Metastatik Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserinde Kemoterapide Yenilikler

Transkript

1 Metastatik Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanserinde Kemoterapide Yenilikler Dr. Mesut Şeker Bezmialem Vakıf Üniversitesi Tıbbi Onkoloji Bölümü

2 Genel Bilgiler Sunum Planı Platin bazlı tedaviler Üçlü tedaviler Metastatik KHDAK de kemoterapi ile ilgili çalışmalar İdame tedavi çalışmaları

3 Akciğer Kanseri: İnsidans ve Mortalite* Yeni olgu sayısı 2014: Tüm kanser olguları içerisinde 13.5% Meme ~ ölüm Meme, kolon, prostat ve pankreas toplamı kadar. Uzak metastaz durumunda 5 yıllık sağkalım : 4%** Kolon Pankreas Akciğer Prostat Diğer Akciğer *2014 A.B.D verisi.cancer statistics, CA Cancer J Clin Sep-Oct;64(5):364. **

4 Akciğer Kanseri evreye göre dağılım Distant Unknown 57% 6% 15% Localized 22% Regional Localized 15% Regional 22% Distant 57% Unknown 6%

5 Akciğer Kanseri: Histolojik alt tipler Other 6% Adenocarcinoma Other non-small cell carcinomas 18% 38% Adenocarcinoma Squamous cell carcinoma Large cell carcinoma Small cell carcinoma Other non-small cell carcinomas Other Small cell carcinoma 13% 5% Large cell carcinoma 20% Squamous cell carcinoma Overview of the risk factors, pathology, and clinical manifestations of lung cancer.. UpToDate 2015.

6 Cancer Incidence (%) Akciğer Kanseri: Histolojik alt tipler Squamous Cell Alttip sıklığı zamanla azalmakta 20% 40% 10% to 15% 25% to 30% Adenocarcinoma Squamous cell carcinoma Large cell carcinoma Other or not otherwise specified 85% of lung cancers are NSCLC American Cancer Society database Yr of Diagnosis (3-Yr Moving Average) Adenocarcinoma Squamous cell Large cell Wahbah M, et al. Ann Diagn Pathol. 2007;11:89-96.

7 KHDAK de İlk tedavi seçiminde: Hastalığın yaygınlığı, metastaz sayısı, semptom durumu, Yaşı, performansı, ek hastalıkları Histolojik tip (Squamoz veya non-squamoz) Hedeflenen mutasyon varlığı (EGFR, ALK, ROS1)

8

9 HEDEFLENEN MUTASYON OLMAYANLARDA TEDAVİ Platin içeren kombine KT, BSC veya tek ajan KT ye göre OS avantajı Sisplatinli kombinasyonlar karboplatin bazlı tx Kemoterapi sırasında hedeflenen mut saptanırsa, kemoterapiye devam edilebilir sonrasında hedefe yönelik tedavi ile idame yapılabilir veya kemoterapi kesilip hedefe yönelik tedavi ile devam edilebilir.

10 Metastatik KHDAK de Tedavi Stratejileri Tedavi Stratejisi Median Sağkalım (ay) BSC 3-4 Eski Jenerasyon KT Rejimleri 6-8 Yeni Jenerasyon KT Rejimleri 8-10 Kombine KT + Hedefe Yönelik Ajan 12 Histolojiye Göre KT 12 İdame Tedavi EGFR TKI, ALK TKI >28

11 Kemoterapi Rejimleri Rejim Yanıt Oranı Median Sağkalım (%) (ay) İkinci Jenerasyon Eski Rejimler Mitomisin, Ifosfamid, cisplatin Cisplatin, Vindesin Cisplatin, Teniposid Cisplatin, Etoposid Üçüncü Jenerasyon Yeni Rejimler Cisplatin, Gemsitabin Cisplatin, Vinorelbin Cisplatin, Dosetaksel Carboplatin, Paklitaksel

