Lösemi Okulu. Prof.Dr.Nazan Sarper Kocaeli Üniversitesi Çocuk Hematoloji Bilim Dalı TPHD 19 Kasım 2016 Ankara

Transkript

1 Lösemi Okulu Prof.Dr.Nazan Sarper Kocaeli Üniversitesi Çocuk Hematoloji Bilim Dalı TPHD 19 Kasım 2016 Ankara

2 Türkiye de Uygulanan ALL Kemoterapi Protokolleri Berlin Frankfurt Munster (BFM) ALL, VHR ALL, ESPhALL, ALLIC 2009 Children s Oncology Group (COG) B prekursor ALL düşük risk, standard risk, yüksek risk, çok yüksek risk St. Jude protokolü

3 Protokoller geliştirilirken temel felsefe Tedavi yoğunluğunun risk grubuna göre belirlenmesi kemoterapi kemoterapi 1.Standart risk 2. Orta risk 3. Yüksek risk Etkinlik Remisyon Relaps Sağ kalım Toksisite Tedavi sırasında Uzun dönemde yan etkiler, ölümler

4 BFM ALL Batı Avrupa daki gelişmiş ülkelerden oluşan çekirdek grubun çalışmaları BFM ALL 95 AIEOP BFM ALL 2000 çalışması

5

6 BFM 95 risk gruplarını belirleyen faktörler SR, MR, HR(Standart, orta, yüksek risk) Tanıda yaş: 1 6 yaş ve>6 yaş Tanıdaki lokosit sayısı > 20,000 mm3 İmmunfenotip (B prekursor, T ALL) t(9;22) and t(4;11) varlığı 7 günlük prednizolon tedavisine yanıt olarak periferde blast sayısının <1000/mm3 olması (PPR veya PGR) 33.günde remisyon (kemik iliği morfolojisi= blast oranı)

7 BFM 95 ALL

8 ALL BFM 95 6 yıllık relaps oranı: 16.2% (± 0.8%)

9

10 Koruyucu kranyal ışın ve ikincil beyin tümörü gelişmesi! ALL BFM 95 te orta riskte B ALL nin ışınlanmaması CNS tutulumlu relapsları BFM 90 protokolüne kıyasla arttırmıştır. ALL BFM 95 (6y CI, %4.4 ± %0.8) (ışınlanmayan grup) ALL BFM 90 (6y CI, %1.9 ± %0.5 P =.001) (ışınlanan grup) Ancak ALL BFM 90 ile, 12 Gy pcrt sonrası beyin tümörü gelişimi %3.4 ±1.6 (16 yıllık izlemle)

11 İkincil beyin tümörü gelişen hastalar ile MSS relapsı yapan hastaların genel sağkalımının karşılaştırılması ALL BFM 90 protokolünde 1200 Gy koruyucu kranyal RT alan ve beyin tümörü geliştiren hastalarda 3,5 yıllık GSK (OS) %0 ve ortalama yaşam süresi: 1,2 yıl. ALL BFM 95 alan ve MSS relapsı yapan 19 hastada tanıdan itibaren 6 yıllık GSK %58

12 MRD (minimal kalıntı hastalık) ile remisyon değerlendirilmesi: PCR ile immunoglobulin ve T hücre reseptör gen yeniden düzenlemelerinin belirlenmesi

13 Risk grubu (en az 2 moleküler marker ile) standart risk (MRD SR) : MRD ( ) 33.gün (time point 1 [TP1]) ve 78.gün (TP2), duyarlık 10 4 MRD intermediate risk (MRD IR) TP1 ve/veya TP2 de <10 3 pozitif MRD high risk (MRD HR) prednison cevabı kötü (PPR; 8.gün periferik kanda >1000 blast/ microlitre ) 33.Günde morfoloji ile remisyon (M1) sağlanamamış İnduksiyon sonunda kemik iliği dışında sebat eden hastalık veya positive MLL/AF4 fusion transcripti MRD sonucu yukarıdaki durumlara ne olursa olsun yüksek risk kabul edilir. Veya MRD >10 3

14 AIEOP BFM ALL 2000 study PCR MRD ile risk grubu belirlenmesi BFM 95 6yrs EFS 89,5% 79,7% 49,2% PCR MRD pozitifliği relaps olacak hastaları yüksek duyarlıkla belirliyor.

