Aşırı Aktif Mesane Farmakoterapisi. Prof. Dr. Petek Balkanlı

Transkript

1 Aşırı Aktif Mesane Farmakoterapisi Prof. Dr. Petek Balkanlı

2 The International Continence Society (ICS), International Consultation on Incontinence Research Society; overactive bladder syndrome ; AŞIRI AKTİF MESANE urinary urgency (ani gelişen ve ertelenemeyen işeme hissi), with or without urgency incontinence ( Urgency ile gelen idrar kaçırma durumu Artmış günboyu frequency and nocturia (gece işeme için işeme için 1 veya daha fazla uyanma), Üriner infeksiyon veya üriner bir patoloji olmayacak.

3 Tüm populasyon AAM (ISLAK) %37 AAM %16,6-19 AAM (KURU) %63 J.UROLOGY 2003;20:327

4 Prevalans Yaklaşık %12 Erkeklerde OAB dry sıklığı fazla Kadınlarda yaşla artmakta; OAB wet daha fazla, ve sıklığı yaşları arası %2 iken yaşları arası %19,1

5 40-44 yaş %8, yaş %11, yaş %16, yaş %22,1 > 75 yaş %31,5 BJU int 2001;87(9):760.

6 Seksüel Cinsel isteksizlik Duygusal ilişkilerden kaçınma İş Hayatı / Ekonomi Üretkenlikte azalma İşe gidememe Tedavi giderlerinde artiş Fiziksel Aktivitelerede yavaşlama veya kaybolma Yaşam Kalitesi Aile içi Özel kıyafet Yatak ihtiyacı Psikolojik Suçluluk hissi - depresyon Özgüven kaybı Başkasına yük olma korkusu İdrar kaçırma korkusu Sosyal Sosyal ilişkilerde azalma Seyahat kısıtlılığı

7 AAM TANISI Tanı için; Anamnez, semptomların değerlendirilmesi, anketler Fizik muayene Bazal testler (İdrar tahlili, idrar kültürü) Non-invazif tedavinin başlanması için ayrıntılı değerlendirmeye gerek yoktur. Fantl JA et al. Urinary Incontinence in Adults: Acute and Chronic Management. Clinical Practice Guideline No. 2, 1996 Update. Rockville, MD: Agency for Health Care Policy and Research; March AHCPR publication

8 Anamnez: Ayrıntılı medikal, genito-üriner, nörolojik öykü Sıvı alımı ve işeme alışkanlığı İdrar günlüğü Medikasyon Semptomların araştırılması (süre, en rahatsız edici, sıklık, presipitan faktörler) Mental durum ve mobiliteyi araştır.

9 AAM AYIRICI TANI Lokal patoloji Enfeksiyon Mesane taşları Mesane tumörleri İnterstisyel sistit Çıkımda obstruksiyon Pelvik taban yetmezliği- POP Metabolik faktörler Diabet Polydipsia İlaçlar Diüretikler Antidepressantlar Antihipertansifler Hipnotik & sedatifler Narkotikler & analjezikler Diğer Gebelik Psikolojik durumlar Fantl JA et al. Urinary Incontinence in Adults: Acute and Chronic Management. Clinical Practice Guideline No. 2, 1996 Update. Rockville, MD: Agency for Health Care Policy and Research; March AHCPR publication

10 Fizik muayene: Genel muayene Ödem, nörolojik anomali, mobilite, bilinç, Abdomen muayenesi Pelvik ve rektal muayene Ekstremite muayenesi

11 Üriner fonksiyonu saptamak için yapılan özel testler Öksürük stress test Ped testi Q-tip test Rezidü idrar

12 AAM Tedavi Algoritmi İlk basamak değerlendirme Aşırı aktif mesane sendromu olası ek patoloji İlk basamak tedavi Başarı Başarısızlık İzlem İkinci basamak değerlendirme Birinci ya da ikinci basamak tedavi

13 İleri değerlendirme gerektiren durumlar Başlangıç tedavisine yanıt alınamazsa (2-3 ay ) Enf. Yokluğunda hematüri Rekürrent semptomatik İYE Mesane boşaltımında zorluk semptomları Suprapubik, vaginal veya urethral ağrı Nörolojik veya metabolik hastalık Başarısız inkontinans cerrahisi Rezidü idrarda artma Radikal pelvik cerrahi Semptomatik prolapsus Planlanan cerrahi girişim Abrams P. Wein AJ. The Overactive Bladder A Widespread and Treatable Condition

14 İleri inceleme ve tedavi ye geçmeden önce Tanıyı yeniden gözden geçirin Komplike eden durumların olup olmadıgını kontrol edin. Uygun tedavi planı uygulandı mı Tedavi cevabı uygun analiz edildi mi Yan etkiler hasta uyumunu engelledi mi ARAŞTIRILMALIDIR.

