicated in physiological processes such as of initiation and maintenance of sleep, modulation of arousal, and control of cerebral blood flow in response to energy demand of the brain. Adenosine is also implicated in cell-protection in pathological conditions like hypoxia and ischemia. Adenosine might be important in the pathophysiology of anxiety, epilepsy, depression, schizophrenia, Parkinson s disease, and addiction. In this paper, current literature about central adenosinergic system has been reviewed. Key words: adenosine, central adenosinergic system, adenosine receptors. Bull Clin Psychopharmacol 2004;14: Gülhane Askeri T p Akademisi, Askeri T p Fakültesi, T bbi Farmakoloji AD, Psikofarmakoloji Araflt rma Ünitesi, Etlik Ankara-Turkey Yaz flma Adresi / Address reprint requests to: Prof. Dr.. Tayfun Uzbay, Gülhane Askeri T p Akademisi, T p Fakültesi, T bbi Farmakoloji Anabilim Dal, Psikofarmakoloji Araflt rma Ünitesi Etlik Ankara-Turkey Telefon / Phone: Faks / Fax: Elektronik posta adresi / address: tuzbay@gata.edu.tr Kabul tarihi / Date of acceptance: 2 A ustos 2004 / August 2, 2004 G R fi Pürinler ile onlar n nükleozit ve nükleotid formlar, gerek enerji metabolizmas nda gerekse genetik materyalin oluflturulmas nda oynad klar rol aç s ndan, tüm hücrelerde olmazsa olmaz moleküllerdendir. Bu iki temel görevin yan s ra, hücre içi ve hücreler aras ndaki iletiflime de önemli katk lar sa larlar. Bu iletiflim, hücre yüzeyinde yerleflmifl reseptörler arac l ile gerçekleflir. Pürinerjik reseptör (pürinoseptör) ailesi befl alt gruba ayr lm flt r: a) adenin reseptör grubu, b) yap sal (metabotropik) nükleotid (P2Y) reseptörler, c) iyonotropik nükleotid (P2X) reseptörler, d) dinükleotid reseptörler ve e) adenozin reseptörleri (1). Bu derlemede, tüm vücutta çeflitli etkileri bulunan pürinerjik sistemin önemli bir eleman olan adenozinerjik sistem ve bu sistemin özellikle santral sinir sistemindeki rolü üzerinde durulmufltur. Pürin bazlar ndan biri olan adenine bir pentoz halkas n n eklenmesi ile oluflan adenozin, tüm hücrelerde yayg n olarak bulunan ve önemli düzenleyici etkileri olan bir moleküldür. Hücre içinde ve d fl nda devaml sentezlenen ve kullan lan adenozinin çeflitli fizyolojik olaylarda rolü oldu u ilk defa Drury ve Szent-György taraf ndan 1929 y l nda Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 14, Say : 3, 2004 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 14, N.: 3,

2 Santral adenozinerjik sistem ve klinik önemi ortaya at lm flt r (2). Bu etkilerini kendine özgü reseptörler arac l ile oluflturdu u ise ancak 1974 de anlafl - labilmifltir (3). Adenozinin Sentezi, Sal verilmesi ve Y k l m Hücre adenozini sentezlemek için çeflitli yollar kullan r. En önemli adenozin kayna hücre içinde devaml kullan lan adenozin trifosfat (ATP) ve döngüsel (siklik:c) adenozin monofosfat (AMP) dir (4). Bu iki nükleotid hücre içinde önce AMP a y k l r ve oluflan AMP hücresel 5 - nükleotidaz enziminin katalizledi i biyokimyasal reaksiyon ile adenozine çevrilir. Organizmada di er önemli bir adenozin kayna da katekolaminlerin ve histaminin katabolizmas s ras nda ortaya ç kan ve adenozine hidrolize edilebilen S-adenozil homosisteindir (5). Hücre d fl nda üretilen adenozinin de en önemli kayna ATP dir. ATP presinaptik sinir uçlar ndaki veziküllerde dopamin, asetilkolin, serotonin ve norepinefrin gibi nörotransmiterler ile birlikte bulunur ve bu nörotransmiterler sal verilirken hücre d fl na ç kar. Hücre d fl nda önce AMP ye sonra da ekto-5 nükleotidaz enzimi arac - l ile adenozine çevrilir (6). Hücre içi ATP nin adenozine çevriminde %1 lik bir art fl n adenozin miktar nda 100 kat art fla neden olabilece i ileri sürülmüfltür (7). Probeneside duyarl tafl y c lar arac l ile hücre d - fl na ç kan camp, önce AMP ye sonra adenozine çevrilir. Yap lan çal flmalarda adenilat siklaz n forskolin (8) ya da reseptör arac l (9) uyar lmas n n hücre d fl adenozin miktar n önemli ölçüde art rabildi i gösterilmifltir. Hücre içinde ve d fl nda üretilen adenozin hücre membran nda bulunan kendine özgü tafl y c moleküller arac l yla (ENT1 ve ENT2) membran n içine ve d fl - na do ru iki yönlü olarak hareket edebilir (10). Ak m yönü konsantrasyon fark na göre belirlenir. Sonuçta hücre içi ve d fl adenozin konsantrasyonu kolaylaflt r lm fl difüzyon ile dengelenmifl olur. Fizyolojik koflullarda net ak m adenozin konsantrasyonunun nispeten daha az oldu u hücre içine do rudur. Hücre içinde adenozin artt nda ise ak m tersine döner. Dunwiddie ve Diao (11) s çan hipokampal kesitlerinde s y düflürmek suretiyle tafl y c proteinleri çal flmaz hale getirmifller ve bu koflullarda hücre d fl adenozin miktar n n artt n göstermifllerdir. Böbrek f rçams epitel hücrelerinde ise hücre içi adenozini konsantrasyon gradientine karfl