15

16 Türkiye de BFM ALL uygulamaları BFM ALL 95 ve BFM 2000 (aynı kemoterapi farklı risk belirleme kriterleri ) BFM Türkiye grubu, TRALL 2000 (Türkiye ALL) çok merkezli prospektif internet yazılımı ile veri toplayan tek çalışma ALLIC 2002 (ALL interkontinental, gelişmekte olan ülkeler için, klasik risk faktörleri) ALLIC 2009 (sadece klasik risk faktörleri ile veya bunlara 15.gün akım sitometri MRD sonuçlarının katkısı ile risk gruplarının belirlenmesi, profilaktik kranyal RT almayanlara idame başında ilave IT MTX ilavesi)

17

18

19

20 ALLIC-2009 Türkiye uyarlaması Flow MRD bakamayan merkezler morfoloji ile risk sınıflaması yapacak. Randomizasyon yapılmayacak. Sadece SR, B prekürsör ALL, protokol M de, 2 g/m2 MTX verilecek. Diğer tüm MTX dozları (Protokol M ve HR bloklarda 5 g/m2). Profilaktik kranyal RT almayanlar idamede ilave İT MTX alacak. B prekürsör ALL hastalarına idamenin 1.ayından başlayarak 4 hafta ara ile 4 doz IT MTX, T-ALL hastalarına idame başında 6 doz IT MTX uygulanacak Standart risk: IA+IB +Protokol M+protokol II+idame T-ALL 5 g/m2 MTX (idamede 6 doz IT MTX) B prekürsör ALL 2 g/m2 MTX (idamede 4 doz IT MTX SR grubunda profilaktik kranyal ışın yok.

21 ALLIC-2009 Orta Risk T cel ALL: IA+Augmented IB +Protokol M (MTX 5 g/m2)+protokol II+idame Profilaktik kranyal ışın 12 Gy sadece T-ALL olup tanıda WBC>100,000 olanlara, Kranyal ışın almayanlara idamenin 1.ayından başlayarak 4 hafta ara ile 6 doz IT MTX ilavesi) B prekürsör ALL: IA+IB +Protokol M (MTX 5 g/m2)+protokol II+idame Kranyal ışın almayanlara idamenin 1.ayından başlayarak 4 hafta ara ile 4 doz IT MTX ilavesi)

22 ALLIC-2009 Yüksek risk : T-cell ALL: IA+Augmented IB kolu, takiben 6 HR blok (5 g/m2 MTX) protokol II ve İdame. Profilaktik kranyal ışın alacak. B-prekürsör ALL: IA+ IB kolu, takiben 6 HR blok (5 g/m2 MTX) protokol II ve İdame. Profilaktik kranyal ışın alacak. Profilaktik kranyal ışını yüksek risk grubuna sadece 8.gün steroid cevabı kötü olduğu için girenler almayacak. Bunlara idamede 6 doz IT MTX verilecek. Nakle gidecekler profilaktik kranyal ışın almayacak (nakilde tüm vücut ışınlaması olacağı için). Tüm profilaktik ışın alacak hastalar ışın sırasında >2 yaş olmalı. Eğer MSS tutulumu varsa 1-2 yaş arası 12 Gy, >2 yaş 18 Gy RT alacak. ***Kemik iliği nakline gidecekler 3 HR sonrası gidecek.

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

33 T 1 Ko al

34 İnduksiyondaki prensip! İnduksiyonda lokosit, nötrofil, trombosit sayılarına bakılarak, düşük diye, ya da hastanın ateşi var diye asla KEMOTERAPİ durdurulmaz. Amaç kemik iliğindeki tüm blastların yok edilmesidir. Çünkü sağlıklı hücrelerin yapılması ancak bundan sonra gerçekleşebilir.

