ığı? Dr.Yahya Laleli Düzen Laboratuvarlar Grubu Tarih : 8 Mart 2007 Perşembe Saat : 12:30-14:00 Yer : S.B. Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi

Transkript

1 Klinik Yarar Açısından A Nasıl l Bir Test Duyarlılığı ığı? Dr.Yahya Laleli Düzen Laboratuvarlar Grubu Tarih : 8 Mart 2007 Perşembe Saat : 12:30-14:00 Yer : S.B. Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi

2 Klinik Yarar Açısından A Nasıl l Bir Test Duyarlılığı ığı? Testlerin kullanım alanları, Metod performans kriterleri/değerlendirme kriterleri, Referans Aralığını kullanarak değerlendirme*, Individuality Index*, Referans Değişim Değerleri RCV*, Testlerin ayirma gücü/kalitesi!, *Klinik örneklerle.

3 Laboratuvar Testlerinin İsteniş/Kullanış Nedenleri Laboratuvar testleri steteskop, oftalmaskop gibi yardımcı bir araçtır. Efektif kullanım alanları: 1. Tanı koydurmak, ihtimali tanıyı teyid veya reddetmek, 2. Tedavi veya hastalığın seyrini takip etmek, 3. Toplum taraması (çevrenin topluma etkisi, fenotip), 4. Sağlıklılığın sürekliliğini etkileyecek faktörlerin ferde yönelik taranması (prognostic ve genetik faktörler). 5. Klinik araştırmaların laboratuvar çalışmaları.

4 Tanı Testlerinin Kalite Değerlendirilmesi erlendirilmesi A. Analitik Güven değerlendirilmesi Metod performansı parametreleri (Kalite Akreditasyon istediği parametreler) B. Tıbbi karar oluşumu değerlendirmesi Referans aralığı, Taranan olgunun prevalansı, Pozitif veya negatif değerlendirme olasılığı ve Test sonrası olasılık oranı, Testin analitik verilerine dayanan doğruluk (accuracy) ve kararlılığına (precision), duyarlılığı (sensitivity) ve özgüllüğü (specificity), ilgilidir.

5 Metod Performansının n Belirlenmesi İçin Kullanılan lan Parametreler 1. Ölçüm Belirsizliği 2. Kesinlik (Precision) 3. Gerçeklik (truness, bias) 4. Doğrusallık (Linearity) 5. Tespit Sınırı (Limid of detection = LoD) 6. Doğruluk (Gerçek Değere Yakınlık) Accuracy 7. Tekrarlanabilirlik (Repeatability) 8. Yeniden yapılabilirlik (Reproducibility) 9. Çapraz duyarlılığa dayanıklılık (Robustness)

6 Laboratuvar TıbbT bbında Kalite Kavramlarının n Stratejileri Kesinlik, Gerceklik ve Müsaade edilebilir total hata gibi kalite stratejilerinin, avantajları veya dezavantajlar var ise de: Hepsi tıbbi ihtiyaca dayanmaktadır. Laboratuvarın yapısı, yeri, kapasitesi gibi kavramlardan bağımsızdır. Genelde anlaşılır bir model üzerinde kurulmuştur. Alandaki profesyoneller tarafından kabul edilmiştir.

7 Laboratuvar Neticelerini Nasıl l Yorumlarız z? Test neticelerini yorumlamak için: 1. Normal veya referans aralığı olarak kabul ettiğimiz değer kümesinden farklı olup-olmadığına, 2. Farkın ne kadar değerli olduğuna, 3. Neticelerin şahsın kliniğiyle uyumuna, 4. Neticelerin birbiriyle (ayni ve diğer testler) ilişkisine, 5. Zamana bağlı değişikliğin biyolojik değişiklikten farklı olup olmadığına, bakarız. öneri: T-Değeri = (Test Neticesi hast. Ortalama ref ) / SD ref.

8

9 Gerçeklik ve kesinlik için konan kalite gereksinimleri klinik hedefe ulaşmaya imkan sağlamalıdır. [Kesinlik, Precition = Random variation Pratikte internal kontrolün CV dir. Gerçeklik, Bias = Trueness, doğruya yakınlık, EQAS de hedef değerden sapmadır.]