hücre d fl na tafl yan aktif transport sistemi mevcuttur (CNT1 ve CNT2) (12). Üretilen ve sal verilen adenozinin katabolizmas nda iki enzim rol oynar: Bunlar sadece hücre içinde bulunan adenozin kinaz ile hücrenin hem içinde ve hem de d - fl nda bulunan adenozin deaminaz d r. Fizyolojik koflullar alt nda adenozin hücre içine geri al n r ve hücre içi adenozinle birlikte adenozin kinaz taraf ndan AMP ye fosforillenir. Adenozin gerial m inhibe edildi inde hücre d fl adenozin miktar n n önemli ölçüde artmas (13), buna karfl n adenozin deaminaz inhibisyonunun hücre d - fl adenozin miktar n etkilememesi (14) adenozinin uzaklaflt r lmas nda geri al m n (reuptake) daha önemli oldu u yönündeki görüflü desteklemektedir. Hipoksi ve iskemi gibi patolojik koflullarda ise, muhtemelen adenozin tafl y c lar n ifllev görememesi ve adenozin kinaz aktivitesinin bask lanmas nedeniyle adenozin deaminaz aktivitesi önem kazanmaktad r (7,15). Santral sinir sisteminde adenozin sal n m n artt ran koflullar Tablo 1 de özetlenmifltir. Bu koflullar n Tablo 1. Santral sinir sisteminde adenozin sal n m n art ran etkenler Fizyolojik Patolojik Farmakolojik Enerji kullan m n n artmas Hipoksi, anoksi Adenozin kinaz inhibitörleri Eksitatör aminoasidler skemi Lipopolisakkaritler Uykusuzluk Atefl IL-ß Hipoglisemi Serbest radikaller Vazoaktif intestinal polipeptid Serbest radikallerin artmas Hipoglisemi Hücre içinde ph n n düflmesi K + depolarizasyonu Nöbet geçirme Na + replasman Forskolin Nitrik oksit donörleri Çeflitli reseptörlerin aktive olmas : Opioid Glutamat Serotonin Muskarinik M 1 Nikotinik α 1 ve ß adrenerjik Kannabinoid CB Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 14, Say : 3, 2004 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 14, N.: 3,

3 H. Kay r,.t. Uzbay Tablo 2. Adenozin reseptörleri Alt tipleri Adenozin Kenetlendi i Sinyal letimi Beyindeki etkileri Afinitesi G-proteinleri A 1 ~ 70 nm G i 1/2/3 Adenilat siklaz inhibe ederek Nöronlar n hiperpolarizasyonu G o Ca ++ kanallar n inhibe (N-, P-, Q- tipi) ederek Sinaptik iletinin bask lanmas GIRK leri aktive ederek Presinaptik inhibisyon PLC yi aktive ederek skemik önkoflullama A 2A ~ 150 nm G s Adenilat siklaz aktive ederek Basal ganglionlarda duyusal motor iletiflimin G olf Ca ++ kanallar n inhibe ederek düzenlenmesi G 15/16 Duyusal sinir aktivasyonu skemik hasara karfl koruyuculuk A 2B ~ 5100 nm G s Adenilat siklaz aktive ederek Beyin kesitlerinde camp yi art r r G q/11 PLC yi aktive ederek Ca ++ kanallar n n modülasyonu A 3 ~ 6500 nm G i 2,3 Adenilat siklaz inhibe ederek Önkoflullama (?) G q/11 PLC yi aktive ederek * Bu tablo Fredholm ve ark., 2001 ve Dunwiddie ve Masino, 2001 den de ifltirilerek al nm flt r. GIRK: G-protein coupled inwardly rectifying K + channel (G-protein kenetli içe do rultucu potasyum kanal ) PLC: Fosfolipaz C ço unda hücrede ATP kullan m dolay s yla AMP ve adenozin oluflumu artm flt r. Adenozinin Reseptörleri Adenozin etkilerinin ço unu kendine özgü reseptörleri arac l yla gerçeklefltirir. A 1, A 2 ve A 3 isimli üç farkl reseptörü vard r. A 2 reseptörlerinin A 2A ve A 2B olmak üzere iki alt tipi tan mlanm flt r (Tablo 2). Adenozin reseptörlerinin tümü 7 transmembran segmenti olan G- proteine kenetli reseptörlerdir (16). Adenozin nm gibi fizyolojik konsantrasyonlarda yüksek afinite gösteren alt reseptör tiplerini (Tablo 2) aktive eder (17). Adenozin reseptörlerinin da l m özgül farmakolojik agonist ve antagonistlere sahip olunmas nedeniyle daha çok A 1 ve A 2A alt reseptör tipleri aç s ndan incelenmifltir. Beyinde en yayg n bulunan adenozin reseptörü A 1 alt tipidir (7). Özellikle korteks, serebellum ve hipokampüste yo un olarak bulunmaktad r. A 2A alt tipi ise daha çok striatum, nükleus akkümbens, kaudat putamen ve bazal ganglionlarda yo unlaflm flt r (18). Adenozin A 1 ve A 3 reseptörleri Gi proteini arac l ile adenilat siklaz inhibe ederken, A 2 reseptörleri G s proteinleri arac l yla adenilat siklaz aktive eder (16). Adenozin reseptörlerinin bu iyi bilinen sinyal iletim yollar n n yan s ra kulland klar di er mekanizmalar ve etkileri Tablo 2 de özetlenmifltir. Di er Reseptör Sistemleriyle Etkileflim Adenozin bir nöromodülator olarak ifllev gördü ü için, di er reseptör sistemleriyle çok fazla etkileflim içindedir. Bu bölümde görece önemli olanlardan söz edilecektir. Günümüzde özellikle dopaminerjik sistemle olan etkileflimleri en iyi bilinmektedir. A 2A D 2 GABA Etkileflimi Adenozin A 2A ve dopamin D 2 reseptörleri globus pallidusa projeksiyon yapan striatopallidal GABA erjik nöronlarda (19) ve striatumda (20) birlikte bulunurlar. D 2 reseptörleri Gi proteini arac l ile adenilat siklaz bask larken, A 2A reseptörleri bu enzimi G s proteini arac l ile aktive etmektedir. Adenilat siklaz aktivasyonu sonucu artan camp, bu