Mevsimsel İnfluenza ve Bağışıklama Seasonal Influenza and Immunization

Transkript

1 Mevsimsel İnfluenza ve Bağışıklama Seasonal Influenza and Immunization NİZAMİ DURAN Mustafa Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Hatay, Türkiye ÖZET İnfluenza dünya çapında her yıl yaklaşık 3-5 milyon kişinin hastalanmasına ve kişinin de ölümüne sebep olan bir solunum yolu hastalığıdır. İnfluenza virüsleri çocuklar, gebeler ve 65 yaşından büyükler arasında daha ciddi komplikasyonlara sebep olsa da, insanlar arasında tüm yaş gruplarında hastalıklara sebep olabilmeketedir. İnfluenza A ve influenza B hastalığa yol açan 2 önemli tiptir. İnfluenza A influenza B den daha ciddi infeksiyonlar yapar. İnfluenzadan korunmada et etkili yöntem aşılamadır. İnfluenzanın etkisini azaltmada en etkili strateji yıllık olarak aşılanmadır. Günümüzde inaktif influenza aşısı ve canlı attenüe influenza aşısı olmak üzere iki tip influenza aşısı mevcuttur. İnfluenza aşıları 2 farklı influenza A virüsü ile 1 influenza B virüsü içerir. İnfluenza aşı içeriği devamlı değişmektedir, Dünya sağlık örgütü insanlarda infeksiyonlara sebep olan virüsleri sürekli takip etmektedir. Dünya Sağlık Örgütü her yıl dolaşımdaki virüs suşlarını içeren bir aşı kompozisyonu önermektedir. Anahtar Kelimeler: Mevsimsel influenza, immünizasyon, influenza virüs, aşılama, korunma ABSTRACT Influenza is a respiratory infection that causes illness of 3-5 million people and to deaths annualy, worldwide. Though influenza viruses cause serious complications among children, pregnants and persons aged >65 years, influenza disease can occur among persons of all ages. Influenza A and influenza B are two main types that cause infection. Influenza A usually causes a more severe illness than influenza B. Influenza vaccination is the most effective method for preventing influenza. The most effective strategy for reducing the effect of influenza is annual vaccination. There are two types of influenza vaccine; trivalent inactivated (killed) influenza virus vaccines (TIV) and trivalent live attenuated influenza virus vaccine (LAIV). Influenza vaccines contain three different viruses; two different influenza type A strains and one influenza type B strain. World Health Organisation (WHO) annually recommends a vaccine composition that targets the three most representative strains in circulation. WHO annually recommends a vaccine composition that targets the three most representative strains in circulation. Key Words: Seasonal influenza, immunization, influenza virus, vaccination, prevention Turk J Immunol, 2010; 15: 1 Received: Revised: Accepted: İNFLUENZA VİRUS İ nfluenza A ve B tipleri epidemik insan hastalıklarına sebep olan influenza virüsleridir. İnfluenza A virüsleri yüzey antijenlerine (hemaglutinin ve nöraminidaz) göre subtiplere ayrılır. İnfluenza A (H1N1, H3N2) ve influenza B virüsleri 1977 den beri global olarak dolaşan virüsler olmuşlardır. Muhtemelen H3N2 ve H1N1 virüslerinin genetik olarak yeniden düzenlenmesi sonucu ortaya çıkan H1N2 tiplerine de bazı influenza sezonlarında rastlanmıştır. Hem influenza A subtipleri hem de influenza B virüsleri bazı antijenik benzerlikler temelinde gruplara ayrılır. Yeni influenza varyantları viral replikasyon sırasında meydana gelen nokta mutasyonlarından kaynaklanan antijenik değişimler (antijenik shift) sonucu meydana gelmektedir 1. 20