15 İleri inceleme (Uzman tarafından tekrar analiz) URODİNAMİ Detrusor aşırı aktivitesi FAZİK (characterised by increasing amplitude in contractions when the bladder volume increases) TERMİNAL (a single involuntary detrusor contraction at cystometric capacity, causing incontinence often leading to bladder emptying). Artmış filling sensation

16 AAM - Tedavi Konservatif / Davranış Tedavileri 1. Mesane Eğitimi 2. Biofeedback 3. Pelvik taban egzersizi 4. Elektrik stimülasyonu 5. Yaşam tarzı değişimi Kilo verilmesi, Alkol, kafein, sıvı kısıtlaması Lokal / İntravezikal Tedaviler 1. Nöromodulasyon 2. Nörostimülasyon 3. Hidrodistansiyon 4. İntravezikal Capcaicine, Botox Verapamil, Oxybutynin Farmakoterapi 1- Antimuskarinik - Antikolinerjikler 2- Muskulorelaxantlar 3- Tricyclic Antidep. 4- Ca Kanal Blokörleri 5- PG sentez inh. 6- Estrojenler Cerrahi Tedaviler 1. Mesane Augmentasyonu 2. Üriner diversiyon 3. Detrusor myomectomy 4. Mesane Denervasyonu Cerrahi / Kimyasal

17 Dirençli AAM de Değerlendirme ve Yaklaşım Farmakoterapi Antimuskarinik Antikolinerjikler Davranış Tedavisi Mesane Eğitimi Yaşam tarzı değişimi Pelvik taban Rehab. Pelvik taban egzersizi Elektrik stimülasyonu Başarısız Ampirik Tedavi Ürodinami Sistoskopi Elektrofizyolojik test İntravezikal Botox, Capsaicin, Oxybutynin Nöromodülasyon Nörostimülasyon Augmentasyon Sistoplastisi Mesane Denervasyonu

18 Konservatif yaklaşım Başlangıç tedavisi (Ürodinamık incelemeye gerek kalmadan) Hayat tarzı modifikasyonları Sıvı alımı kısıtlamaları diyet düzenlemeleri Sigaranın kesilmesi Mesane eğitimi Pelvik Kas Egsersizleri Oral farmakoterapi

19 1.Basamak tedavi Kafein/Çay bırakılacak Sıvı alımı düzenle BMİ 30 kilo verilecek 3 ay pelvik taban eksersizi Pelvik taban kaslarını komuta edemiyorsa elektrik stimulasyon, biofeedback faydalı Mesane eğitimi minimum 6 hafta

20 AAM de Kombine Davranış ve Farmakoterapi 8 hafta sonra inkontinans sıklığında azalma yüzdesi Sadece Davranış tedavisi 57.5 % İlaç tedavisi eklenince 88.5 % P- değeri Sadece İlaç Tedavisi 72.7 % Davranış tedavisi Eklenince 84.3 % P- değeri Kombine farmakoterapi ve davranış tedavisinin başarısı her biri ile tek başına elde edilenden daha yüksek (A). Burgio KL, 2000, Wein AJ, 2003

21 Farmakoterapi 1. Antimuskarnik antikolinerjikler; Oxybutynin, Tolterodine, Trospium Cloride, Propiverine, Darifenasin, Solifenasin, Fesoreodin 2. Diğer Antikolinerjkler Propantelin, Disiklomin HCl, 3. Trisiklik Antidepres.; İmipramine, Desipramine 4. Muskulorelaksanlar; Flavoxate HCl 5. Ca ++ kanal blokörleri; Nifedipin, Verapamile 6. PG sentez İnhibitörleri; İndometazine 7. Antidiüretik; Desmopressine 8. K + kanal açıcılar, 9. Estrojenler