nöronlarda GABA sal n m na neden olur. Ancak bu iki reseptör alt tipi adenilat siklaz üzerine olan z t etkilerinden ba ms z olarak birbirlerine karfl antagonistik etki gösterirler. Örne in adenozin antagonisti olan kafein D 2 reseptör aktivasyonu ile lokomotor aktiviteyi artt r r (21). A 2A reseptör agonistlerinin oluflturdu u katalepsi ise D 2 agonistleri taraf ndan geri çevrilebilmektedir (22). Bu antagonistik iliflki membran düzeyinde gerçekleflir (20) ve reseptörlerin afinitesini de ifltirmek fleklindedir (23). A 1 D 1 NMDA Etkileflimi Dopamin D 1 reseptörlerinin aktivasyonu N-metil- D-aspartat (NMDA) reseptörlerinin aktivasyonuna yol açar (24). NMDA aktivasyonu ise adenozin sal n m n art r r (25). Artan adenozin bir yandan postsinaptik A 1 reseptörler arac l ile NMDA reseptörlerini inhibe ederken (26), di er yandan presinaptik A 1 reseptörler arac l ile glutamat sal n m n bask lar (27). Bu meka- Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 14, Say : 3, 2004 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 14, N.: 3,

4 Santral adenozinerjik sistem ve klinik önemi nizma sayesinde D 1 ve NMDA reseptörleri arac l ile oluflabilecek afl r uyar lmalar engellenmifl olur. Ayr ca D 1 ve A 1 reseptörleri aras nda do rudan bir antagonistik etkileflim oldu una dair kan tlar bulunmaktad r (28). Nitrik Oksit (NO) Adenozin Etkileflimi Yukar da belirtilen NMDA reseptörlerinin aktivasyonuna ba l adenozin sal n m na NO arac l k eder (25). Ayr ca NO ATP hidrolizi yaparak ve adenozin kinaz inhibe ederek de hücre d fl adenozini art rabilir (29). Öte yandan adenozin reseptörlerinin özgül olmayan antagonisti olan kafeinin oluflturdu u lokomotor aktivite art fl, NO sentaz (NOS) inhibitörü bir ajan olan L-NAME taraf ndan engellenmekte ve bu etki NO prekürsörü L-Arginin varl nda geri çevrilebilmektedir (30). Bu veri adenozin sistemi ve NO aras nda davran flsal düzeyde önemli bir etkileflmeye iflaret etmekle beraber, konu ile iliflkili daha ayr nt l çal flmalara gereksinim vard r. Adenozin Nikotin Etkileflimi Kafein yüksek dozlarda adenozin reseptör antagonizmas arac l ile anksiyete oluflturur (31). Kafeinin bu etkisi farelerde yükseltilmifl art labirent testi (YAL) ile ölçülebilir (32). YAL testinde nikotinin kafeinin anksiyojenik etkisini geri çevirdi i halde pentilentetrazolün anksiyojenik etkisini geri çevirmedi i gözlenmifltir (33). Dolay s yla nikotinin anksiyolitik etkisine arac l k eden sistemler (34) ile adenozinerjik sistem aras nda bir iliflkiden söz edilebilir. Ayr ca epidemiyelojik çal flmalarla nikotin ve kahvenin s kl kla birlikte kullan ld saptanm fl ve bu iliflkide farmakolojik etkileflimin de rolü olabilece i öne sürülmüfltür (35). Rodentlerde gerek kafein gerekse nikotinin aral kl ve birbirini izleyen enjeksiyonlar sonucu duyarl laflma geliflir (36,37). Farelerde nikotin ve kafein aras nda çapraz duyarl laflma geliflti i gösterilmifltir (38). Bu gözlem de nikotin ve adenozin sistemleri aras nda santral düzeyde etkileflme oldu una iflaret eden önceki çal flmalar n sonuçlar n destekler niteliktedir. Lokomotor duyarl laflman n rodentlerde psikostimülan tipi maddelere karfl geliflen ba ml l ktaki rolü (32) göz önüne al nd nda, bu veri adenozin sisteminin nikotine ba ml l k gelifliminde rolü oldu una da iflaret etmektedir. Adenozinin Etkileri 1. Fizyolojik Koflullar Alt nda a. Uykunun bafllat lmas ve sürdürülmesi: Adenozinin uyku ile iliflkisine iflaret eden çok say da kan t mevcuttur. Uyan kl k süresi uzad kça bazal önbeyin kolinerjik alanlar nda hücre d fl adenozin yo unlu u progresif olarak artmakta, uyku durumunda ise düflmektedir (39). Uykunun süresi ve derinli i de büyük ölçüde adenozin taraf ndan ayarlanmaktad r (39). Adenozin agonistleri uyku süresini art r rken (40) antagonistleri ise azaltmaktad r (41). Çal flmalar n bir k sm bu etkilerden A 1 reseptörlerini sorumlu tutarken (42,43), A 2A alt tipinin rolüne yönelik bulgular da mevcuttur (44). b. Genel uyar lm fll k halinin ve sinirsel uyar labilirli- in kontrolü: Adenozin, genel uyar lm fll k halini kontrol etti ine inan lan mezopontin kolinerjik nöronlar n aktivitesini bask lamaktad r (45). Bu alanlara mikrodiyaliz yöntemiyle adenozin verilmesi ise EEG aktivitesini düflürmektedir (40). c. Enerji ihtiyac artt nda serebral kan ak m n n artt r lmas : Adenozin, A 2A reseptörleri arac l ile vasküler rezistans kontrol edebilir (46). Hipoksi ya da iskemi gibi patolojik durumlar d fl nda enerji metabolizmas nda bir art fl serebral damar yata nda vazodilatasyona yol açmaktad r. Örne in, duyusal motor korteksi aktive eden periferik bir uyar adenozinin arac l k etti- i bir mekanizma ile vazodilatasyona neden olur (47). 