2 İnfluenza B virüsleri genetik açıdan farklı iki tipe (Yamagata ve Victoria) ayrılmakta, fakat subtiplere ayrılarak sınıflandırılmamaktadır. İnfluenza B virüslerinin antijenik drift hızı influenza A virüslerinden düşüktür 1. Yüzey antijenlerine karşı kazanılan bağışıklığın (özellikle hemaglutinin proteinine karşı) infeksiyona yakalanma olasılığını azalttığı bildirilmiştir 2. İnfluenza virüs tiplerine ya da subtiplere karşı oluşan antikorlar tip spesifiktir, influenza virüsünün bir tipine karşı oluşan antikorun diğer tipe ya da alt tiplere karşı koruyuculuğu yoktur. Ayrıca, influenza virüsünün bir tipine ya da subtipine karşı oluşan antikor aynı tipin ya da subtipin yeni bir antijenik varyantıyla oluşan infeksiyona karşı koruma sağlamayabilir 3. İnfluenza virüslerinin antijenik shift ile yeni antijenik varyantların sık görülmesi mevsimsel epideminin virolojik temelini oluşturur. Bu influenza aşılarının yıllık olarak dolaşan suşları kapsayarak her yıl yeniden hazırlanmasını gerektirir. Daha dramatik değişiklikler ya da antijenik shiftler (büyük mutasyon) daha az sıklıkla oluşur. Sonuçta bir pandemiye neden olabilecek yeni bir influenza A virüsünün ortaya çıkmasına sebep olabilir. Meydana gelen yeni influenza A subtipleri insandan insana bulaşabilecek özellikte olduğunda ciddi bir pandemi sebebi olabilir. İnsanlar antijenik değişim sonucu meydana gelen yeni virüs tipine karşı bağışık olmadığından yeni virüs tipi potansiyel olarak bir pandemi sebebi olabilir 1. KLİNİK İnfluenza virüsleri insanlar arasında solunum yoluyla damlacıklarla kişiden kişiye bulaşır (infekte kişinin öksürmesi ya da hapşırması ile) 4. Bulaş infekte kişi ile duyarlı kişi arasında infekte damlacıklarla olmaktadır. Damlacıklar havada asılı kalmaz ancak 1 metre kadar mesafeler içinde hava yoluyla hareket edebilmektedir. Solunum damlacıkları ile infekte yüzeylere temas diğer bir önemli bulaş yoludur. Hava yolu ile bulaş konusunda sınırlı veri bulunsa da bulaşın hava iletim yoluyla (5 μm den küçük infekte damlacık partikülleri havada uzun süre askıda kalabilmektedir) da olabileceği düşünülmektedir 4. İnfluenza virüsleri için tipik inkübasyon süresi 1-4 gün arasındadır (ortalama olarak 2 gün) 1. Virüs yayılımı yetişkinler arasında infeksiyonun semptomlarının ortaya çıkmasından 1 gün öncesinden başlar, hastalığın ortaya çıkmasından itibaren 5-10 gün boyunca devam edebilir 5. Fakat deneysel olarak yapılan çalışmalarda yayılan virüs miktarı ve infektivitenin hastalığın başlangıcından sonraki 3-5 gün içinde hızla azlamaya başladığı gösterilmiştir 6. Virüs yayılımı küçük çocuklarda infeksiyonun başlangıcından birkaç gün önce başlamakta, semptomların belirmesinden sonra 10 günden daha uzun bir süre devam etmektedir 7. Ciddi immünyetmezliği olan kişilerde virüs yayılımı haftalar hatta aylar boyunca devam edebilmektedir 8. İnfluenza infeksiyonu ani başlayan solunum yolu semptomlarıyla (ateş, miyalji, başağrısı, kırıklık, kuru öksürük, boğaz ağrısı ve rinit gibi) karakterizedir. Çocuklarda ortakulak iltihabı, bulantı ve kusma gibi problemlerin sıklıkla tabloya eşlik ettiği bildirilmiştir 9,10. Komplike