12 İkinci vs Üçüncü Jenerasyon Kombine KT (Metaanaliz) Yanıt Sağkalım Platin-temelli 3. jenerasyon kombinasyon rejimleri standard Baggstrom MQ, et al. J Thorac Oncol 2007, 2:

13 Ssğkalım (%) Sisplatin bazlı 3.kuşak kombinasyonlar ECOG Cisplatin/paclitaxel Cisplatin/gemcitabine Cisplatin/docetaxel Carboplatin/paclitaxel Tüm randomize KT çalışmaların sonuçları benzer Medyan sağkalım: 8 ay Medyan PFS: 5 ay 1-y sağkalım: 34% Yanıt oranı: % Aylar Schiller, J. et al. N Engl J Med 2002; 346:92-98

14 ECOG 1594 PFS OS Carboplatin + paclitaxel (N = 290) 3,1 8,1 Cisplatin + docetaxel (N = 289) Cisplatin + gemcitabine (N = 288) 3,7 4,2 7,4 8,1 Cisplatin + paclitaxel (N = 288) 3,4 7,8 OS = overall survival; PFS = progression-free survival Schiller JH, et al. New Engl J Med. 2002;346: Months

15 Scagliotti, et al. J Clin Oncol 2008; 26:

16 Survival Probability Survival Probability Cis/Gem vs Cis/Pem Nonsquamous Squamous C/P C/G C/P vs C/G Median Survival 11.8 ay 10.4 ay Adjusted HR: 0.81 (95% CI: ) C/P C/G C/P vs C/G Median Survival 9.4 ay 10.8 ay Adjusted HR: 1.23 (95% CI: ) Ay Ay Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26:

17 Histoloji-Kemoterapi-Sağkalım +1.7 ay +3.7 ay +1.4 ay -1.4 ay

18

19 Grade 3/4 İlaçla İlgili Toksisiteler Cisplatin/Pemetrexed (n=839) Cisplatin/Gemcitabine (n=830) p-value Hematologic Neutropenia 127(15.1%) 222(26.7%).001 Anemia, hemoglobin 47(5.6%) 82(9.9%).001 Thrombocytopenia, platelets 34(4.1%) 105(12.7%).001 Leukopenia 40(4.8%) 63(7.6%).019 Nonhematologic Febrile neutropenia 11(1.3%) 31(3.7%).002 Alopecia, any grade 100(11.9%) 178(21.4%).001 Nausea 60(7.2%) 32(3.9%).004 Vomiting 51(6.1%) 51(6.1%) Dehydration, any grade 30(3.6) 17(2.0%).075 Fatigue 56(6.7%) 41(4.9%).143 Scagliotti, et al. J Clin Oncol 2008; 26:

20 Yorum NSCLC de 1. sıra tedavide Pem /Cis, Gem/Cis e göre non-skuamöz alt tipte, OS, PFS, RR ve 1 yıl survival da üstün Pem/Cis ; daha az yan etkiyle tolerabl ve güvenilir bir kombinasyon Grade 3-4 hematolojik toksisite, febril nötropeni daha az Doz azaltımı, transfüzyon ihtiyacı ve hospitalizasyon Pem/Cis kolunda daha düşük İlk kez bir Faz III çalışmada; histolojiye göre farklı survival sonuçları gösterildi!

21 Hedeflenen mutasyonu olmayanlarda biyolojik ajanlarla tx

22 Bevacizumab İçeren Rejimler; Nonsquamous NSCLC Outcome E4599 [1] (N = 878) AVAiL [2,3] (N = 1043; P values vs placebo) JO19907 [4] (N = 180) PCB PC CGB (7.5 mg/kg) CGB (15 mg/kg) Placebo + CG PCB Placebo + PC ORR, % P <.001 P <.0001 P =.0002 P =.001 HR for PFS 0.66 P < P = P = P =.009 Median PFS, mos HR for OS 0.79 P = P = NS 1.03 P = NS 0.99 P =.95 Median OS, mos Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355: Reck M, et al. J Clin Oncol. 2009;27: Reck M, et al. Ann Oncol. 2010;21: Niho S, et al. Lung Cancer. 2012;