22

23 Desmopressin Sentetik vasopressin analogu Noktüri ve çocuklarda enüresiste kullanılmakta Yetişkenlerde noktüride etkili Mattiasson ve ark 2002 AAM tedavisinde faydalı Su retansiyonu ve hiponatremi Serum sodyum yaşlılarda tedavi öncesinde tedavinin ilk günlerinde ölçülmeli Rembratt ve ark 2003

24 Antidepresanlar İmipramine kompleks farmakolojik etki Sistemik antikolinerjik etki Serotonin ve noradrenalin reuptake blokajı Kullanımı kanıta dayalı çalışmalarda gösterilemedi

25 Kalsiyum antagonistleri Detrusor kasının aktivasyonu için ekstrasellüler kalsiyum ca kanalları aracılığı ile hücre içine girer. İntrasellüler kalsiyum artar Andersson ve Amer 2004 Kalsiyum antagonistlerin blokajı ile L-tip Ca kanalları bloke eder Randomize çift kör plasebo kontrollü Nimodipine 30 mg bd 86 olgu DO ve Uİ Anlamlı azalma yok inkontinans episodları semptom skorlarında Naglie ve ark 2002

26 Alfa adrenoreseptor antagonist Erkeklerde prostat hiperplazilerinde etkili Kadınlarda DO etkili olduğunu gösteren çalışma yok a-adrenoreseptör antagonistleri nörojenik DO kullanılabilir. Başarı sınırlıdır Kadında SUİ neden olabilir AAM kadında etkisiz Abrams ve ark 2003 Robinson ve ark 2007

27 Östrojen Cochrane incontinence group meta-analysis 28 randomize çalışma 2926 olgu Genel tedavi ve iyileşme oranı estrojende plaseboya göre istatistiksel üstün RR:1.6;CI( ) SUİ (%43-%27) Uİ (%57-%28) Ciddi yan etki yok Çok az veri tip doz veriliş yolu Moehrer ve ark 2004

28 Antimuskarinik ajanlar Tedavide Kanıt düzeyi : 1 Öneri derecesi: A % başarı Mixed UI %32-60 başarı Tüm güncel antimuskarinik ajanlar tedavide etkilidir. Karşılaştırmalı çalışmalarda benzer başarı oranları Anlamlı oranda tolerabilite ve güvenlik farklılıkları var Poreno et al. Curr Bladder Dysfunct Rep 2013

29 Antimuskarinik Ajanlar Başlangıç tedavisi olarak uygulanan tedavi modelleri başarısız olduğunda farmakolojik tedavi ilave edilir İntravesikal basınç azalır Komplians artar Mesane kapasitesi artar İnhibe edilemeyen kontraksiyonlar azalır Abrams ve ark 2002

30 Kombine etkisi olan ilaçlar Oksibutinin, Propiverine hidrokloride, flavoxate hydrochloride Propiverine hidrokloride, receptör non-selektif Kalsiyum antagonist etkisi ile mesane kasını gevşetici etkisi var. ATP-induced mesane aşırı aktivitesini engeller Flavoksat Ca++ antagostik etki, phosphodiesterase inhibisyonu, lokal anestetik etki Oksibutinin Direk kas gevşetici etki Lokal anestetik etki Anderson et al. Curr Opin Urol Asimakopoulos et al. Urol Int 2012

31

32

33 Farmakoterapi etkinlik metaanalizi

34 Anti- muskarinik yan etkiler

35 ANTİKOLİNERJİK MUSCARİNİK ANTIKOLİNERJİKLERİN RESEPTÖRLERİN KONTRAENDİKASYONU YAN DAĞILIMI ETKİLERİ Ağır Halsizlik Uykusuzluk kognitif Disfonksiyon SSS Hafıza Kaybı Hastalığı Dikkat bozulması sss M1-5 Iris, Cilier body M1 Lacrimal bezler M3 Tükrük M1 Bezleri M3 Kalp M2 Myasteni Ağız Gravis kuruluğu Kalp Çarpıntı Hastalığı Taşikardi Glokom Bulanık görme Göz kuruluğur Mide M2-3 Kolon M2-3 GIS Dispepsi Obstruksiyonu Ulseratif Kolit Toksik Konstipasyon Megakolon Mesane (Detrusor kası) M2-3 Uriner Relaksasyon; Obstruksiyon İşeme Disfonksiyonu / Retansiyon

