Klinik Araştırmalarda Gerekli Minimum Örneklem Genişliğinin Önceden Tahmin Edilmesi

Transkript

1 Klinik Araştırmalarda Gerekli Minimum Örneklem Genişliğinin Önceden Tahmin Edilmesi Nihan ÖZEL En az kaç kişi ile çalışılması gerekmektedir?

2 MINI TEST

3 Örneklem Genişliği Klinik araştırmalar - Hayvan deneyleri - Saha araştırmaları Yeterli büyüklükteki örneklem genişliğinin araştırmalara başlamadan önce tahmin edilmesi gerekmektedir. NEDEN? Etik kurullar Bilimsel yeterlilik - Geçerlilik Ekonomi Zaman Emek - İşgücü

4 Örneklem Genişliği Belirleme Aşamaları Esas sonuç değişkenin (primary outcome) tipi Oran mı? (% Tedavi başarısı, % Komplikasyon, %Mortalite) Ortalama mı? ( PSA, Kolesterol, Diastolik kan basıncı) I. Tip hata (%5,%1) II. Tip hata (%20-%5) Etki Büyüklüğü

5 Hipotez Bilimsel araştırmalarda araştırmacının araştırmak istediği konuya ilişkin fikirlerinin bilimsel yöntemlerle test edilebilir cümlelere dönüştürülmesine Hipotez denir.

6 Basit Hipotez Takımı Kontrol veya yokluk (Null) hipotezi Alternatif veya karşıt hipotez H 0 : T P H 0 : T P H 1 : T P H 1 : T P Superiority

7 Bileşik Hipotez Takımı Kontrol veya yokluk (Null) hipotezi Alternatif veya karşıt hipotez İki ilaçtan herhangi birinin diğerinden daha aşağı olmadığını gösteren bir deney tasarımıdır Non Inferiority H0 : Ateloskleroz tedavisinde B ilacı A ilacından daha kötü değildir.

8 BİLİNMİYOR H H 0 1 : : A A B B HİPOTEZ TESTİ SONUCU ARAŞTIRMACININ VERDİĞİ KARAR Gerçekte H0 DOĞRU (A tedavisi B ile aynı) H0 KABUL Doğru Karar (1-α) H0 RED 1. TİP HATA α Gerçekte H0 DOĞRU DEĞİL 2. TİP HATA β Doğru Karar (1-β) (GÜÇ)

9 Testin Gücü (1- ) Bir denemenin aynı koşullar altında tekrarlanması halinde gerçekte fark olan durumlarda reddedilen kontrol hipotezi oranını gösterir. Yani araştırma sonucunun gerçekte var olan bir farkı bulabilme gücüdür. En az %80 olması istenir. Aynı koşullar altında yürütülen 100 denemenin 80 tanesinde gerçekte doğru olmayan Ho hipotezinin red edilmesi beklenir.

10 Etki Büyüklüğü İki grup ortalaması veya oranları arasında klinik olarak önemli kabul edilebilecek minimum fark Buna kim karar verecek? A tedavisi altında olan hastaların 10 gün sonra kolesterol miktarlarındaki değişim 10mg/dl olsun, B tedavisi için bu miktar 8 mg/dl olsun. Burada etki büyüklüğü 2mg/dl Bu fark klinik anlamlı mıdır? Bu farkı en az %80 power ile istatistik anlamlı bulacak bir araştırma planlamaya gerek var mı? A ve B arasında kolesterolü düşürme başarısı bakımından klinik olarak önemli kabul edilecek en düşük fark mesela 10mg/dl dir denilebilir mi?

11 Etki büyüklüğü

12 İstatistik Anlamlılık ve Klinik Anlamlılık İstatistiksel anlamlılık,saptanan farkın şansa bağlı olma ihtimalinin oldukça az olduğu anlamına gelir. Klinik anlamlılık, basitçe istatistiksel olarak anlamlı ya da DEĞİL, fakat ortada klinik olarak önem taşıyan bir farkın olması olarak tanımlanabilir.