23

24 24

25 25

26 ASCO

27 27

28 +3 ay 28

29 +11 ay -4.8 ay 29

30 SQUIRE Study Design Evre 4, Squamous NSCLC, 1. sıra tdv SQUIRE 30

31 31

32 +1.6 ay 32

33 !!! +0.2 ay 33

34 34

35 35

36 36

37 37

38 38

39 39

40 40

41 41

42 42

43 43

44 44

45 +1.5 ay 45

46 +1.4 ay 46

47 47

48 48

49

50 ASCO 2015 DOSETAXEL VS NİVOLUMAB

51 CheckMate 017: Faz III Metastatik skuamöz hücreli karsinom, 2 seri Nivolumab (anti-pd-1) vs. Docetaxel Evre IIIB/IV veya relaps skuamöz khücreli KHDAK Daha önce platinbazlı kemoterapi almış (N = 272) Docetaxel 75 mg/m 2 IV q3w Nivolumab 3 mg/kg IV q2w Progresyona kadar ve kabul edilemez toksisiteye kadar Primer sonlanım: ORR, OS Spigel et al. ASCO A#8009

52 CheckMate 017: Hasta Özellikleri Characteristic Nivolumab (n = 135) Docetaxel (n = 137) Median age, yrs (range) 62 (39-85) 64 (42-84) Male, % Current/former smoker, % ECOG PS 1, % Stage IV disease,* % CNS metastasis, % 7 6 Prior paclitaxel, % PD-L1 expression, % 1% 5% 10% Not quantifiable *Stage not reported in 1 pt in the nivolumab and 1 pt in the docetaxel groups. 83% of pts had quantifiable PD-L1 expression. PD-L1 expression measured in pre-treatment tumor biopsies with validated, automated immunohistochemical assay using PD-L1 antibody clone Spigel DR, et al. ASCO Abstract 8009.

53 Nivolumab ile OS ve PFS uzar +3.2 ay Overall Survival Spigel et al. ASCO A#8009

54 Nivolumab ile yanıt oranı yüksek Spigel et al. ASCO A#8009

55 CheckMate 017: Nivolumab ile OS faydası PD- L1 Expresyonundan bağımsız Median OS by PD-L1 Expression Level,* Mos 1% < 1% 5% < 5% 10% < 10% Nivolumab Docetaxel Unstratified HR (95% CI) 0.69 ( ) 0.58 ( ) 0.53 ( ) 0.70 ( ) 0.50 ( ) 0.70 ( ) Not quantifiable 0.39 ( ) Interaction P Value Spigel DR, et al. ASCO Abstract 8009.

56 CheckMate 017: Tedavi ilişkili Yan Etkiler Treatment-Related AEs 10%, % Nivolumab (n = 131) Docetaxel (n = 129) Any Grade Grade 3/4 Any Grade Grade 3/4 All events Leading to discontinuation* Fatigue* Decreased appetite* Asthenia Nausea Diarrhea Vomiting Myalgia Anemia Peripheral neuropathy Neutropenia Febrile neutropenia Alopecia Spigel DR, et al. ASCO Abstract 8009.

57 CheckMate 017: Tedavi ilişkili İmmün Yan Etkiler Treatment-Related iraes, % Endocrine Hypothyroidism Nivolumab (n = 131) Docetaxel (n = 129) Any Grade Grade 3/4 Any Grade Grade 3/ Gastrointestinal Diarrhea Colitis Hepatic ALT increase AST increase Pulmonary Pneumonitis Lung infiltration Interstitial lung disease Renal Blood creatinine increase Tubulointestinal nephritis Skin Hypersensitivity/infusion reaction Spigel DR, et al. ASCO Abstract 8009.