35 L asparaginaz uygulaması L asparaginaz öncesi premedikasyon (antihistaminik) uygulamayın! Reaksiyonların baskılanması antikor gelişiminin gözden kaçmasına neden olur. Klinik olarak koagulasyon kusuru (kanama)gelişmedikçe, L asp. dozunu sadece laboratuvar testleri anormal diye (PT, aptt, Fibrinojen) atlamayın. Bu durumda TDP, kriyopresipitat, rfviia veya fibrinojen desteği yapılır. Direk bilirubin artışı karaciğer toksisitesini gösterdiğinden, pankreatit geliştiğinde, ketoasidoz veya tromboz geliştiğinde (geçici olarak), ilaç kesilir.

36 Asparaginaz alerjisi anafilaksisi Lokal alerjik reaksiyon: enjeksiyon yerinde kızarıklık, şişlik veya yüzde geçici kızarıklık veya < 38 C ateş reaksiyonu olduğunda ilaca devam edilir. Sistemik alerji ve anafilaksi geliştiğinde semptomatik bronkospasm±ürtiker varlığında, alerji ilişkili ödem/anjiyoödem, hipotansiyon varlığında ilacı sonlandırıp takibeden dozlarda başka bir L asp. türü uygulanmalıdır. Parenteral girişim (epinefrin, antihistamink, steroid) gerekir.

37 Protokol IB/IB augmented başlama kriterleri: Protokol IB/IB augmented başlama kriterleri: 33.günde remisyon sağlandıysa 36.günde başlanır. Genel durum iyi -Ciddi enfeksiyon yok, mukozit yok -Kreatin düzeyi yaşı için normal -Kan sayımları yükselmekte -WBC >2000/mm3 -ANC> 500/mm3 -PLT > /mm3

38 Protokol IB, ARA C bloklarına başlama WBC > 500/mm3 PLT > /mm3 Kan sayımı düşükse, purinetole de ara ver, sonra eksik dozları tamamla IB sonundaki siklofosfamid uygulamak için: WBC >1000/mm3 ANC> 300/mm3 PLT > /mm3 Kreatin düzeyi yaşı için normal

39 Protokol M başlama kriterleri Protokol IB bitiminden 2 hafta sonra başlar 1.gün yapılan KİA tam remisyonda Genel durum iyi Ciddi enfeksiyon yok, mukozit yok Kreatin/klirens düzeyi yaşı için normal idrar yolunda tıkanma yok ALT/AST<normalin 5 katından (<200) bilirubin<3 mg/dl Kan sayımları yükselmekte WBC >1500/mm3 ANC> 500/mm3 PLT > /mm3 Bactrim, MTX den 24 saat önce kesilmiş olmalıdır. Bactrim MTX bitiminden 72 saat sonra kullanılabilir. ANC<300, WBC<1000 ve PLT< ise, d.bil>1,4 mg/dl veya mukozit varsa MTX başlanmaz ve 6 MP e ara verilir. (Amerikan protokolleri)

40 Protokol II/Faz I başlama kriterleri: Protokol M bitiminden 2 hafta sonra başlar. Genel durum iyi Ciddi enfeksiyon yok, mukozit yok Remisyonu devam etmekte Kan sayımları yükselmekte WBC >2500/mm3 ANC> 1000/mm3 PLT > /mm3 Ciddi nöropatide Vincristin verilmez.