olmayan influenza vakalarında öksürük ve kırıklık iki haftadan daha uzun bir süre devam etmesine rağmen, çoğu kişide tipik olarak 3-7 gün içinde düzelir. Fakat influenza virüs infeksiyonları primer olarak viral pnömoniye sebep olabilir, kişide pulmoner ve kardiyak hastalıklar gibi altta yatan çeşitli hastalıklar var ise ciddi sonuçlar doğurabilir ve sekonder bakteriyel pnömoni, sinüzit, orta kulak iltihabına yol açabilir veya diğer viral ve bakteriyel patojenlerle birlikte koenfeksiyonlara yol açabilir 9. İnfluenza virüs infeksiyonlu küçük çocuklar yüksek ateşle bakteriyel sepsisi taklit eden semptomlar gösterebilir 11. İnfluenza virüs infeksiyonu nedeniyle hastaneye yatan çocukların %6-20 sinde ateşli nöbetlerin görüldüğü bildirilmiştir 12. İnfluenza infeksiyonlu olduğu laboratuvar sonuçları ile doğrulanan, hastanede yatan çocuklar arasında yapılan çalışmalar göstermiştir ki, hastaneye yatış sürelerinin çoğunun kısa (2 gün veya daha kısa) olmasına rağmen, yatış yapılan çocukların %4-11 nin yoğum bakım ünitesinde tedavi gerektirdiği ve %3 ünün de mekanik ventilasyon ihtiyacı olduğu bildirilmiştir 13. İnfluenza virüs infeksiyonlarının nadiren de olsa ensefelopati, transvers myelit, miyozit, miyokardit, perikardit ve Reye sendromu ile ilişkili olduğu bildirilmiştir 13,14. İnfluenza virüs infeksiyonu nedeniyle oluşan solunum yolu hastalıklarını diğer respiratuvar patojenlerin oluşturduğu hastalıklardan klinik belirti ve semptomlar açısından ayırt etmek zordur. Laboratuvarca doğrulanmış influenza infeksiyonlarında hastalığın başlangıcında vakaların %79-88 inde ateş ve öksürüğün görüldüğü bildirilmiştir

3 Vol.15, No.1, 2010 TURK J IMMUNOL Küçük çocuklarda öksürük ve ateş gibi tipik influenza semptomları daha az görülmektedir yaşlarında çocuklar arasında yapılan bir çalışmada influenzaya özgü tipik belirtiler olan ateş ve öksürük %71-83 arasında görülürken, 5 yaşından küçük çocuklarda ise bu oranın %64 e kadar düştüğü bildirilmiştir 16. Akut solunum yolu semptomları ve ateşi olan çocukları kapsayan geniş çaplı bir sürveyans çalışmasında 6 aydan küçük çocuklar arasında influenza infeksiyon oranının %70, 6 ay-5 yaş arasındaki çocuklarda ise influenza virüs infeksiyonu oranının %91 olduğu bildirilmiştir. Laboratuvarda doğrulanmış influenza infeksiyonu olan çocukların sadece %28 inin hastaneye yatış yaptığı bildirilmiştir 11. Yaşları daha büyük olan hastalar arasında yapılan çeşitli çalışmalarda klinik tanının oldukça kötü bir performans gösterdiği bildirilmiştir. Bir çalışmada 60 yaş ve üstündeki kişiler arasında ateş ve öksürük gibi tipik influenza belirtilerinin %30 oranında olduğu bildirilmiştir 17. İNFLUENZAYA BAĞLI HASTANEYE YATIŞ VE ÖLÜM İnfluenza epidemileri tipik olarak sonbahar ve kış ayları boyunca görülür. Birleşik Devletler de influenza Nisan ve Mayıs aylarında pik yapar. İnfluenza infeksiyonlarına ileri yaşlarda ve gebelikte ya da kardiyovasküler hastalıklar veya kronik diğer hastalıklar gibi altta yatan diğer herhangi bir kronik hastalık eşlik ettiğinde hastanın hastaneye yatışı gerekebilmekte ve ölümle sonuçlanabilmektedir. İnfluenza virüs infeksiyonları laboratuvarca doğrulanmadan influenza virüslerinin etkilerini değerlendirmek yanlış olur. Çünkü RSV (respiratory syncytial