58 CheckMate 017: Sonuç Nivolumab ileri evre squamöz NSCLC da docetaxel ile kıyaslandığında anlamlı sağkalım artışına neden olmuştur. Ölüm riskinde %41 azalma (HR: 0.59; P =.00025) Progresyon riskinde %38 azalma (HR: 0.62; P =.0004) ORR %20 (nivolumab) vs %9 (docetaxel) (P =.0083) Nivolumab ile sağlanan fayda PD-L1 expresyonundan bağımsız Yan etki nivolumumab kolunda daha az Nivolumab, CheckMate 063 and 017 çalışmaları ile Mart 2015 de platin bazlı kemoterapi sonrası,metastatic squamous NSCLC FDA onayı almıştır. 1. Spigel DR, et al. ASCO Abstract Nivolumab [package insert].

59 CheckMate 057: Faz III Metastatik non-skuamöz hücreli karsinom, 2 seri Nivolumab (anti-pd-1) vs. Docetaxel Luis Paz-Ares al. ASCO A#LBA109

60 Nivolumab ile OS uzar +2.8 ay Luis Paz-Ares al. ASCO A#LBA109

61 Nivolumab ile yanıt oranı yüksek, yanıt süresi daha uzun Luis Paz-Ares al. ASCO A#LBA109

62 CheckMate 057: OS by PD-L1 Expression Median OS by PD-L1 Expression Level, mos Nivolumab Docetaxel Unstratified HR (95% CI) Interaction P Value 1% < 1% ( ) 0.90 ( ) % < 5% ( ) 1.01 ( ) % < 10% ( ) 1.00 ( ).0002 PFS ve ORR için benzer sonuçlar saptanmış Paz-Ares L, et al. ASCO Abstract LBA109. Reprinted with permission.

63 CheckMate 057: Güvenlik profili Treatment-Related Adverse Events, % Nivolumab (n = 292) Docetaxel (n = 290) Any Grade Grade 3/4 Any Grade Grade 3/4 All events Fatigue Nausea Decreased appetite Asthenia 10 < Diarrhea Peripheral edema < 1 Myalgia 2 < Anemia 2 < Alopecia < Neutropenia < Febrile neutropenia Leukopenia Paz-Ares L, et al. ASCO Abstract LBA109.

64 CheckMate 057: Tedavi ilişkili İmmün Yan Etkiler Pts who received docetaxel reported more serious AEs and AEs leading to discontinuation than those receiving Hypothyroidism nivolumab Treatment-Related iraes, % Endocrine Nivolumab (n = 292) Docetaxel (n = 290) Any Grade Grade 3/4 Any Grade Grade 3/4 Gastrointestinal Diarrhea Hepatic Increased ALT Increased AST < < 1 0 Pulmonary Pneumonitis 3 1 < 1 < 1 Skin Rash Pruritus Erythema < Hypersensitivity/infusion reaction < 1 Paz-Ares L, et al. ASCO Abstract LBA109.

65 CheckMate 057: Conclusions Nivolumab ileri evre nonsquamöz NSCLC da docetaxel ile kıyaslandığında anlamlı sağkalım artışına neden olmuştur. Ölüm riskinde %27 azalma (HR: 0.73; P =.0015) ORR %19 (nivolumab) vs %12 (docetaxel) (P =.0246) PFS de düzelme saptanmadı PD-L1 expressionu nivolumabdan olan faydayı predikte eder. OS, PFS ve ORR PD-L1 düzeyinin yüksek olduğu gruplarda daha iyi ( 1%, 5%, 10%) Tüm yan etkiler nivolumab kolunda daha az Paz-Ares L, et al. ASCO Abstract LBA109.

66 POPLAR: Atezolizumab vs Docetaxel in Previously Treated NSCLC PD-L1 expression (0 vs 1 vs 2 vs 3), histoloji (squamous vs nonsquamous), ve tedavi sırasına göre sınıflama Lokal ileri veya metastatik NSCLC, ECOG PS 0-1 daha önce platinli kemoterapi almış hastalar (N = 287) Atezolizumab 1200 mg IV q3w (n = 144) Docetaxel 75 mg/m 2 IV q3w (n = 143) Primer endpoint: Genel sağkalım Spira AI, et al. ASCO Abstract 8010.