41 HR blokları başlama kriterleri Protokol IB/ augmented IB den 2 hafta sonra başlar. Genel durum iyi Ciddi enfeksiyon yok, mukozit yok PO2 pulse oksimetri ile> 94% Kreatin/klirens düzeyi yaşı için normal idrar yolunda tıkanma yok ALT/AST<normalin 5 katından (<200) bilirubin<3 mg/dl aptt < normalin 1.6 katı Fibrinojen< 0.75 katı AT III< 0.75 katı Kan sayımları yükselmekte WBC >200/mm3 PLT > /mm3 Bloktaki siklofosfamid veya Ifosfamid MTX bitiminden 7 saat sonra başlatılmalı Bloklar arasındaki süre blok bitiminden sonra 2 haftadır. Özellikle ilk 3 blok geciktirilmeden verilmeye çalışılmalıdır. HR bloğunun başlangıcından itibaren 7.günden itibaren G CSF 5 µg/kg/gün sc başlanır, ANC 5000/mm3 olunca kesilir.

42 Protokol II/FazII başlama kriterleri: Genel durum iyi Ciddi enfeksiyon yok, mukozit yok Kreatin düzeyi yaşı için normal Kan sayımları yükselmekte WBC >2000/mm3 ANC> 500/mm3 PLT > /mm3 Protokol II/Faz II ARA C bloklarına başlama: WBC > 500/mm3 PLT > /mm3 Kan sayımı düşükse, 6 thioguanine de (tioguanin veya Lanvis tab) ara ver, sonra eksik dozları tamamla

43 İDAME başlama BFM ALL Başlamak için Protokol II bittikten sonra 2 hafta geçmeli kan sayımları myelosupresyondan çıkmakta, genel durum iyi ve ciddi enfeksiyon olmamalı WBC 1,000/μL Granulocytes 200/μL Platelets 50,000/μL Hasta MTX aldığı günler, 4 hafta aralarla kontrole çağrılmalıdır. Lokosit sayısına göre ilaç dozları ayarlanmalıdır.

44 Lokosit sayısına göre idamede ilaç dozu belirlenmesi BFM

45 BFM ALL idamede ilaçlara ara verme kriterleri (aşağdakilerden biri varsa) WBC < 1,000/μL Enfeksiyon varlığı Grade 3 karaciğertoksisitesi (viral çalışma yapılmalı) _ ALT/AST > yaşa göre normalin 5 katı Bilirubin > yaşa göre normalin 3 katı Uzun süren ishal Akciğer grafisinde patoloji (MTX pneumonitis?)

46 BFM ALL protokolleri ile Türkiye den tedavi sonuçları

47 The long term results of childhood acute lymphoblastic leukemia at two centers from Turkey: 15 years of experience with the ALL BFM 95 protocol. Güneş AM 1, Oren H, Baytan B, Bengoa SY, Evim MS, Gözmen S, Tüfekçi O, Karapınar TH, Irken G.(Uludağ Üniv, Dokuz Eylül Üniv, Ege Üniv.) Retrospective analysis of 343 children newly diagnosed with ALL (M/F 200/143, median age 6.8 years) was performed between 1995 and Five year EFS and OS were found to be 78.4 and 79.9 %, respectively. Children younger than 6 years old had significantly better EFS and OS (83.7 and 85.2 %) than children aged 6 years (71.4 and 72.8 %). Adolescents achieved 63 % EFS and 65 % OS. The major causes of death were infection and relapse. Ann Hematol Oct;93(10): A

48 BFM TR ALL 2000 Türkiyedeki ilk çok merkezli prospektif ALL çalışması. (0 18 yaş) Ocak 2000 de Prof.Dr.Lebriz Yüksel Soycan ın girişimiyle başlatıldı. 14 şehirden 20 merkez çalışmaya katıldı. Veriler internet üzerinden digital ortama girildi. BFM ALL 95 protokolünde değişiklikyapıldı. MTX 1g/m2/36 saat (5 g/m2/24 saat yerine) B ALL de ve 12 Gy koruyucu kranyal ışın orta ve yüksek riskte uygulandı, Yüksek riskte HR bloklarında da MTX 1g/m2/36 saat uygulandı. Remisyon değerlendirmeleri sadece morfoloji ile yapıldı.