virus) gibi solunum yolu infekyonu yapan virüsler da aynı sezon içinde influenza virüsleri gibi solunum yolu infeksiyonlarına yol açabilmektedir 18. Birleşik Devletler de influenza ilişkili hastalıklar nedeniyle hastaneye yatış sayısının yıllık ortalama , influenza sebebiyle ortalama ölüm sayısının ise yıllık arasında değiştiği (ortalama ) bildirilmiştir 19,20. İnfluenza komplikasyonları bakımından 65 ve üzeri yaş grubundaki kişiler önemli derecede riskli grupta olduğundan bu yaş grubunda influenza ilişkili hastalıklar sebebiyle ölüm oranı yüksek olabilmektedir 20. Dolaşım ve pulmoner hastalığı olanlarda influenza ilişkili hastalıklar nedeniyle yıllık ortalama ölüm oranının arasında değiştiği bildirilmiştir 20. İnfluenza virüsleri insanlar arasında tüm yaş gruplarında infeksiyon sebebidir 1. İnfeksiyon oranı çocuklar arasında en yüksektir, fakat hastaneye yatış, komplikasyon ve ölüm riski 65 yaşından büyükler, küçük çocuklar ve altta yatan herhangi bir hastalığı bulunan kişilerde daha yüksektir 21. İnfluenza ilişkili hastaneye yatış ve ölüm oranları farklı influenza epidemilerinde yaş gruplarına göre değişim göstermektedir. Bir çalışmada dolaşım ve pulmoner hastalığı olanlarda influenza ilişkili ölüm oranlarının, 0-49 yaş aralığında ortalama kişide , yaş aralığında 7.5 ve 65 yaş ve üzeri yaş grubunda ise 98.4 olduğu bildirilmiştir 20. ÇOCUKLARDA İNFLUENZA İNFEKSİYONLARI İnfluenza ilişkili hastalıklar genellikle 5 yaşından küçük çocuklar arasında hastaneye başvurmayı gerektirir. Bir çalışmada ateşle seyreden influenza virüs infeksiyonu olduğu doğrulanan 5 yaşından küçük çocukların %10-19 unun hastane polikliniklerine, %6-29 unun da acil servislere müracaat ettiği bildirilmiştir. Bu verilerden hareketle influenza nedeniyle yıllık ortalama her 1000 çocuktan inin polikliniklere, 6-27 sinin de acil servislere müracaat ettiği tahmin edilmektedir.11 İnfluenza sezonlarında 15 yaşından küçük her 100 çocuktan 7-12 sinin ayaktan tedavi aldığı, 5-7 sine de antibiyotik tedavisi verildiği, çocuklarda yaşın artmasının bu oranlarda azalmaya sebep olduğu bildirilmiştir 22. İnfluenza ilişkili hastaneye yatış oranları bebekler ve küçük çocuklar arasında büyüklerden oldukça yüksektir. Diğer yaş gruplarıyla kıyaslandığında influenza ilişkili komplikasyonlar 65 yaş ve üstündeki kişiler arasında oldukça yüksektir 16,18,21. Laboratuvarca doğrulanmış influenzaya bağlı yıllık hastaneye yatış oranlarının yaşla birlikte azaldığı bildirilmiştir. Altı aydan küçük çocuklarda hastaneye yatış oranı her de arasında değişirken, 2-5 yaş arasındaki çocuklarda bu oranın de 20 ye kadar düştüğü bildirilmiştir. Hastaneye yatış oranının 5 yaşından küçük, yüksek sağlık riskli çocuklar arasında de dolaylarında olduğu bildirilmiştir

4 Çocuklar arasında influenza ilişkili ölüm yaygın değildir. Bir çalışmada 5 yaşından küçük çocuklar arasında ölüm oranı de 0.4 olarak bulunurken, 65 yaş ve üzerindeki kişiler arasında ölüm oranının de 98.3 olduğu bildirilmiştir.20 Bir influenza sezonunda influenza ilişkili olduğu doğrulanan 153 pediatrik ölümün 96 (%63) sının 5 yaşından küçükler arasında ve 61 (%37) inin 2 yaşından küçükler arasında olduğu tespit edilmiştir. Kaybedilen 100 (%67) çocukta aşılama için herhangi bir temel sağlık