36 Kardiyovasküler Etkiler M2 reseptörler kalp hızının düzenlenmesinde rol oynar. Blokajı kalp hızını arttırır. M3 e M2 den daha selektif antimuskariniklerin kalp hızını arttırma etkileri düşüktür (Andersson KE 2007) Darifenasin (53x) Solifenasin (15x) Oksibutinin (6x) Tolterodin, Fesoterodin, Trospiyum M3-M2 etkileri nonselektif Tolterodin 4, 8mg, Fesoterodin 4mg kalp hızını plaseboya göre sırasıyla 8, 12, 3.3 atım/dak arttırır (Chapple C 2007, Schiffers 2010) Kalp atım hızında 5 atımlık bir artış uzun dönemde mortalite riskini %17 arttırır (Jouven X 2009, Hozawa A 2004)

37 Santral Sinir Sistemi Etkileri Lipofilik, küçük ve nötr yapıdaki antimuskarinikler bariyeri geçer Trospiyum dışında hepsi lipofilik Oksibutinin dışında hepsi büyük Fesoteridine, Darifenasin ve Trospium P-gp sisteminin substaratıdır. Yaşlılık, DM, Parkinson,MS, KVH, ve Alzheimer KBB yapısını bozar. Tüm antimuskarinikler bariyeri geçebilir Permeability glycoprotein sistem

38 Baş ağrısı Uyuklama hali Baş dönmesi Şaşkınlık Yorgunluk Psikotik davranışlar Uykusuzluk Halusinasyon Hezeyan, sayıklama SSS yan etkileri

39 Kognitif fonksiyon Oxybutinin kognitif fonksiyonları bozabiliyor. Cerebral perfuzyonu bozuk hastalarda etkinliği daha düşük. Trospium, Solifenasin, tolterodin, darifenasinin kognitif fonksiyon üzerine etkisi yok.

40 SSS KVS TROSPİYUM FESOTERİDONE DARİFENASİN SOLİFENASİN OKSİBUTİNİN Cetinel B, Onal B. Korean J Urol. 2013, Asimakopoulos et al. Urol Int 2012

41 İlaç kullanmada süreklilik nasıl sağlanır Uzun salınımlı formüller Oxybutynin Tolterodine Selektif M3 Antagonistler Solifenacin Darifenacin Mesane selektif ajanlar Fesoterodine

42 Hangi İlaç? Neden? Avantaj Dezavantaj Oxybutynin Etki çabuk başlar,ucuz Şisdetli ağız kuruluğu Oxybutynin ER Fleksibl doz Cognitif olumsuz etki Oxybutynin TDS Yan etki plasebo seviyesinde %20 pruritis Tolterodine ER İyi tolere edilir Ağız kuruluğu Solifenacine Tolterodine ER etki üstün 10 mg ağız kuruluk çok fazla Darifenacine Cognitif olumsuz etki az Konstipasyon oranı fazla Trospium Beyin kan barierini geçmez Etki az? Propiverine İyi tolere edilir Etki coğunlukla sık işeme Fesoterodine Fleksibl doz Yeni ilaçlardan

43 Hangi ilaç? Propiverine: Kalsiyum antagonist,etki farklı mekanizma ile olmaktadır Trospium: Daha az Cognitif etki, yaşlılarda kullanımı faydalı Desmopressin: Nokturi ve enüresiste faydalı, İmipramine: Nokturia, koital inkontinans,ağrılı mesane sendromunda faydalı

44 Farmakoterapi öncesi hastayla konuşulacaklar; Tedavinin başarısı ve olası yan etkilerini, İlacın kullanım şekli ve sıklığını Tedavinin etkinliğinle beraber ağız kuruluğu, kabızlık g ibi yan etkilerinin de olabileceğini, Dört hafta kadar kullanmadan tam bir etkinliğin beklenmemesi gerektiği

45 Anti-muskarinik tedavi önermeden önce; Hastada mevcut ilave durumları gözden geçir (mesane boşaltma sorunları gibi..) Kullanmakta olduğu diğer ilaçlarla etkileşimi ile oluşabilecek total antikolinerjik yükü belirle Yan etki riskini değerlendir.