10 Referans Aralığı Ne Verir?, Ne Vermez? Referans aralığı içindeki değer, aranan parametreyle ilgili hastalığı dışlamaz, fakat olasılık ihtimalini artırmaz. Netice referans aralığından ne kadar uzaksa hastalık ihtimali o kadar yüksektir. Testin kişiye bağlılık özelliği ne kadar yüksekse (II 1.4 den ne kadar düşükse) R.A, ferde bağlı değişikliği belirlemek için o kadar yetersizdir. Referans aralığı darsa yanlış pozitiflik o kadar yüksektir (düşük özgüllük) Referans aralığı ne kadar geniş ise yanlış negatiflik yüksektir (düşük hassasiyet)

11 IV. Referans Aralığı ığının n Yorumlamada Faydaları Sakıncalar ncaları A. Faydaları 1. Kolay ve ders kitaplarında var. 2. Değerlerin saklanması, kullanmak üzere ulaşılması kolay. 3. Uzun senelerdir tıpta uygulanmakta ve kabul görmüş. B. Sakıncaları (Dezavantajları) 1. Referans aralığı test yapılan şahsa uygun olmayan toplumdan elde edilmiş olabilir. 2. Hastanın kendi hikayesi ve özgeçmişiyle ilgili esneklikten uzaktır. 3. Referans aralığını istatistiksel tanımı belirli bir hastalığın kabul veya reddinin istatistiksel analizine müsaade etmez. 4. Normal toplumun %5 anormal kabul edildiği için test sayısı arttığında (0.95)* yalancı pozitif (anormal) netice bulma şansı artar. öneri: T-Değeri = (Test Neticesi hast Ortalama ref. ) / SD ref

12 Henüz çalışılmamış, hipotetik bir analit için ortalama ve mutlak aralığı gösteren veri grafiği. TheNatureof BiologicalVariation

13 Sağlıklı Hastalıklı Kişiye Özelliği Yüksek Analiz Kişiye Özelliği Düşük Analiz Figure 4.9. II. Kişi üzerinde tekrarlanan testlerde ferdiyetin etkisi Kaynak: Nature

14 Ferde bağlı değişimin fertler arası değişime oranı, Inter Individuality Index (II). Harris (Clin. Chem , 1974) göre Intra/inter varyasyon oranı referans aralığının değerli olup olmadığını belirler. Oran 1.4 den küçükse referans aralığı ferde bağlı değişikliği takip etmek için yeteri hassasiyette değildir. Test Sodyum Potasyum Klorür Karbondioksit Kalsiyum Magnezyum Fosfor Protein Kolesterol Intra/Inter-Individuality (II)

15 Table 4.4 CV I, CV G, and II for Commonly Assayed Hematology Analytes Analyte CV I, Withinsubject variation (%) CV G, Betweensubject variation (%) II Hemoglobin Hematokrit MCV MCH MCHC Eritrosit Lökosit Platelet

16 Table 4.1. Some Examples of the Index of Individuality (II) Analiz ALT Albumin Alkalen Bilirubin Kalsiyum Klor CK Kreatinin LD Magnezyum Fosfat Potasyum Protein Sodyum Urate Üre Within-subject variation (%) from pathology to treatment C.A. Hammett-Stabler.AACCPress Between-subject variation (%) II

17 Tablo 1.7. Bazı ülkelerde, aynı fertlerden tekrarlanan serum sodyum ve serum üre değerlerinin farklılığının (%CV) olarak ifadesi. Süre/ay Cinsiyet Sodyum Üre Ülke 11 2 Erkek Danimarka 10 4 Erkek ABD 10 8 Erkek Almanya 14 8 Kadın Almanya 9 12 Erkek ABD Erkek Danimarka Erkek İngiltere TheNatureof BiologicalVariation

18 Tablo 1.8 Dundee de genç ve yaşlı bireylerde konu içi biyolojik çeşitleme üzerine bazı çalışmalar (%CV) Analiz Sodyum Potasyum Klor Üre Kreatinin Kalsiyum Kolesterol Protein Albumin Genç Yaşlı TheNatureof BiologicalVariation

19 TOTAL HATA (ANALİTİK K KAVRAMI) TE a = B A CV A Bias Precision %45 %49 Hakiki değer Bulunan değer Rast gele hata Örneğin ve kalibratörün ölçüm hatalarından, Bias kalibratöre verilen değeri ve kalibrasyon modelinden ayrıca reaktif ve analizör farklılıklarından oluşur. Total hata = Bias + Z* precision, %95 guven hududu icin, TEa= Bias x precision