sorunu bulunmadığı bildirilmiştir.24 Bir çalışmada influenzadan öldüğü doğrulanan çocuklarının %40 ının yoğun bakıma alınmasının altında herhangi bir başka tıbbi sorun bulunmadığı bildirilmiştir 25. YETİŞKİNLERDE İNFLUENZA İNFEKSİYONLARI İnfluenzaya bağlı hastaneye yatış oranı 65 ve üzeri yaş grubundaki kişiler arasında oldukça yüksektir. Bir araştırmada bir veya daha fazla durum açısından aşılama endikasyonu gösteren 65 yaş ve üzeri kişilerde hastaneye yatış oranı de 560 olarak bildirilirken, bu grupta sağlıklı kişilerde influenza ilişkili yatış oranının ise de 190 olduğu bildirilmiştir 26. İnfluenza kış aylarında görülen pnömoni infeksiyonlara bağlı ölümlerin yıllık artışında önemli role sahiptir. Altmış beş yaş ve üzeri yetişkin bireylerin ölüm nedenleri arasında influenza ilişkili infeksiyonların oranının %90 dolaylarında olduğu bildirilmiştir20. Seksen beş yaş ve üzeri bireylerde influenza ilişkili ölümlerin yaş arasındaki kişilerle kıyaslandığında yaklaşık 16 kat daha fazla olduğu bildirilmiştir 20. HIV ile infekte kişiler arasında influenza semptomlarının süresi uzun ve hastalığın şiddeti daha yüksektir 27. Yapılan çeşitli çalışmalar gebeliğin influenza komplikasyonları için riski arttırdığını göstermiştir 28. Gebelerin influenza sezonunda gebe olmayan kadınlarla kıyaslandığında solunum yolu infeksiyonları şikayeti nedeniyle hastane başvuruları önemli derecede yüksektir 29. İnfluenza sezonunda solunum yolu hastalıkları nedeniyle gebe kadınların hastaneye yatış süreleri solunum yolu hastalığı olmayan, hastanede yatan gebe kadınlardan daha yüksek bulunmuştur. Gebelerde influenza mevsimi sırasında solunum yolu hastalıkları nedeniyle hastaneye yatış oranlarının 2 kat daha fazla olduğu bildirilmiştir yılları arasında gebe arasında yapılan retrospektif bir çalışmada aynı kadınların gebelikten önceki yıla ait tıbbi verileri incelenmiş, gebelerin %25 i gebeliği sırasında solunum yolu şikayetleri nedeniyle polikliniklere müracaat ettiği ve %0.4 ünün hastaneye yatırıldığı bildirilmiştir. Bu oranın influenza mevsiminde 3.trimesterdeki gebelerde gebelikten önceki yıl ile kıyaslandığında 5, influenza mevsimi dışındaki dönemlerde ise 2 kat fazla olduğu tespit edilmiştir. Bir çalışmada solunum yolu problemleriyle hosptalize edilen gebelerde perinatal ya da doğum problemlerini arttırmadığı bildirilmiştir 31. Fakat gebeliği sırasında influenza infeksiyonu geçiren gebelerde doğum komplikasyonlarının arttığını bildiren çalışmalar da vardır 30. Gebeliği sırasında influenza infeksiyou geçiren annelerin bebekleri ile gebeliği sırasında influenza ile infekte olmayan annelerden doğan bebekler arasında düşük doğum ağırlığı, konjenital anomaliler ya da düşük Apgar skorları açısından anlamlı farkların olmadığı bildirilmiştir 28. KORUNMA Aşılama influenzadan korunmada en etkili yöntemdir. İnfluenza infeksiyonları açısından yüksek risk grubunda olan kişilerin yıllık olarak aşılanması önerilmektedir. İnfluenzanın tedavisi için antiviral ilaçlar kullanılsa da yıllık olarak aşılamanın yerini tutmamaktadır. Antiviral ilaçlar influenza sebebiyle hastaneye yatışı yapılan kişilerin tedavisinde kullanılabilir 32. Sık el yıkama ve hijyen kurallarına uyma gibi non-farmakolojik yöntemler ucuz ve korunmada daha etkin