49

50

51 TRALL BFM 2000

52 TRALL BFM 2000

53 TRALL BFM 2000

54 TRALL BFM 2000

55 BFM TRALL 2000

56 COG protokollleri Children s Oncology Group Protokolleri Amerika tedavi sonuçları Türkiye (retrospektif) verileri

57

58 Ulusal pediatrik hematoloji kongresi, 2013 Van

59 Standart risk B ALL hastaları

60 AALL 0331 (COG Standart risk) <10 yaş, BK<50.000, pb ALL Standart risk grubu kendi içinde üçe ayrılmış. SER morfoloji ile 15.gün kemik iliğinde >%5 blast RER morfoloji ile 15.gün kemik iliğinde <%5 blast Veya 29.günde kemik iliği flow sitometri ile MRD 0.1% veya 0.1 %1 olması risk grubunu belirlemekte 29.gün M3 olanlar protokol dışı

61 AALL 0331 (COG Standart risk protokolü) 4.0 TREATMENT PLAN Induction (all patients) 4.2 Extended Induction based on Day 29 Evaluation (an additional 2 weeks of therapy) 4.3 Standard Consolidation (Regimens LRS IV and SS IV) 4.4 Standard Consolidation with Pegaspargase (Regimen LRAsp IV) 4.5 Intensified Consolidation (Regimen IS IV and SR High patients) 4.6 Standard Interim Maintenance with IV MTX (All SR Avg and Regimen LRS IV patients) 4.7 Standard Interim Maintenance with IV MTX + Pegaspargase (Regimen LRAsp IV) 4.8 Augmented Interim Maintenance I (SR High patients ONLY) 4.9 Standard Delayed Intensification (All SR Low and SR Avg patients) 4.10 Augmented Delayed Intensification I (SR High patients ONLY) 4.11 Augmented Interim Maintenance II (SR High patients) Augmented Delayed Intensification II (SR High) 4.13 Maintenance (All Patients) 74

62

63 Kranyal RT AALL 0331(COG Standart risk) Tanıda CNS3 olan hastalar geç intensifikasyon II nin 29.gününden başlayarak 1800cGy, 10 fraksiyon halinde kranyal RT alırlar.

64

65

66

67

68

69 Capizzi ara idame

70

71

72

73

74

75

76

77

78 Çok yüksek riskli ALL (COG) Çok yüksek risk kemoterapisi alacaklar BCR ABL (+), FISH veya RT PCR ile t(9;22)(q34;q11) sitogenetik ile 44 ten az kromozom (hipodiploidi)/veya DNA index < 0.81 İnduksiyon sonunda remisyona giremeyen MLL rearrangement ile beraber induksiyon sonrası yavaş erken cevap (SER)

79 AALL 0331 COG standart risk ALL induksiyon BFM ALLIC ten fark Antrasiklin yok (sadece uzatma alanda tek doz) 1.gün IT Ara C, diğerleri IT MTX Deksametazon: PO (iv olabilir)(prednizolon yerine) 6 mg/m2/gün, iki dozda) 1 28 gün Pegaspargase: IM (veya IV, 1 2 saatte ) 2500 IU/m2x 1 doz (4 6.gün) (E.coli Asp. Yerine)

80 MSS (CNS) tutulumunun derecelendirilmesi Tanıda BOS un mutlaka sitosantrfüje de gönderilmesi!

81 Periferik kanda blast var ve travmatik lomber ponksiyon durumunda MSS tutulumu Periferik kandaki WBC/RBC oranından yararlanılır. Steinherz/Bleyer algorithm

82 Morfoloji ile kemik iliği değerlendirmesi M1: < 5% lenfoblast M2: 5 25% lenfoblast M3: > 25% lenfoblast Flow MRD ile 29.gün kemik iliği değerlendirmesi Pozitif: 0.1% lösemi hücresi Negatif: < 0.1% lösemi hücresi

83 Yüksek risk B ALL hastalar için

84 COG AALL0232 neyi araştırıyor? Yüksek riskli hastalarda MSS relapsı önemli bir başarısızlık nedenidir. Deksametazon ve yüksek doz metotreksatın MSS relapsını önlediğine ilişkin kanıtlar vardır. Güçlendirilmiş BFM iskeletine dayanan bu tedavide hastalara ara idamede yüksek doz metotreksat (5 gm/m2) veya Capizzi (vincristin takiben L asparaginaz) artan dozda metotreksat (Leucoverin kullanılmadan) randomizasyonları uygulanacaktır.