13 İstatistiksel olarak anlamlı olduğu saptanan bir etki küçük olabilir ve klinik anlamlılığı olmayabilir. P<0,05 olduğundan istatistiksel olarak anlamlı

14 Klinik olarak anlamlı mı???

15 Bunun tersine düşük örnek genişliğinden dolayı α=0,05 seviyesinde istatistiksel olarak anlamlı olmayan bir etki, önemli bir klinik etki yaratıyor olabilir. Bu noktada anlamlılığın olmaması etkinin olmadığını değil, etki olduğunu söylemeye yetecek kanıt olmadığını gösterir. 15

16 İstatistiksel anlamlılığın klinik noktada yetersiz kalmasından dolayı araştırıcılar klinik olarak önemli olabilecek etkiyi araştırma öncesinde belirlemelidir. Daha sonra güç analizi yapılarak örnek genişliği saptanmalıdır. Böylece araştırmada önceden belirlenmiş klinik ölçüt bakımından istatistiksel anlamlılık saptanırsa bu hem istatistiksel hem de klinik anlamlılığı gösterecektir. 16

17 Gerekenden az sayıda denekle çalışmak güvenilir olmayan sonuçlar ortaya çıkarır, çalışmanın bilimsellik özelliğini bozar ve çalışmada önemli klinik bulguları görmeyi etkiler. P>0,05 olduğundan istatistiksel olarak anlamlı değildir

18 Gerekenden fazla sayıda denekle çalışmak kaynakların gereksiz tüketimine yol açar, çalışmaya ek bir özellik katmaz. P<0,05 olduğundan istatistiksel olarak anlamlı 18

19 I. Tip Hatanın Kontrol Altında Tutulması Anlamlılık seviyesinin belirlenmesi ( I.tip hatanın maksimum değeri) Uygun test istatistiğinin belirlenmesi Çoklu karşılaştırma yöntemleri

20 II. Tip Hatanın Kontrol Altında Tutulması Örneklem genişliğini önceden belirleme aşamasında Testin gücünü belirleyerek Etki büyüklüğünden yararlanarak

21 İki Bağımsız Grup Ortalamasının Karşılaştırılması İçin Örnek Genişliği H 0 : A B H 1 : A B İki muamele grubu arasında fark olup olmadığı test ediliyor. Muamele gruplarından biri kontrol grubu olabilir.

22 İki Bağımsız Grup Ortalamasının Karşılaştırılması İçin Örnek Genişliği Grup ortalamaları ve standart sapmaları I. tip hata II. Tip hata BİLİNMELİ

23

24 E-PICOS-1 P :Purpose, Population, Patient, Participants, P Value, Power, Protokol Purpose: kalsiyum suplement uygulaması prostat ca riskini artırır mı? Populasyon : Erkek ortalama 61 civarında Patient : Prostat CA Participants: Gleason score ortalama 6.2 (orta düzey) Protokol: Açıklanmamış Power : Başlangıçta veya çalışma sonunda power hesaplanmamış P değeri: %5 alınmış I : Intervention, Interpretation Ca suplement : günlük 1200 mg Ca, 4 yıl (6 aylık kontrol), 12 yıl boyunca 345 kişi, Placebo 327 kişi C: Controls, Covariate Control:Placebo, Covariate: yaş ve kalsiyum diyet kalorisi O: Outcome, Output 1,25-(OH) 2 vitamin D and 25-(OH) vitamin D levels, PSA düzeyleri, Ex, Yaşam süresi S: Study Design, Sample Size, Statistics, Software, Randomize Kontrollü Çalışmala ( RCT), 672 kişi, Double Blind, Multicenter, Statistics, Cox Regresyon, Life Table, Kaplan Meier

25

26 Standart Sapma= Standart Hata(SE)* n Placebo için standart sapma; 0,18* 327 = 3,25 Kalsiyum grubu için standart sapma; 0,19* 345=3,53