20 Gerçeklik eklik BIAS Hedefi, Referans materyale kalibre edilmiş kalibratör kullanımı (IFCC/WHO-harmonizasyonakreditasyon) Gerçek değerden/hedeften şaşmayı (BIAS=BA) engellemeye yöneliktir. Bu gün karsılaştığımız B A, metod/reaktif bazlı farklılıktır. Bununda (B A ) müsaade edilebilir hududu, toplam biyolojik değişikliğin ¼ dür. BA < 0.25 (CV I2 +CV G2 ) 1/2

21 Kesinliğin test neticesi değişikliklerine ikliklerine etkisi CV T =(CV A2 +CV I2 ) 1/2 CV A =CV I ise CV T = (2CV I2 ) 1/2 = 1.44 CV I Yani biyolojik varyasyon %41.4 artmıştır. CV A = 2CV I ise CV T = [(2CV I ) 2 + (CV I ) 2 )] 1/2 = (5CV I ) 1/2 = CV I CV A =1/2 CV I ise CV T = [(1/2CV I ) 2 +(CV I ) 2 ] 1/2 =(5/4CV I2 ) 1/2 =1.118 CV I Kesinlik, rakamsal olarak arttıkça testin kararsızlığı artar. Analitik hata için öneri: CVa<1/2 CVI

22 Sonuç değişkenliğinde yüzde artırımı 0.25 En çok 0.50 İstenen 0.75 En az CVA/CVI Ferd içi biyolojik çeşitlemelerin analitik duyarlılığa oranı Figure 2.6. Ferd içi biyolojik çeşitlemelerin duyarlılık oranının bir işlevi olarak test sonucu değişkenliğinin miktarını gösteren, keskinlik için kalite şartnamesi (Fraser CG, et al.den izin alınarak uyarlanmıştır, Salt biyoloji temelli genel uygulanabilir kalite hedefleri tesis etmek için teklifler. Ann.Clin Biochem 1997; 34:8-12) TheNatureof BiologicalVariation

23 Table 2.3 Amount of Variation Added to True Test Variability as Precision Becomes Larger Compared to Within-Subject Biological Variation Ratioof precisiontowithinsubject biological variation (CV A /CV I ) Amount of variation added to true test result variability (as percentage of true variation) Gallium, G.Fraser: AACC Press, 2002

24 Kesinliğin test neticesi değişikliklerine ikliklerine etkisi C=A+B ve C=A-B SD A ve SD B Analitik keskinliği SD C =(SD A2 +SD B2 ) 1/2 Aniongap= (Na + +K + ) (Cl - +HCO 3- ) ( ) 1/2 ( ) 1/2 C=AxB veya C=A/B ise A ve B nin analitik kesinliği CV A ve CV B dir. CV C =(CV A2 +CV B2 ) 1/2 (ortalamalar aynı ise CV ler kullanılabilir)

25 Analitik Hatanın n Test Neticesine Etkisi Kolesterol düzeyi Χ= 200 mg/dl, CV I =%6, Kolesterol = 200+/-12mg/dl (1SD) %68.3 ihtimalle bu düzey 200+/-12mg ( mg/dl) %95.5 ihtimalle bu düzey 200+/-24mg ( mg/dl) %99.7 ihtimalle bu düzey 200+/-48mg ( mg/dl) NCEP istediği gibi CVA=%3 ise CV T =(CV A2 +CV I2 ) 1/2 = ( ) 1/2 =%6.7 %95.5 ihtimalle 200+/ mg ( mg/dl) Eğer CV A %10 ise CV T =( ) 1/2 =%11.6 %95.5 ihtimalle 200+/ mg ( mg/dl)

26 n=4 CV I =%7.1

27 Toplam Kabul Edilebilir Hata Şahsa ait biyolojik farklılık (CV I ) ve şahıslar arası biyolojik farklılık (CV G ) (toplam biyolojik değişim) TB V =(CV I2 +CV G2 ) 1/2 Herkesin aynı referans değerini kullanabilmesi için analitik Bias ne olmalı? B A <0.25(CV I2 +CV G2 ) 1/2 CV A < 0.5 CV I TE a < 1.65 (0.5 CV I ) (CV I2 +CV G2 ) 1/2