85 COG AALL0232 neyi araştırıyor? İkinci randomizasyon, indüksiyonda deksametazon 10 mg/m2/gün 14 gün (7 günlük ara ile)veya prednisone 60 mg/m2/gün, 28 gün uygulamasıdır. 10 yaş üstündeki hastalarda osteonekroz oranında artış nedeniyle bu randomizasyon planlanmıştır. Protokolün #5 nolu revizyonunda steroid ile ilişkili randomizasyon sadece 1 9 yaşa sınırlandırılmıştır, 9 yaş üstü hastaların tümü prednizon alacaktır. RER hastalar bir geç intensifikasyon kürü SER hastalar ise iki geç intensifikasyon kürü alacaklardır.

86 COG AALL0232 de revizyonlar? Protokolün #8A nolu revizyonu ile yüksek doz metotreksat ile daha iyi (EFS) sağlandığından Capizzi randomizasyonu kaldırılmıştır. Ara idamede yüksek doz metotreksat alan grupta, 10 yaş altında olan hastalarda 14 gün deksametazon kullanımı daha yüksek EFS ile sonuçlanmıştır.

87 COG Standart Risk (AALL0331) ve Yüksek Risk (AALL0232)protokollerinde kranyal ışınlama MSS tutulumu olan hastalar (CN3) 1800 cgy kranyal ışın alacaklar (180 cgy/doz/gün x 10) Kranyo spinal ışın almayacaklar. (büyüme ve kalp ilişkili yan etkiler nedeniyle) Işın tedavinin 29. günü başlatılır. Diğer hastalar :Tüm SER (Down sendr. dahil) MLL yeniden düzenlemesi olanlar, tanı öncesi hafta içinde 48 saatten uzun steroid alanlar; profilaktik kranial XRT 150 cgy/doz/gün x 8 (1200 cgy) alacaklar

88 İnduksiyonda deksametazon prednizolondan daha mı etkin? Birleşik krallık Medical Research Council (MRC) ALL 97/99 protokolü deksametazonla olaysız sağ kalımda (EFS) %6 lık artış sağladığını göstermiştir. Ancak Dana Farber Kanser Enstitüsü deksametazona bağlı ciddi enfeksiyonlar ve mortalite bildirmiştir.

89 COG Standart Risk (AALL0331) ve Yüksek Risk (AALL0232) protokolleri ve genç erişkinlere uygulanaması 31 yaşa kadar hastalar protokole dahil edilecektir. Çok sayıda çalışma göstermiştir ki 30 yaşa kadar olan genç erişkin hastalar çocuk protokolleri ile tedavi edildiklerinde başarı daha iyidir. EFS %25 daha yüksektir!.

90 Tanıda testis tutulumuna yaklaşım (AALL0232) Tanıda testis tutulumu yüksek risk kabul edilecek, yüksek doz MTX uygulanacaktır. İnduksiyon sonunda testiste iyileşme varsa testis ışınlanmayacaktır. Böylece uzun dönemdeki endokrin ve üreme problemleri ortadan kalkacaktır.

91 Steroid uygulamaları (AALL0232) DI (geç intensifikasyonlarda) osteonekroz riskini azaltmak için tüm hastalara 21 gün sürekli deksametazon yerine 1 7 ve günlerde kesintili deksametazon uygulanacaktır. Aynı nedenle induksiyonda 10 yaş üstünde deksametazon randomizasyonu kaldırılmıştır. İdamede 4 hafta ara ile 5 gün prednisone 40 mg/m2/gün uygulanacak, 6 mg/m2 deksametazon uygulanmayacaktır.