46 Medikal tedavinin takibinde; 4 haftalık tedavinin bitiminde; Gelişme optimal ise tedaviye devam edin. Etkinlik sub-optimal veya tolere edilemez yan etki durumunda dozu veya kullanılan tedaviyi değiştirip tekrar değerlendirin. Tedavi başarısız ise veya hasta 2. bir ilaç denemek istemiyor ve invasiv tedaviler planalanacak ise ileri incelemeye geçilmelidir. Uzun süreli tedavilerde hasta yıllık olarak, eğer 75 yaş üstü ise 6 ayda bir kontrol edilmelidir.

47 Farmakoterapi en az gün devam etmeli İlaç yan etkisi fazla; İlaç Değişimi AAM yakınmaları artıyor / değişmiyorsa; İlaç değişimi İlaç eklenmesi; Trisiklik Antidepresantlar Ca ++ kanal blokörleri PG sentez İnhibitörleri Yakınmalar azaldı / yaşam kalitesi arttı ise; 2 ay aralarla kontrol ve 4-6 ay aynı dozda tedavi Sonra kademeli doz azaltımı ve ilaç kesimi Rekürrens riski; %30-40 Yeniden eski dozda ilaç tedavisi

48 Medikal tedavi Anti-muskarinikler M2 VE M3 selektifler geliştirildi. Uzun dönem faydalanımı düşük Persistans oranı 12 ayda %12-39,4 [Wagg et al. 2012; Jayarajan and Radomski, 2014; Sexton et al. 2011;Veenboer and Bosch, 2014] β 3 Adrenerjik reseptör agonist Mirabegron (YM178) FDA onayı 2012, NICE onayı 2013 Ritobegron solabegron

49

50 Adrenerjik ilaçlar (Mirabegron) ß-adrenoreceptor agonist, detrusor kasını gevşetir mg ER formu UUI tedavisinde orta düzeyde fayda sağlıyor. Kalpte 2 atım/dk da artışa neden oluyor. Amerika ve Japonya da 25 ve 50 mg dozlarında AAM kullanımı için onay verilmiş. Hipertansiyon (%9.9), nasofarenjit (%4.1), İYE (%3.1%), başağrısı, ağız kuruluğu, ekstremite ağrısı Wagg et al. Age Ageing, 2014

51 Blossom Trial RCT, Multisentrik, plasebo kontrollü Mirabegron 100mg Mirabegron 150mg Tolterodın ER 4mg Plaseboya göre mirabegron 150 ve tolteradin 4mg etkin Kalp atım 5 artışı sadece mirabegron 150mg da

52 Mirabegron 2016

53 Multisentrik RCT Mirabegron 50mg vs diğer anti-muskarınıkler 44 RCT HASTA SONUÇ: UI azaltmakta AM kadar etkin ancak solifenasin 10mg kadar degil Mirabegron ağız kuruluğu yan etkisi antimuskarınıklerden duşuk Maman et. Al. 2014

54 Mirabegron ve anti-muskarinik kombinasyon tedavisi Multisentrik,Faz II, Çift Kör RCT, 1306 HASTA, 12 hafta Tolteradin 2,5mg, 5mg,10mg Mirabegron 25mg, 50mg Bu ilaçların kombinasyonları grup plasebo VS Mononterapiler 5 grup 12 ÇALIŞMA GRUBU SOLİFENASİN 5MG MONOTERAPİ Abrams et.al. 2015

55 Mirabegron ve anti-muskarinik kombinasyon tedavisi Solifenasin 5mg ve mirabegron 25mg kombinasyonu dışındaki tüm kombinasyonlar solifenasin 5mg monoterapisine göre anlamlı üstün etkinlikte bulunmusturç Anti-muskarinik yan etkileri solifenasin dozuyla orantılı artmıs ve mırabegron kombinasyonlarıyla artmamıstır. Solifenasin 10mg kombinasyon tedavilerinde ağız kurulugu solifenasin 10mg mono terapisinden istatistiksel anlamlı olmasa da daha az bulunmusturç Abrams et.al. 2015

56 Persistans ve Komplians

57 Persistans oranları

58 İlaca Devamlılık ve Uyum Kelleher et al. Br J Obstet Gynaecol,1997

59 Kullanım Devamlılığı Hastaların >%50 si 3 ay içinde bırakıyor. Bırakma nedenleri; Etkinlikten memnun olmama (%41), yan etkileri(%22), maliyet (%19) Yavaş salınımlılar tercih ediliyor,

60 Araştırılan yeni tedavi modaliteleri