yöntemlerdir 33. Solunum yolu hastalıklarını azaltma stratejilerinden olan okulların kapatılması, toplu alanlarda bulunmaktan kaçınma ve maske kullanımı gibi yöntemlerin influenza epidemileri sırasında virüs bulaşmasını önlemede etkinliğinin değerlendirilmesi konusunda yeterli veri yoktur 34. Kuzey yarım kürede influenza mevsimi tipik olarak sonbaharın sonu ile ilkbaharın başına kadar olan dönemi kapsamaktadır. İnfluenza virüsleri tüm yaş grubunda hastalığa sebep olmakla birlikte infeksiyon en yüksek oranda çocuklar arasında görülmektedir 35. Ciddi hastalık tablosu ve ölüm oranları en çok 65 yaş ve üstü kişilerde, 2 yaşından küçük çocuklar arasında görülmektedir. Herhangi bir sağlık sorunu 23

5 bulunan kişilerde influenza virüs infeksiyonları oldukça önemli olabilmektedir 36. Birleşik Devletler de yıllık ortalama dolaylarında ölüm, bin arasında hastaneye yatış olduğu bildirilmiştir 19,20. İnfluenza aşısı influenza virüs infeksiyonları ve komplikasyonlarından korunmada en etkili yoldur. İnfluenza aşısı hasta olmak istemeyen (aşı kontraendikasyonu bulunmayan kişiler için) ve risk altında bulunan diğer insanlara bulaştırmayı önlemek için 6 aydan büyük herkese yapılabilir. Virüs infeksiyonlarından korunmak amacıyla iki tip influenza aşısı geliştirilmiştir. - Trivalan inaktif influenza aşıları (Trivalent Influenza Vaccine=TIV) - Canlı zayıflatılmış influenza aşıları (Live, Attenuated Influenza Vaccine=LAIV) Trivalan inaktif influenza aşıları 6 ay ve daha büyük kişilere ve yüksek risk grubundaki kişilere uygulanabilir. Canlı zayıflatılmış influenza aşıları hamile olmayan ve 2-49 yaş aralığındaki kişilere uygulanabilen aşılardır. Aşı sınırlıysa aşılama için tipik olarak influenza için yüksek risk grubundaki kişilere ve spesifik gruplara öncelik verilmelidir. LAIV in güvenirliği ve etkinliği altta başka bir sağlık sorunu olan kişilerde henüz ispatlanamamıştır. Bu kişiler sadece TIV ile aşılanmalıdır. İnfluenza virüslerinin sık sık antijenik değişim (antijenik drift gibi) yapması nedeniyle risk grubunda bulunan kişilerin her yıl dolaşımda olan virüs suşlarına karşı hazırlanmış aşılarla bağışıklanmaları gerekmektedir. Çocuk ve genç yetişkinlerin (6 ay-18 yaş arası) aşılanması mümkünse influenza sezonu öncesinde veya influenza sezonu sırasında yapılmalıdır. İnfluenza infeksiyonları açısından yüksek risk grubundaki çocuklar ve yetişkinler aşı programlarına alınmalıdır. ACIP (Advisory Committee on Immünization Practices) 5-18 yaş arası tüm çocukların aşılanmasını önermektedir.. İnfluenza Komplikasyonları Bakımından Yüksek Risk Altında Bulunan Kişiler; 6 ay-4 yaş arasındaki çocuklar, Kronik pulmoner hastalığı olanlar (astım gibi), kardiyovasküler hastalığı olanlar (hipertansiyon hariç), renal, hepatik, hematolojik hastalığı olanlar ve metabolik hastalığı olanlar (Diabetes mellitus gibi), İmmun sistemi baskılanmış kişiler (çeşitli ilaç kullanımına bağlı olarak immün sistemi baskılanmış kişiler ve HIV ile infekte kişiler), Solunum fonksiyonlarının bozulmasına yol açan hastalıkları (kognitif bozuklukları, omurilik yaralanması, stroke veya diğer nöromüsküler bozukluklar gibi) bulunanlar, Uzun süreli aspirin tedavisi alanlar (influenza infeksiyonundan sonra Reye sendromu gelişmesi açısından risk