2. Patolojik Koflullar Alt nda a. Akut hücre koruyucu etki: Tablo 1 de özetlenen ve adenozin art fl na neden olan patolojik koflullar n özelli i, hücrenin enerji ihtiyac n n artmas na ya da metabolik substrat n n azalmas na neden olmas d r. Adenozin bu koflullarda uyar labilir dokunun aktivitesini azalt p metabolik substrat al m n artt rarak hücre koruyucu etkisini gösterir. Adenozinin hücre koruyucu etkisine A 1 reseptörleri arac l k eder (7). Presinaptik A 1 reseptör aktivasyonu Ca ++ kanallar n bloke ederek glutamat, asetilkolin, noradrenalin, serotonin ve dopamin gibi nörotransmitterlerin sal n m n azalt r. Adenozinin nörotoksisite aç s ndan en önemli etkisi glutamat sal - n m üzerine olan d r (16). Adenozin, daha önce de bahsedilen etkileflim arac l ile glutamaterjik afl r m tamamen durdurabilir (27). Buna ba l olarak NO oluflumunun azalmas hücre hasar n azalt c yönde etki 162 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 14, Say : 3, 2004 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 14, N.: 3,

5 H. Kay r,.t. Uzbay oluflturur. Eksitotoksik hüre hasar nda önemli basamaklardan biri afl r glutamaterjik uyar ma ba l olarak Ca ++ homeostazisinin bozulmas ve hücre içi Ca ++ yo unlu unun artmas d r (48). Adenozin hücre içine Ca ++ giriflini hem do rudan bask layarak, hem de hücre içindeki Ca ++ un d flar at lmas için gerekli enerjiyi koruyarak hücre hasar n azalt r (7). Adenozin A 1 reseptör aktivasyonu hücreyi hiperpolarize ederek uyar labilirli ini azalt r. Bu etkiden voltaja duyarl olmayan içe do rultucu (inwardly rectifying) K + kanallar n açmas n n sorumlu oldu u gösterilmifltir (49,50). Bu koruyucu etkiler sadece hipoksi yada iskemide de il, mekanik hücre hasar nda (51) ve metamfetaminle indüklenen nörotoksisitede de gözlenmifltir (52). b. Kronik hücre koruyucu etki: Beyinde ve kalpte hasar oluflturmayan ya da çok az hasar oluflturan hafif hipoksi veya iskemi durumlar daha sonra ayn dokuda oluflabilecek ciddi iskemik olaylara karfl hücrede koruyucu etki oluflturur; bu olay önkoflullama (preconditioning) olarak adland r l r (53). Adenozin A 1 ve A 3 reseptörleri arac l ile önkoflullamada rol oynar (54). Adenozin reseptör aktivasyonu fosfolipaz-c, proteinkinaz-c, ATP ye ba ml K + kanallar ve Ca ++ kanallar n içine alan bir dizi mekanizma ile önkoflullamaya yol açar (55). Bununla birlikte yak n tarihli bir çal flmada, in vivo gerbil hipokampüsünde oluflturulan önkoflullamada A 1 reseptörlerinin ve ATP ye ba ml K + kanallar n n etken olmad ileri sürülmüfltür (56). c. Epilepsi: Endojen adenozin ve adenozin reseptör agonistleri antikonvülzan (57), antagonistleri ise prokonvülzan etkilidir (58). De Sarro ve ark. (57) sesli uyar ile nöbet geçirmeye yatk n farelerde hem A 1 hem de A 2A reseptörlerin uyar lmas n n antikonvülzan etki oluflturdu unu göstermifllerdir. Öte yandan ölüm sonras (postmortem) incelenmelere dayanan bir çal flman n sonuçlar temporal lob epilepsili hastalarda temporal lobda A 1 reseptörlerinin azald na iflaret etmektedir (59). Antikonvülzan olan baz ilaçlar n etkilerini adenozinerjik sistem üzerinden gösterdi ine dair kan tlar bulunmaktad r. Antidepresan olarak kullan lan tianeptinin s çanlarda (60) ve farelerde (61) pentilentetrazol ile oluflturulan konvülziyonlar üzerine baz olumlu etkilerinin oldu u ve bu olumlu etkilerin, farelerde, özgül olmayan adenozin reseptör antagonisti kafein ve A 1 reseptörlerine özgül bir antagonist olan 1,3-dipropil-8- siklopentilksantin (DPCPX) taraf ndan geri çevrildi i bildirilmifltir (61). d. Depresyon: Adenozinerjik sistemin depresyondaki rolü ile ilgili çeliflkili sonuçlar elde edilmifltir. Trisiklik antidepresanlar n adenozin gerial m n bloke etti i ve adenozinin inhibitör etkilerini art rd bilinmektedir (62). Major depresyonlu hastalarda serum adenozin deaminaz aktivitesinin de azald gösterilmifltir (63). Adenozin, farelerde zorlu yüzme ve kuyruktan asma testlerinde antidepresan etki göstermekte, bu etki A 1 ve A 2A reseptör antagonistleri ile ortadan kalkmaktad r (64). Adenozinin depresyonda olumlu etkileri oldu unu gösteren bu bulgular n yan s ra çeflitli havyan modellerinde depresyona benzer etki oluflturdu una (65) ve A 2A reseptörlerine özgül antagonistlerin antidepresan etkisi oldu una (66) iflaret eden çal flmalar da mevcuttur. Konunun netleflebilmesi için daha fazla say da kontrollü çal flma sonuçlar na gereksinim vard r. e. fiizofreni: Daha önce bahsedilen A 2A -D 2 aras ndaki antagonistik iliflkiden dolay A 2A agonistlerinin flizofreni tedavisinde yararl olabilece i düflünülebilir. Nitekim, nöroleptiklerle birlikte adenozin gerial m blokörü dipiridamolün verilmesinin yararl etkilerine iflaret eden bir klinik çal flma mevcuttur (67). Bunun yan nda flizofrenik bozuklu u olan hastalar n ölüm sonras incelenmesinde striatumda A 2A reseptör ba lanmas nda %70 lik bir art fl oldu u ve bunun antipsikotik kullan - m yla korelasyon gösterdi i de saptanm flt r (68). Bu bulgu antipsikotiklerin etki mekanizmalar aras nda A 2A reseptörlerinin rolü ve/veya katk s olabilece i fleklinde yorumlanm flt r (68). Gelecek çal flmalar n flizofreni ve adenozin reseptörleri aras nda daha net bir iliflkiye iflaret etmesi sürpriz olmayacakt r. f. Parkinson hastal : A 2A reseptör antagonisti KW6002 nin, antiparkinsonyen bir ilaç olarak faz II çal flmas tamamlanm fl durumdad r. Bu ilac n iyi tolere edildi i, tek bafl na etkisinin plaseboya göre anlaml oldu u ve düflük doz L-DOPA n n etkinli ini art rd ileri sürülmüfltür (69). Fazla kafein tüketenlerde Parkinson hastal oluflumuna karfl direnç geliflti i fleklindeki gözlemler ve iddialar da (70) Parkinson hastal oluflumunda adenozin reseptörlerinin katk s oldu u yolundaki hipotezi desteklemekle beraber, adenozin reseptör antagonistlerinin Parkinson hastal tedavisindeki yerinin netleflebilmesi için daha fazla say da çal flmaya Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 14, Say : 3, 2004 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 14, N.: 3,

6 Santral adenozinerjik sistem ve klinik önemi gereksinim vard r. g. Madde ba ml l : Ba ml l k yapan çeflitli madde gruplar adenozinerjik sistemle çeflitli yönlerden iliflki içindedir. Dünyada en çok tüketilen psikoaktif madde olan kafein, etkisini adenozin reseptörlerini antagonize ederek oluflturur (71). Kafein di er psikostimülanlar gibi, düflük dozlarda lokomotor aktiviteyi art r rken yüksek dozlarda deprese etmektedir (30). Alkolün metabolizmas sonucu ortaya ç kan yüksek miktarda asetat, asetil CoA ve AMP ye çevrilir; sonuç olarak adenozin miktar artar (7,72). Alkol adenozin tafl y c lar n bask layarak da hücre d fl adenozin miktar n art r r (73). Tekrarlayan alkol yoksunlu unda ise kortikal A 1 reseptör yo unlu unun artt gösterilmifltir (74). Kokain yoksunlu unda ventral tegmental alanda hücre d fl adenozin düzeylerinde art fl oldu u gözlenmifltir (75). Knapp ve ark. (76) da adenozin A 2A reseptörüne özgül agonistlerin s çanlarda kokain kendine-vermeyi ve kokain arama davran fl n azaltt n göstermifllerdir. Adenozin A 2A reseptörü nakavt edilmifl farelerde amfetamine lokomotor duyarl laflma geliflmedi i gözlenmifltir (77). Ayr ca amfetamini serum fizyolojikten ay rdetmeyi ö renmifl s çanlarda A 2A reseptör antagonistleri amfetamine benzer etki olufltururken, A 1 antagonistleri amfetaminin ay redilmesini kolaylaflt rmaktad r (78). Bütün bu veriler santral adenozinerjik sistemin baflta alkol olmak üzere çeflitli maddelere ba ml l k geliflmesinde önemli bir katk ya sahip oldu una iflaret etmektedir. h. Anksiyete: A 1 reseptör agonistleri hayvan modellerinde anksiyolitik etkinlik (31) gösterirken, adenozin reseptörlerinin özgül olmayan antagonisti kafein anksiyeteyi artt r r (30). i. Alzheimer hastal : A 2A agonistleri asetilkolin sal n m n art r rken A 1 agonistleri azalt r. Bu nedenle A 2A agonistleri ve A 1 antagonistleri bu hastal n tedavisinde yararl olabilir (18). Bununla beraber, bu konuda daha fazla say da çal flma yap lmas gerekmektedir. j. A r : Adenozin, lokal antienflamatuvar etkisinin yan s ra spinal kord arka boynuzda bulunan A 1 reseptörlerini uyararak antinosiseptif etki oluflturur (79). Bu gözlem adenozin agonistlerinin a r tedavisinde kullan labilece i izlenimini vermektedir. SONUÇ Tüm vücutta yayg n da l m gösteren adenozin, sürekli sal verilerek inhibitör nitelikte bir bazal tonus oluflturur. Adenozinin etkilerine arac l k eden özelleflmifl reseptörleri, di er reseptör sistemleriyle yak n bir iliflki içindedir. Bunun sonucu olarak adenozin, gerek fizyolojik gerekse patolojik birçok olayda do rudan ya da dolayl olarak rol oynar. Bu etkilerin ve etkileflimlerin ortaya konmas, adenozin metabolizmas ve/veya adenozinerjik reseptörler üzerinden etki eden yeni tedavi seçeneklerinin ortaya konmas na yol açabilir. Nitekim günümüzde eksojen adenozin supraventriküler taflikardi tedavisinde kullan lmaya bafllanm flt r. Antiepileptik olarak kullan labilmesi için yeterli veri olmas na ra men yar ömrünün çok k sa olmas ve periferik yan etkileri nedeniyle henüz kullan ma girememifltir. Bununla birlikte özgül olmayan adenozin reseptör antagonistleri teofilin ve kafein bronkodilatör ve antiapneik olarak bir süredir kullan lmaktad r. Özgül adenozin A 2A reseptör antagonisti KW6002 nin ise k sa süre içinde Parkinson hastal tedavisinde kullan ma girmesi beklenmektedir. Halen rasyonel tedavisi olmayan madde ba ml l ve Alzheimer gibi santral sinir sistemi hastal klar da adenozinerjik sistemi ile ilgili yeni geliflmelerin beklendi i alanlard r. Daha özelleflmifl, farmakodinamik özellikleri uygun ve periferik etkilerden ar nd r lm fl adenozin reseptör agonist ve antagonistlerinin sentezlenmesi ile adenozinerjik