28 Müsaade Edilebilir Toplam Hata İçin Kalite Değişkenleri CV A <0.5CV I B A <0.25 (CV I2 +CV G2 ) 1/2 TE a < B A CV A Klorür (Cl - ) için; CV I =%1.2 CV G =%1.5 (literatürden) CV A <0.5 CV I =%0.6 B A < 0.25 (CV I2 + CV G2 ) 1/2 = 0.25 ( ) 1/2 = %0.5 TE a < 1.65 (0.5 CV I )+0.25 (CV I2 +CV G2 ) 1/2 = 1.65 (0.6)+0.5=%1.49

29

30 Gallium, G.Fraser: AACC Press, 2002

31

32 Kullanımda Kalite Belirleyicileri Kesinlik, (Internal Kontrol) Bias (Gerçeklik,Hedef değerden farklılık), EQAS da hedefinden fark Müsaade edilir toplam hata, Diğer Kalite Değişkenlerinin biyolojik değişime ime etkisi. İki metod/analizör arasında müsaade edilir toplam hata, ilaç dozajı için kabul edilir farklılık, PT/EQAS için belirlenmiş hudutlar. Referans metodu için hata hudutları

33 Biyolojik Farklılığ ığa a Dayanan Diğer Kalite Belirtileri ve Örnekler İki Metod Arası Farkın Kabul Edilir Hududu! Kabul edilebilir farklılık <0.33 CV I Örnek Üre: CV I =%12.3 en yüksek beklenti CV A =%4.1 Ulaşılan CV %1, hedefe uygun Örnek Na: CV I =%0.7 en yüksek beklenti CV A =%0.2 Ulaşılan CV%0.37 (0.5 nmol/l) Hedefe uygun değil!

34 İlaç Takibinde Kalite Belirteçleri leri En az en yüksek düzey arasında oynama göstermeyen dengeli sistem için: CV A <0.25 [(2 T/t -1)/(2 T/t +1)]x100 Digoxin günde tek doz T=24s, t½=38.4 saat CV A <0.25 [(2 24/38-1)/(2 24/38 +1)]x100 = 0.25 [(1.54-1)/(1.54+1)]x100 = %5.3 Karbamazepin günde 2 doz T=12s, t½ =16 saat CV A <0.25 [(2 12/16-1)/(2 12/16 +1)]x100 = 0.25 [(1.68-1)/(1.68+1)]x100 = %6.4

35 Referans Metod İçin Kalite (Biyolojik bazda, en düşük) d Tanımlar mları CV A <0.25 CV I ve B A <0.125 (CV I2 + CV G2 ) 1/2 Avrupa Çalışma Grubu %99 limit için 1/5 ni belirlemiştir. TE a TE a <0.20 [0.25 (CV I2 + CV G2 ) 1/2 ) (0.05 CV I )]

36 PT ve EQAS için i in Avrupa Birliğinin inin Önerdiği TE a (Total Analitik Hata) Analiz Sodyum Potasyum Kalsiyum Magnezyum Glukoz Kreatinin Kolesterol Üre TE a PT ve EQAS için

37 Referans metod için in kalite tanımı hudutları Analiz Sodyum Potasyum Kalsiyum Magnezyum Glukoz Kreatinin Kolesterol Kortizol (Kalibratör) Rutin metot çalışmalarını onaylamak icin TE a EQAS örnekleri için kullanılacak materyale verilecek TE a

38 Metod kalite değerlendirmesi erlendirmesi içini in Karar Verme Grafiği TE a Bias B a /TE a olarak Mükemmel İyi Orta Zayıf 0 TE a/ Kesinlik (kesinlik/te a ) olarak

39 TE a Bias B a /TE a olarak 0 Mükemmel İyi Orta Zayıf a Kesinlik/TE a oranı olarak Kontrol dışı 0.6 TE a/2 Figure 2.9 Metod Uygunluğu İçin Karar Verme Çizelgesi. S.Albümin TE a =%3.9 (literatürden). Laboratuvar Verisi: EQAS (Bio.Prosp.) %0.4=1/10 TE a, Int.Cont. CVA<%1.2, <%30TE a.