67 POPLAR: Hasta Özellikleri Characteristic Atezolizumab (n = 144) Docetaxel (n = 143) Median age, yrs Male, % Nonsquamous histology, % ECOG PS 1, % Prior maintenance therapy, % prior systemic chemotherapy regimen, % History of tobacco use, % Never Current Previous Spira AI, et al. ASCO Abstract 8010.

68 POPLAR: Atezolizumab vs Docetaxel, PD-L1 Expresyonuna göre Interim Median OS Outcomes Atezolizumab (n = 144) Docetaxel (n = 143) HR (95% CI) P Value ITT population (N = 287) ( ).11 Subgroups based on PD-L1 expression* TC0 and IC0 (n = 92) TC1/2/3 or IC1/2/3 (n = 195) TC2/3 or IC2/3 (n = 105) TC3 or IC3 (n = 47) 9.7 NR 13.0 NR ( ) 0.63 ( ) 0.56 ( ) 0.46 ( ) PFS ve ORR için benzer sonuçlar Median PFS, ITT population: 2.8 vs 3.4 mos (HR: 0.98) Median PFS, TC3 veya IC3 population: 7.8 vs 3.9 mos (HR: 0.57) ORR in ITT population: 15% vs 15% ORR in TC3 or IC3 population: 38% vs 13% Spira AI, et al. ASCO Abstract 8010.

69 POPLAR: Safety Profile Safety Outcome Atezolizumab (n = 142) Docetaxel (n = 135) Median treatment duration, mos Treatment-related AEs, % Treatment-related grade 3/4 AEs, % All-cause grade 5 AEs, % 4 4 Treatment discontinuation due to AEs, % 8 22 AEs: consistent with prior studies Incidence of individual immune-related AEs 4% for atezolizumab AEs (all grades) occurring with 5% difference between arms Increased incidence in atezolizumab arm: decreased appetite, dyspnea, arthralgia, insomnia, musculoskeletal pain, pneumonia, hypothyroidism Increased incidence in docetaxel arm: alopecia, nausea, diarrhea, anemia, asthenia, myalgia, neutropenia, peripheral neuropathy, febrile neutropenia, peripheral sensory neuropathy\ Spira AI, et al. ASCO Abstract 8010.

70 Evre IIIB/IV veya relaps KHDAK Daha önce platinbazlı kemoterapi almış (N = 1034) Docetaxel 75 mg/m 2 IV q3w (N = 343) Pembrolizumab 2 mg/kg (N = 345) Pembrolizumab 10 mg/kg (N =346) Primer sonlanım: PFS, OS

71

72

73 mos Pembrolizumab 2 mg/kg Pembrolizumab 10 mg/kg Docetaxel Tüm hastalar 10,4 ay 12,7 ay 8,5 ay PDL1 % ay 17,3 ay 8,2 ay

74

75 KEMOTERAPİ İDAME ÇALIŞMALARI Kemoterapi

76 Gemcitabine + Platin sonrası Gemcitabine idamesi Çalışma PFS OS Brodowicz et al (CECOG) + - Perol et al (IFCT-GFPC- 0502) + - Belani et al - - Brodowicz T, et al. Lung Cancer. 2006;52: Perol M, et al. ASCO Abstract Belani CP, et al. ASCO Abstract 7506.