sistemin yeni tedavi seçenekleri için önemli bir araflt rma alan olmas beklenmektedir. Kaynaklar: 1. King BF, Townsend-Nicholson A. Nucleotide and nucleoside receptors. Tocris Reviews 2003; No Drury AN, Szent-György A. The physiological activity of adenine compounds with especial reference to their action upon the mammalian heart. J Physiol (Lond) 1929; 68: Cobbin LB, Einstein R, McGuire MH. Studies on the coronary dilator actions of some adenosine analogues. Br J Pharmacol 1974; 50: Feldman RS, Meyer JS, Quenzer LF. Stimulants: nicotine and caffeine. Principles of Neuropsychopharmacology. Sunderland, Massachusetts: Sinauer Associates Inc., 1997: Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 14, Say : 3, 2004 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 14, N.: 3,

7 H. Kay r,.t. Uzbay 5. Broch OJ, Ueland PM. Regional and subcellular distribution of S-adenosylhomocysteine hydrolase in the adult rat brain. J Neurochem 1980; 35: Fredholm BB, Fried G, Hedqvist P. Origin of adenosine released from rat vas deferens by nerve stimulation. Eur J Pharmacol 1982; 79: Dunwiddie TV, Masino SA. The role and regulation of adenosine in the central nerveus system. Annu Rev Neurosci 2001; 24: Brundege JM, Diao LH, Proctor WR, Dunwiddie TV. The role of cyclic AMP as a precursor of extracellular adenosine in the rat hippocampus. Neuropharmacology 1997; 36: Gereau RW, Conn PJ. Potentiation of camp responses by metabotropic glutamate receptors depresses excitatory synaptic transmission by a kinase-independent mechanism. Neuron 1994; 12: Baldwin SA, Mackey JR, Cass CE, Young JD. Nucleoside transporters: molecular biology and implications for therapeutic development. Mol Med Today 1999; 5: Dunwiddie TV, Diao L. Regulation of extracellular adenosine in rat hippocampal slices is tempearture dependent: role of adenosine transporters. Neuroscience 2000; 95: Williams TC, Jarvis SM. Multiple sodium-dependent nucleoside transport systems in bovine renal brush-border membrane vesicles. Biochem J 1991; 274: Dunwiddie TV, Diao L. Extracellular adenosine concentrations in hippocampal brain slices and the tonic inhibitory modulation of evoked excitatory responses. J Pharmacol Exp Ther 1994; 268: Zhu PJ, Krnjevic K. Endogenous adenosine deaminase does not modulate synaptic transmission in rat hippocampal slices under normoxic or hypoxic conditions. Neurosciene 1994; 63: Lloyd HGE, Fredholm BB. Involvement of adenosine deaminase and adenosine kinase in regulating extrcellular adenosine concentration in rat hippocampal slices. Neurochem Int 1995; 26: Fredholm BB, IJzerman AP, Jacobson KA, Klotz KN, Linden J. International Union of Pharmacology. XXV. Nomenclature and classification of adenosine receptors. Pharmacol Rev 2001; 53: Ballarin M, Fredholm BB, Ambrosio S, Mahy N. Extracellular levels of adenosine and its metabolites in the striatum of awake rats: inhibition of uptake and metabolism. Acta Physiol Scand 1991; 142: Ribeiro JA, Sebastiao AM, de Mendonca A. Adenosine receptors in the nervous system: pathophysiological implications. Prog Neurobiol 2003; 68: Fink JS, Weaver DR, Rivkees SA, Peterfreund RA, Pollack AE, Adler EM, Reppert SM. Molecular cloning of the rat A2 adenosine receptor: selective co-expression with D2 dopamine receptors in rat striatum. Brain Res Mol Brain Res 1992; 14: Ferré S, Schwarez R, Li X, Snaprud P, Ögren S, Fuxe K. Chronic haloperidol treatment leads to an increase in the intramembrane interaction between adenosine A2 and dopamine D2 receptorsin the neostriatum. Psychoparmacology 1994; 116: Fuxe K, Ferré S, Snaprud P, von Euler G, Johansson B, Fredholm BB. Antagonistic A2A/D2 receptor interactions in the striatum as a basis for adenosine/dopamine interactions in the central nervous system. Drug Dev Res 1993; 28: Ferré S, Fuxe K, von Euler G, Johansson B, Fredholm B. Adenosine-dopamine interactions in the brain. Neuroscience 1992; 51: Ferré S, Euler GV, Johansson B, Fredholm B, Fuxe K. Stimulation of high affinity adenosine A2 receptors decreases the affinity of dopamine D2 receptors in rat striatal membranes. Proc Natl Acad Sci USA 1991; 88: Harvey J, Lacey MG. A postsynaptic interaction between dopamine D1 and NMDA receptors promotes presynaptic inhibition in the rat nucleus accumbens via adenosine release. J Neurosci 1997; 17: Delaney SM, Shepel PN, Geiger JD. Levels of endogenous adenosine in the rat striatum. I. Regulation by ionotropic glutamate receptors, nitric oxide and free radicals. J Pharmacol Exp Ther 1998; 285: de Mendonca A, Sebastiano AM, Ribeiro JA. Inhibition of NMDA receptor mediated currents in isolated rat hippocampal neurones by adenosine A1 receptor activation. Neuroreport 1995; 6: Poli A, Lucchi R, Vibio M, Barnabei O. Adenosine and glutamate modulate