40 Kritik Sistematik Hata (Critical Systematic Error) ΔSE C = [(TE A B A ) / CV A ] 1.65 testin Literatür verisi (Mg için) CV I =%3.6 ve CV G =%6.4 ise [TE a = 1.65 (0.5CV I ) (CV I2 + CV G2 ) 1/2 ] TE a = % Laboratuvar verilerine göre istenen Bias = %0.2 ve CV A = % ΔSE C = [( ) / 1.2] 1.65 = 2.2 ΔSE C > 3 Kolay takip edilen güvenli metod ΔSE C ( ) yeterli kontrol imkanı ΔSE C > 2.0 genel pratikte önemli kontrol gerektirir.

41 Hipertansif hasta, statin kullanarak Kolesterol düzeyini d 200 mg/dl den 170 mg/dl dl ye düşürmüştür. r. Bu analitik fark biyolojik olarak da önemli midir?

42 Değişim im Önemli! - Hipertansif Hasta Statin alıyor. - Önceki kolesterol 200 mg/dl - Diyetten sonraki 170 mg/dl - Fark 30 mg, değişim 30/200 = %15 RCV= 2 1/2 x Z x (CV A2 + CV I2 ) 1/2 200 mg düzeyindeki kontrolün SD=4.25 mg/dl. CV A = (4.25/200) x 100 = %2.1 Z = 1.96 (p<0.05) RCV=1.414x1.96x( ) 1/2 iki yönlü fark, %95 güven hududunda 2.77x (4.5+36) 1/2 = 2.77x 6.36 = % 17.6 tek yönlü fark, %95 güven hududunda 1.414x 1.65x6.36=%14.8

43 Table 3.3 Z Değerleri ve Olasılık Olasılık (%) Unidirectional Z-score Bidirectional Z-score

44 %95 dağılım ± 1.96 SD %99 dağılım ± 2.58 SD SD = %4.7 mg (9.4 mg/200 mg) (8 mg/170 mg)

45 İki Örnek Arası Fark Önemli mi? KRİTİK FARK DÜZEYİ (Critical Difference) REFERANCE CHANGE VALUE (RCV) Total Fark = [(birinci testteki farklılık) 2 +(ikinci testteki farklılık) 2 ] 0.5 T F = {[Zx(CV A2 + CV I2 ) 1/2 ] 1/2 +[Zx(CV A2 + CV I2 ) 1/2 ] 1/2 } T F = 2 1/2 + Zx(CV A2 + CV I2 ) 1/2

46 Değişimin imin Önemli Olma İhtimali Statin alan hastanın değişiminin önem derecesi: Tedavi öncesi 200 mg/dl Tedavi sonrası 170 mg/dl Değişim %15, 30 mg/dl RCV = 2 1/2 x Z x (CV A2 + CVI 2 ) = x Z x / 8.99 = Z Z=1.957 %95 > Z > %94

47 Değişimi imi ve Biyolojik Varyasyonu Bildiğimizde imizde Farkın Önemi Alb Alk Phos ALT AST Örnekleme g/dl U/L U/L U/L İlaç Öncesi ay sonra Fark Gercekleşen Değişim %4.8 %6.2 %92.9 %33.3 RCV %8.6 %18 %67 %33 Önem derecesi Önemsiz Önemsiz Çok önemli Önemli

48 Serum ALT ve AST Aktivitesinin Zaman Bağlı Değişimi imi Transaminaz U/L Klinik Bulgu Üst Referans Hududu Doz öncesi Tedavi Ay

49 ÖZET-I Akreditasyon kapsamındaki izlenebilirliği sağlayan kalite kavramları; her test/her metod için sabit bir kontrolün tekrarlanabilirliği (CV a ) ve EQAS veya sertifikalı kalibrasyon kontrolünün hedef değerinden farkı (B a ), literatürde mevcut fert (CV I ) ve fertler arası (CV G ) biyolojik farklılık değerleriyle değerlendirilerek yorumlanır.

50 ÖZET-II CV A < ½ CV I B A < 0.25 (CV I2 + CV G2 ) 1/2 TE a = B A CV A TE a < 1.65 (0.5 CV I ) (CV I + CV G ) İki reaktif/metod arası kabul edilir farklılık:<0.33cv I T-Değeri=(Test Neticesi hast. Ortalam ref. )/SD ref.

51 Glukoz (%CV) Program No % Total Kolesterol Program No %CV

52 Kreatinin Program No %CV ALT Program No %CV