altındadırlar), Bakım evlerinde yaşayanlar, İnfluenza sezonu süresince gebe olacak kadınlar, Altı aydan küçük bebeklere influenza aşısı yaptırılmamalıdır. Bu bebeklerle yakın temas halinde olan bakıcıları ve diğer büyük çocukların aşılanması önerilmektedir. Aşılama, yetişkinler için hastalanma ve virüsü başkalarına bulaştırma riskini azaltmak için önerilmektedir. Aşılama aynı zamanda aşağıdaki gruplardaki tüm yetişkinler için tavsiye edilmektedir. Yetişkinler arasında aşılama yüksek risk grubunda yer alan ya da yüksek riskli kişilerle yakın temasta olan yetişkinlere de önerilmektedir. Yetişkinlerde İnfluenza Aşısı Önerilen Gruplar; 50 yaş ve üzerindeki kişiler, Grip sezonunu hamile olarak geçirecek kadınlar, Akciğer hastalığı olanlar (astım dahil), kardiyovasküler hastalıklar (hipertansiyon hariç), nefrit, karaciğer hastalığı, hematolojik veya metabolik hastalıkları olanlar (Diabetes mellitus dahil), İmmunsupressif kişiler (immünsupressif ilaç kullananlar ve HIV ile enfekte kişiler), Solunum fonksiyonlarının bozulmasına yol açan hastalıkları (kognitif bozuklukları, omurilik yaralanması, stroke veya diğer nöromüsküler bozukluklar gibi) bulunanlar, Bakım evlerinde yaşayanlar, Sağlık çalışanları, 5 yaşından küçük çocukların bakıcıları, özellikle 6 aydan küçük çocuklarla temasta olan kişiler, İnfluenzanın ciddi komplikasyonları için yüksek risk grubundaki yer alan sağlık sorunu bulunan kişiler. İnfluenza hastalığının yükü, aşının etkinliği, güvenirliği, aşılamanın hangi grupları kapsaması gerektiği, fizibilite, maliyet, etkinlik ve ihtiyaç duyulan aşı miktarı gibi çeşitli konular ACIP aşı grubu tarafından yıllık olarak görüşülerek değerlendirilmektedir. Çalışma grubu üyeleri aşı uzmanları ve epidemiyologlarca aşının üretimi, koruyuculuğu ve etkinliği konularında çalışmalar ve tespitler yapmaktadırlar. Genel 24

6 ve yerel aşılama programları temsilcilerinin görüşleri alınır. İnfluenza sürveyans ve antiviral direnç dataları CDC nin influenza bölümünden sağlanır. Aşı ve biyolojik ürünler danışma komitesi aşı suşu seçiminde FDA (Food and Drug Administration) danışmanlık hizmeti sunar. Yıllık olarak trivalan influenza aşı üretiminde kullanılmak üzere aşı suşu seçimini yapar. İnfluenza konusunda yapılan yayınlar ve çalışmalar influenza infeksiyonlarının kontrolü ve önlenmesi için ACIP in karar vermesinde en önemli kriterlerdir. Bunun yanında yayınlanmamış çalışmalar ve tartışılmakta olan konularda göz önünde bulundurulur. Bu çalışmalar arasında en önemli yeri, bilimsel kalitesi yüksek, influenza ile ilgili spesifik sonuçları içeren çalışmalar tutar. Laboratuvar sonuçları baz alınarak yapılan popülasyon tahminleri influenza virüs infeksiyonları çalışmalarına önemli derecede ışık tutar. Aşı suşları ve dolaşımda olan vahşi suşlar arasındaki uyum derecesi aşıların etkinliğinde son derece önemlidir. Aşı veya antiviral etkinlik influenza infeksiyonlarında laboratuvar konfirmasyonlu randomize kontrollü çalışmalar ile ölçülebilir. İnfluenza Aşı Programlarında 2008 Yılında 3 Önemli Değişiklik Yapılmıştır. a) influenza sezonundan başlamak üzere 5-18 yaş grubu bütün çocukların aşılanması önerilmektedir. Bu yaş grubundaki çocuklar mümkün ise influenza sezonu başında, değilse tüm influenza sezonu boyunca aşılanmalıdır. b) 6 ay-4 yaş arası (6-59 ay arası) tüm çocuklar ile influenza komplikasyonları açısından risk grubunda olan bu yaş grubundan büyük çocukların yıllık olarak aşılanması yapılmalıdır. Ayrıca influenza açısından risk grubunda olan yetişkinlerin aşılanması sağlanmalıdır. c) 2-49 yaşları arasında sağlıklı kişilerin aşılanmasında TIV veya LAIV den herhangi biri seçilebilir. 