each other s release from rat hippocampal synaptosomes. J Neurochem 1991; 57: Popoli P, Ferré S, Pezzola A, Reggio R, Scotti de Carolis A, Fuxe K. Stimulation of adenosine A1 receptors prevents the EEG arousal due to dopamine D1 receptor activation in rabbits. Eur J pharmacol 1996; 305: Rosenberg PA, Li Y, Le M, Zhang Y. Nitric oxide-stimulated increase in extracellular adenosine accumulation in rat forebrain neurons in culture is associated with ATP hydrolysis and inhibition of adenosine kinase activity. J Neurosci 2000; 20: Kayir H, Uzbay IT. Evidence for the role of nitric oxide in caffeineinduced locomotor activity in mice. Psychopharmacology 2004; 172: Jain N, Kemp N, Adeyemo O, Buchanan P, Stone TW. Anxiolytic activity of adenosine receptor activation in mice. Br J Pharmacol 1995; 116: Uzbay T. Psikofarmakolojinin temelleri ve deneysel araflt rma teknikleri, Ankara: Çizgi T p Yay nevi, 2004: 130 ve Kayir H, Uzbay IT. Nicotine antagonizes caffeine-induced but not pentylenetetrazole-induced anxiogenic effect in mice. Eur Neuropsychopharm 2004; 14(Suppl 1): S35-S Picciotto MR, Brunzell DH, Caldarone BJ. Effect of nicotine and nicotinic receptors on anxiety and depression. Neuroreport 2002; 13: Swanson JA, Lee JW, Hopp JW. Caffeine and nicotine: a review of their joint use and possible interactive effects in tobacco withdrawal. Addict Behav 1994; 19: Meliska CJ, Landrum RE, Landrum TA. Tolerance and sensitization to chronic and subchronic oral caffeine: effects on wheelrunning in rats. Pharmacol Biochem Behav 1990; 35: Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 14, Say : 3, 2004 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 14, N.: 3,

8 Santral adenozinerjik sistem ve klinik önemi 37. Miller DK, Wilkins LH, Bardo MT, Crooks PA, Dwoskin LP. Once weekly administration of nicotine produces long-lasting locomotor sensitization in rats via a nicotinic receptor-mediated mechanism. Psychopharmacology 2001; 156: Çelik E, Uzbay T, Karakafl S. Farelerde nikotin ile uyar lm fl lokomotor duyarl laflma üzerine kafein ve amfetaminin etkilerinin incelenmesi. 38. Ulusal Psikiyatri Kongresi, Özet Kitab, 2002: Porkka-Heiskanen T, Strecker RE, Thakkar M, Bjorkum AA, Greene RW, McCarley RW. Adenosine: a mediator of the sleep-inducing effects of prolonged wakefulness. Science 1997; 276: Portas CM, Thakkar M, Rainnie DG, Greene RW, McCarley RW. Role of adenosie in behavioral state modulation: a microdialysis study in the freely moving cat. Neuroscience 1997; 79: Lin AS, Uhde TW, Slate SO, McCann UD. Effects of intravenous caffeine administered to healthy males during sleep. Depression and Anxiety 1997; 5: Fulga I, Stone TW. Comparison of an adenosine A1 agonist and antagonist on the rat EEG. Neurosci Lett 1998; 244: Mendelson WB. Sleep-inducing effects of adenosine microinjections into the medial preoptic area are blocked by flumazenil. Brain Res 2000; 852: Satoh S, Matsumura H, Koike N, Tokunaga Y, Maeda T, Hayaishi O. Region-dependent difference in the sleep-promoting potency of an adenosine A2A receptor agonist. Eur J pharmacol 1999; 11: Rainnie DG, Grunze HC, McCarley RW, Greene RW. Adenosine inhibition of mesopontine cholinergic neurons: implications for EEG arousal. Science 1994; 263: Philips JW. Adenosine in the control of the cerebral circulation. Cerebrovasc Brain Metab Rev 1989; 1: Dirnagl U, Niwa K, Lindauer U, Villringer. Coupling of cerebral blood flow to neuronal activation: role of adenosine and nitric oxide. Am J Physiol 1994; 267: Arundine M, Tymianski M. Molecular mechanisms of calciumdependent neurodegeneration in excitotoxicity. Cell Calcium 2003; 34: Gerber U, Greene RW, Haas HL, Stevens DR. Characterization of inhibition mediated by adenosine in the hippocampus of the rat in vitro. J Physiol 1989; 417: Haas HL, Selbach O. Functions of neuronal adenosine receptors. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2000; 362: Mitchell HL, Frisella WA, Brooker RW, Yoon KW. Attenuation of traumatic cell death by an adenosine A1 agonist in rat hippocampal cells. Neurosurgery 1995; 36: Delle Donne KT, Sonsalla PK. Protection against methamphetamine-induced neurotoxicity to neostriatal dopaminergic neuron by adenosine receptor actvation. J Pharmacol Exp Ther 1994; 271: Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium. Circulation 1986; 74: Stambaugh K, Jacobson KA, Jiang JL, Liang BT. A novel cardio protective function of adenosine A1 and A3 receptors during prolonged simulated ischemia. Am J Physiol Heart Circ Physiol 1997; 273: H Reshef A, Sperling O, Zoref-Shani E. The adenosine-induced mechanism for the acquisition of ischemic tolerance in primary rat neuronal cultures. Pharmacol Ther 2000; 87: Sorimachi T, Nowak TS. Pharmacological manipulations of