27

28

29 P :Purpose, Population, Patient, Participants, P Value, Power, Protokol Purpose: Önceki antikolinerjik ajanlara zayıf yanıt veren Overactive mesane semptomları olan hastalarda Propiverine hidroklorürün etkinliği ve güvenliği Populasyon : Erkek-Kadın, medyan yaş 71 Patient : Overactive mesane semptomları olan hastalar Participants: Overactive Bladde Semptom Skoru(OABSS) Protokol: PP Power : Başlangıçta veya çalışma sonunda power hesaplanmamış P değeri: 0,01 I : Intervention, Interpretation Tedavilerinde en az 4 hafta solifenacin, Tolterodine, Imidafenacin kullanan ve bazı nedenlerle bu tedavilere devam edilemeyen hastalar çalışmaya alınmıştır. Daha sonra12 hafta boyunca Propiverine 20 mg kullandırılmış. Her aşamada Overactive Bladde Semptom Scoru(OABSS) ölçülmüş. 29 erkek, 44 kadın. C: Controls, Covariate Aktif Kontrollü, Covariate: Baseline ölçümler O: Outcome, Output Overactive Bladde Semptom Scoru(OABSS), yan etki bildirimi S: Study Design, Sample Size, Statistics, Software, Klinik Çalışma, Paired T test, ANOVA, Software Belirtilmemiş

30 Çalışmada diğer antikolinerjik ajanlara zayıf yanıt veren overactive mesane semptomları olan hastalarda Propiverin etkinliği ve güvenliği incelenmiş ve diğer ajanlara kötü yanıt veren hastalarda Overactive Mesane Semptomlarının düzelmesinde Propiverinin faydalı olduğu belirtilmiştir. Ancak Çalışmanın sonunda Plasebo-Kontrollü randomize çalışma yapılması önerilmiştir. Biz yeni çalışmamızı Propiverine nin Placeboya karşı OAB Semptom Skoru bakımından etkinliğinin karşılaştırılması şeklinde planlayacak olursak kaç hastayla çalışmamız gerekir? Başlangıçta OABSS ortalama 9.0 ± 2,2 olduğu bilinmektedir. 4. hafta sonunda OABSS de en az %25 azalma klinik anlamlı kabul edilirse ( eğer ilaç en az bu etkiyi gösterirse klinik anlamlı azalma var denilecek), bu durumda sonuçların aynı istatistik anlamlı olabilmesi için %80 power ve %5 tip hata ile gruplarda en az kaç kişiyle çalışmalıyız?

31

32 İki Bağımsız Grup Oranının Karşılaştırması İçin Örnek Genişliği H H 0 1 : : Bağımsız iki örneklemden hesaplanan oranlar arasında fark olup olmadığı test ediliyor. İki muamele grubu arasında istenen özelliğin oranına etki bakımından farklılık olup olmadığı inceleniyor.

33 İki Bağımsız Grup Oranının Karşılaştırması İçin Örnek Genişliği Birinci ve ikinci örnekleme ait oranlar I. tip hata II. Tip hata BİLİNMELİ

34 ÖRNEK Başlangıç Biyopsi Stratejisi Olarak Transrektal Saturasyon Prostat Biyopsisinin Potansiyel Faydası: Gelecekteki Biyopsilerde Önemli Kanser Bulgusunun Olasılığının Azalması

35 E-PICOS-3 P : Purpose, Population, Patient, Participants, P Value, Power, Protokol Purpose: Başlangıç Biyopsi Stratejisi Olarak Transrektal Saturasyon Prostat Biyopsisinin Potansiyel Faydası: Gelecekteki Biyopsilerde Önemli Kanser Bulgusunun Olasılığının Azalması Populasyon : Erkek,ortalama yaş 65, %80 ini beyaz ırk Patient : Başlangıç biyopsisinde Transrektal Saturasyon Prostat Biyopsi (SPBx) negatif olan hastalar. Participants: Mart 2002 ve Nisan 2012 yılları arasında başlangıç SPBx negatif olanlar alınmış(561 kiş). İki gruba ayrılmıştır. İlk grup tam negatif(81 kişi), ikinci grup ise genişletilmiş grup(480 kişi). Protokol: Belirtilmemiş. Power : Belirtilmemiş P değeri: 0,05 I : Intervention, Interpretation Herhangi bir yeni girişim yapılmamış. Alınan biyopsilere 24-core biyopsi şema yöntemi kullanarak tekrar tanı konmaya çalışılmıştır. C: Controls, Covariate Control:yok, Covariate: Belirtilmemiş O: Outcome, Output Prostat Ca taraması sonuçları S: Study Design, Sample Size, Statistics, Software, Study Design belirtilmemiş, Sample Size hesaplanmamış, Student T, Wilcoxon, Ki-kare,Lojistik Regresyon

36