92 İnduksiyonda deksametazonun 10 yaş üstü hastalardaki üstünlüğü (AALL0232) 10 yaş altında 5 yıllık EFS Dex/HD MTX kolunda % 93.7 Pred/HD MTX kolunda ise %81.2%, p= Bu grupta enfeksiyonlar deksametazon ile artsa da ölüm artmamıştır. 10 yaş üstünde 5 yıllık EFS Dex/HD MTX kolunda % 74,7 Pred/HD MTX kolunda ise %76,5%, p=anlamsız

93 CCG ALL tedavilerinde osteonekroz oranlarının yaşla artışı ve deksametazon uygulanışı ile ilişkisi Augmented kolunda kesintisiz 21 gün deksametazon osteonekroz riskini çok arttırmaktadır.

94 Intratekal uygulama Aldığınız BOS miktarı vereceğiniz sulandırılmış ilaç hacmi kadar ya da en azından verdiğinizin yarısı kadar olmalıdır. Metotreksat 5 10 ml serum fizyolojik veya Ringer laktat ile sulandırılmalıdır. COG AALL0232

95 29. gün kemik iliği MRD sonuçlarına göre indüksiyonun uzatılması(aall0232) M1 morfolojisi ve Flow MRD < %1 ise kan sayımları uygunsa 36.gün konsolidasyona geçilir. M1 morfolojisi ve Flow MRD %1 ise 2 hafta daha induksiyon verilip tekrar değerlendirilir. M2 morfolojisi ise 2 hafta daha induksiyon verilip tekrar değerlendirilir. M3 morfolojisi ise Protokol sonlandırılır.

96 İdame tedavisi (AALL0232) 12 haftalık döngülerden oluşur. Kızlarda, ara idamenin başından itibaren 2 yıl, erkeklerde ara idamenin başından itibaren 3 yıl, VinCRIStin: IV bolus 1.5 mg/m2/doz (maximum dose of 2 mg) her döngünün 1, 29 ve 57.gününde Prednizon:oral, iv de verilebilir. Her döngüde 3 kez beş gün. 20 mg/m2/doz iki doz/gün (i.e. 40 mg/m2/gün) 1 5, ve günlerde Mercaptopurine: oral (her gün) 75 mg/m2/doz, günlerde Akşam yemeğinden en az 1 saat sonra verilir. Akşam yemeği ve sonrasında süt ve limonlu içecekler yenmez. Tabletler yarımdan fazla kırılmaz, günaşırı verilebilir. Toplam haftalık doz 525 mg/m2 civarında olmalıdır. Metotreksat:oral 20mg/m2/gün haftada bir kez (tek dozda)

97 Testis tutulumu AALL0232 Tanıda klinik olarak tek veya 2 taraflı testis büyümesi varsa ve induksiyon sonunda testis küçülmediyse, konsolidasyonda 2400cGy ile ışınlanır. Testis tutulumu şüpheli ise (hidrosel?, farklı kitle?) biyopsi yapılır.

98 AALL 0232 Yüksek risk

99 29. Gün cevabına göre induksiyon uzaması

100 Ara idame

101 AALL0232 NCI yüksek risk protokolü ile BFM ALLIC 2009 yüksek risk kolu kemoterapi bloklarının karşılaştırılması BFM ALLIC 2000 TR IND=Induction; CON=Consolidation; IM HD=Interim Maintenance with High Dose Methotrexate; DI=Delayed Intensification; IM=Interim Maintenance; MN=Maintenance

102 Yüksek risk protokol elemanlarının karşılaştırılması BFM ALLIC 2000 Protokol IA(IT MTX) Protokol I B (BFM) veya augmented IB 6 HR blok ve Protokol II AALL0232 Induction (IT ARA C) <10 yaş deksametazon consolidation(tüm hastalar augmented IB gibi) IM (1 veya 2 tane), DI, DII İdame (daha kısa sadece oral MTX ve 6 MP). Tedavi başından itibaren iki yıl G CSF HR bloklarından sonra kullanılır. İdame (MN) daha uzun (MTX, 6 MP e ilave olarak prednizolon pulse ve vincristin) Kızlarda, ara idamenin başından itibaren 2 yıl, erkeklerde ara idamenin başından itibaren 3 yıl, G CSF rutin değil, ciddi enfeksiyonda kullanılabilir.