ATPdependent potassium channels and adenosine A1 receptors do not impact hippocampal ischemic preconditioning in vivo: evidence in a highly quantitative gerbil model. J Cereb Blood Flow Metab 2004; 24: De Sarro G, De Sarro A, di Paola ED, Bertorelli R. Effects of adenosine receptor agonists and antagonists on audiogenic seizure sensible DBA/2 mice. Eur J Pharmacol 1999; 371: Ault B, Olney MA, Joyner JL, Boyer CE, Notrica MA, Soroko FE, Wang CM. Pro-convulsant actions of theophylline and caffeine in the hippocampus: implications for the management of temporal lobe epilepsy. Brain Res 1987; 426: Glass M, Faull RL, Bullock JY, Jansen K, Mee EW, Walker EB, Synek BJ, Dragunow M. Loss of A1 adenosine receptors in human temporal lobe epilepsy. Brain Res 1996; 710: Ceyhan M, Kayir H, Uzbay IT. Investigation of the effects of tianeptine and fluoxetine on pentylenetetrazol-induced seizures in mice. J Psychiatric Res 2004 (bask da) 61. Kay r H, Ceyhan M, Uzbay IT. The effects of tianeptine on pentylenetetrazole-induced seizures in mice-1: the role of adenosine receptors. 17nci Ulusal Farmakoloji Kongresi, Özet Kitab, 2003: Phillis JW. Potentiation of the action of adenosine on cerebral cortical neurones by the tricyclic antidepressants. Br J Pharmacol 1984; 83: Elgün S, Keskinege A, Kumbasar H. Dipeptidyl peptidase IV and adenosine deaminase activity in depression. Psychoneuroendocrinology 1999; 24: Kaster MP, Rosa AO, Rosso MM, Goulart EC, Santos ARS, Rodrigues ALS. Adenosine administration produces an antidepressant-like effect in mice: evidence for the involvement of A1 and A2A receptors. Neurosci Lett 2004; 355: Minor TR, Winslow JL, Chang WC. Stress and adenosine: II. adenosine analogs mimic the effect of inescapable shock on shuttle-escape performance in rats. Behav Neurosci 1994; 108: El Yacoubi M, Ledent C, Parmentier M, Bertorelli R, Ongini E, Costentin J, Vaugeois JM. Adenosine A2A receptor antagonists are potential antidepressants: evidence based on the pharmacology and A2A receptor knock-out mice. Br J Pharmacol 2001; 134: Akhondzadeh S, Shasavand E, Jamilian H, Shabestari O, Kamalipour A. Dipyridamole in the treatment of schizophrenia: adenosine-dopamine interactions. J Clin Pharm Ther 2000; 25: Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 14, Say : 3, 2004 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 14, N.: 3,

9 H. Kay r,.t. Uzbay 68. Deckert J, Brenner M, Durany N, Zochling R, Paulus W, Ransmayr G, Tatschner T, Danielczyk W, Jellinger K, Riederer P. Up-regulation of striatal adenosine A(2A) receptors in schizophrenia. Neuroreport 2003; 14: Kase H. Industry forum: progress in pursuit of therapeutic A2A antagonists. The adenosine A2A receptor selective antagonists KW6002: research and development toward a novel nondopaminergic therapy for parkinson s disease. Neurology 2003; 61(Suppl 6): S97-S Checkoway H, Powers K, Smith-Weller T, Franklin GM, Longstreth WT Jr, Swanson PD. Parkinson's disease risks associated with cigarette smoking, alcohol consumption, and caffeine intake. Am J Epidemiol 2002; 155: Daly JW, Fredholm BB. Caffeine- an atypical drug of dependence. Drug Alcohol Depend 1998; 51: Carmichael FJ, Israel Y, Crawford M, Minhas K, Saldivia V, Sandrin S, Campisi P, Orrego H. Central nervous system effects of acetate: contribution to the central effects of ethanol. J Pharmacol Exp Ther 1991; 259: Krauss SW, Ghirnikar RB, Diamond I, Gordon AS. Inhibition of adenosine uptake by ethanol is specific for one class of nucleoside transporters. Mol Pharmacol 1993; 44: Jarvis MF, Becker HC. Single and repeated episodes of ethanol withdrawal increase adenosine A1, but not A2A, receptor density in mouse brain. Brain Res 1998; 786: Fiorillo CD, Williams JT. Selective inhibition by adenosine of mglur IPSPs in dopamine neurons after cocaine treatment. J Neurophysiol 2000; 83: Knapp CM, Foye MM, Cottam N, Ciraulo DA, Kornetsky C. Adenosie agonists CGS and NECA inhibit the initiation of cocaine self-administration. Pharmacol Biochem Behav 2001; 68: Chen JF, Moratalla R, Yu L, Martin AB, Xu K, Bastia E, Hackett E, Alberti I, Schwarzschild MA. Inactivation of adenosine A2A receptors selectively attenuates amphetamine-induced behavioral sensitization Neuropsychopharmacology 2003; 28: Munzar P, Justinova Z, Kutkat SW, Ferre S, Goldberg SR. Adenosinergic modulation of the discriminative-stimulus effects of methamphetamine in rats. Psychopharmacology (Berl) 2002; 161: Poon A, Sawynok J. Antinociceptive and anti-inflammatory properties of an adenosine kinase inhibitor and an adenosine deaminase inhibitor. Eur J Pharmacol 1999; 384: Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, Cilt: 14, Say : 3, 2004 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology, Vol: 14, N.: 3,