77 Pemetrexed + Platin sonrası idame PARAMOUNT: Pemetrexed+platin sonrası pemetrexed idamesi yararlı mı? Pemetrexed vs. placebo AVAPERL: Pemetrexed+platin+bevacizumab sonrası hangi idame? Pemetrexed +bevacizumab vs. bevacizumab

78 PARAMOUNT: Pem/cis sonrası Pem vs. Plasebo Paz-Ares, et al. JCO 2013

79 PARAMOUNT: Pem/cis sonrası Pem vs. Plasebo Pemetrexed ile PFS ve OS de uzama Med PFS: 4.4 ay vs. 2.8 ay HR: 0.60, P=<.001 Med. OS: 16.9 ay vs. 14 ay HR: 0.78, P= NET YARAR: 2.9 AY Paz-Ares, et al. JCO 2013

80 PARAMOUNT: Pem/cis sonrası Pem vs. Plasebo Pemetrexed ile PFS ve OS de uzama Continuation idamede, sağkalım avantajı gösteren ilk çalışma Med PFS: 4.4 ay vs. 2.8 ay HR: 0.60, P=<.001 Med. OS: 16.9 ay vs. 14 ay HR: 0.78, P= NET YARAR: 2.9 AY Paz-Ares, et al. JCO

81 AVAPERL: Pem/cis/beva sonrası Pem+beva vs. Beva İleri evre nonskuamöz KHDAK Pem/cis +bev Pem/Beva Bev Barlesi et al, JCO 2013 Barlesi et al, Ann Oncol 2014

82 AVAPERL: Pem/cis/beva sonrası Pem+beva vs. Beva Randomizasyon sonrası PFS PFS (+3.7 ay) HR: 0.57 İlk tedaviden itibaren OS 15.9 vs ay HR: 0.88, P<0.32 Artış eğilimi var anlamlı değil Barlesi et al, JCO 2013, Barlesi et al, Ann Oncol 2014

83 Pemetrexed-cisplatin sonrası idame PARAMOUNT Pem-cis sonrası pem vs. placebo PFS yararı + (+1.6 ay) OS yararı + (+2.9 ay) AVAPERL Pem-cis-bev sonrası pem +bev vs. bev + (+3.7 ay) (Pem+bev) - (+3.9 ay) Paz-Ares, et al. J Clin Oncol 2013; Barlesi et al. J Clin Oncol 2013

84 Erken veya Geç Docetaxel Kemoterapi almamış evre IIIB/IV KHDAK (N = 566) Gemcitabine/Carboplatin 4 kür *Progresyonun ilk bulgusunda başlanmış Progresyon olmayanlar N: 307 %95 i kemoterapi aldı Erken (hemen) Docetaxel (n = 153) Geç Docetaxel* (n = 156) %63 ü kemoterapi aldı Primer sonlanım: Randomizasyon sonrası OS Diğer sonlanım noktaları: PFS, ORR, Güvenlik, hayat kalitesi Fidias PM, et al. J Clin Oncol. 2009;27:

85 Erken vs. Geç Dosetaksel: Med: 5.7 vs. 2.7 ay P= Med: 12.3 vs. 9.7 ay P= Negatif mi? Yoksa çalışmanın yeterli gücü mü yok? Fidias PM et al JCO 2009; 27:591

86 JMEN: İdame Pemetrexed vs.plasebo Evre IIIB/IV KHDAK, ECOG PS 0-1, 4 kür gem, doc, or tax + cis veya carb sonrası, CR, PR, SD olanlar (N = 663) Pemetrexed 500 mg/m 2 gün 1, q21d + BSC (n = 441)* Plasebo Gün 1, q21d + BSC (n = 222)* *B 12, folat, ve daksametazıon her 2 kola verilmiş. Primer sonlanım: Progresyonsuz sağkalım Sekonder sonlanım: Genel sağkalım, Cevap oranı, güvenlik Ciuleanu et al Lancet 2009; 374: 1432

87 Nonskuamöz: İdame Pemetrexed vs.plasebo PFS de uzama : +2.6 ay HR: 0.47, P< OS de uzama: +5.2 ay HR: 0.70, P=0.012 Progresyon sonrası tedavi plasebo kolunda % 67 (%19 u pemetrexed almış) Ciuleanu et al Lancet 2009; 374: 1432

88 SONUÇ

89 89

90

91 TEŞEKKÜRLER

92

93