103 Down sendrom ALL Metotreksat duyarlığı fazla Enfeksiyonlara yatkın IT MTX uygulamasının 48 ve 60. saatinde oral, 5 mg/m2/doz lokoverin (idame dışındaki kürlerde) uygulanacak.

104

105

106

107

108

109

110 Ph(+) ALL

111 İmatinib öncesi Ph(+) ALL (çok merkez sonuçları) yılları 7 yıllık takip hastalıksız sağ kalım % 31 genel sağkalım %44

112 Improved Early Event Free Survival With Imatinib in Philadelphia Chromosome Positive Acute Lymphoblastic Leukemia: A Children's Oncology Group Study protocol AALL yılda hastalıksız sağ kalım %88±11 5 yılda hastalıksız sağ kalım %70 Erken ölümler ve relaps azalmış Remisyon oranı artmış Daha fazla sayıda hastanın HSCT şansı olmuştur. Kirk R. Schultz et al. JCO 2009;27:

113 PH(+) ALL ve HSCT COG kemoterapiye imatinib eklenmesi ile kardeş donörden yapılan HSCT den daha yüksek 5 yıllık EFS olduğunu göstermiştir. Birinci remisyonda tüm hastaların HSCT a yönlendirilmemesi gündeme gelmiştir. HSCT endikasyonu IB ve HR3 bloğu sonrasında PCR MRD pozitifliğine göre belirlenmektedir. COG EsPhALL/BMS CA çalışması

114 Schultz KR et al. Leukemia Jul; 28(7):

115

116 Son revizyon 2007

117 SJCRH TOTXV Düşük risk 1 9,9 yaş, BK<50.000, pb ALL, TEL AML1 fuzyon,dna index 1,16 Aşağıdakilerden biri olmamalı CNS3 veya diğer CNN tutulumu Tanıda USG ile tehid edilen testis tutulumu t(9:22), E2A PBX1 fuzyonu, MLL rearrangement, hipodiploidi 19 ve 26.gün tedavi yanıtı kötü

118 SJCRH TOTXV Standart risk Düşük ve yüksek risk kriteri olmayan T ve pb ALL olguları

119 SJCRH TOTXV Yüksek risk T(9;22) veya bcr abl varlığı Remisyon günü %1 blast kemik iliğinde İdame %0,1 blast kemik iliğinde idamenin 7. haftasında > (reinduksiyon öncesi) MRD nin düşük düzeyde bile pozitif sebat etmesi MRD daha önce negatifken pozitifleşmesi

120 SJCRH TOTXV İnduksiyon Öncesinde IT Ara C ve yüksek doz MTX infüzyonu

121 SJCRH TOTXV HD MTX Standart risk veya yüksek risk (tanıdan hemen sonra MTX almamış) 5g/m2/24 saat düşük risk: 2,5 mg/m2/24 saat dozda alacak

122 SJCRH TOTXV

123 SJCRH TOTXV

124 SJCRH TOTXV Ara idame Yaygın mantar enfeksiyonu Grade 3 4 hepatik veya renal toksisite Serebral tromboz ve benzeri durumda HD MTX verilemiyorsa ara idame (6 MP her gün 50 mg/m2, haftada bir oral MTX 40 mg/m2, iki hafta ara ile İT MTX 4 haftaya kadar verilebilir.

125 SJCRH TOTXV Yüksek riskli hastalar için re intensifikasyon

126 SJCRH TOTXV

127 SJCRH TOTXV konsolidasyon sonrası tedavi kızlara 120 hafta, erkeklere 146 hafta

128 SJCRH TOTXV konsolidasyon sonrası tedavinin devamı