6 ay-8 yaş arası çocuklar daha önceden LAIV veya TIV den herhangi biriyle hiç aşı olmamışlarsa 2 doz halinde aşılanmalıdırlar (en az 4 hafta arayla). 6 ay- 8 yaş arası çocuklar 1. yılda tek doz aşı ile aşılanmışlarsa, sonraki yıl 2 doz aşı yapılmalıdır. LAIV her hangi bir hırıltılı solunum yolu hastalığı olan 5 yaşından küçük çocuklara yapılmamalıdır ay arasındaki çocuklar ile 49 yaşından büyük kişilerin TIV ile aşılanması önerilir. Antiviral tedavi influenza virüsüne maruz kalındığında etkili bir tedavi yöntemidir. Oseltamivir ve Zanamivir antiviral tedavide tercih edilen ilaçlardır. Amantadine veya Rimantadine ise bu ilaçlara direnç sorunu yüksek olabildiğinden dolaşımda olan virüse karşı duyarlılık çalışmaları yapıldıktan sonra kullanılabilir.. İNFLUENZA AŞILARI İnfluenza aşılarının etkinliği aşı yapılan kişinin yaşına ve immün durumuna, aşının içerdiği virüs ile dolaşımda olan virüs tipinin uyuşmasına bağlıdır. İnfluenza aşılarının birçok açıdan yararlarının olduğu bildirilmektedir. İnfluenza aşılarının akut solunum yolu hastalıklarının önlenmesinde, influenza veya pnömöni ilişkili hastaneye yatış ya da ölümlerin önüne geçilmesinde önemli rolü olduğu bildirilmektedir. AŞI İÇERİĞİ Hem canlı hem de inaktif aşılar yıllık olarak önerilen influenza suşlarını içerir. İnfluenza aşı kompozisyonunda 1 influenza A (H3N2), 1 influenza A (H1N1) ve 1 influenza B virüs suş bulunur. Her yıl aşıda bulunan suşlardan biri ya da bir kaçı influenza virüsünün global sürveyans verilerine, yeni bir suşun belirmesine ve yayılmasına bağlı olarak değişebilir. Örneğin sezonunda dolaşımda olan virüs suşlarına bağlı olarak sezonunda önerilen aşı suşlarının 3 ü de değişmiştir. Günümüzde lisanslı aşıların her iki tipteki virüsleri yumurtada üretilmektedir. Her iki aşı da influenza virüs infeksiyonuna karşı optimal koruma sağlayabilmek için yıllık olarak uygulanır. Hem TIV hem de LAIV yaygın olarak kullanılan influenza virüs aşılarıdır. 1 6 ay-8 yaş arasında daha önce aşılanmamış çocuklar 2 doz olarak aşılanmalı. Aşılamada ilk yıl 1 doz aşı olanlar sonraki yıl 4 hafta arayla 2 doz olarak aşılanmalıdır. 2 İnfluenza infeksiyonu komplikasyonları bakımından yüksek risk altında bulunan kişiler altta yatan tıbbi sorunlarından dolayı LAIV ile aşılanmamalıdır. Kronik pulmoner veya kardiyovsküler sistem hastalığı bulunanlar, Diabetes mellitus unda dahil olduğu kronik metabolik hastalığı olanlar, renal bozukluğu olan kişiler, hemoglobinopatili kişiler, immünsupressif kişiler, uzun süre aspirin tedavisi alması gerekli olan çocuklar ve adolesanlar (influenza infeksiyonundan sonra Reye sendromu 25

7 Tablo 1. Canlı ve inaktif aşıların karşılaştırılması. Özellik LAIV TIV Uygulama şekli İntranazal spray İntramüsküler injeksiyon Aşı tipi Canlı-zayıflatılmış virüs Ölü virüs İçerdiği virüs sayısı 3 (iki influenza A virüs, 3 (iki influenza A virüs, 1 influenz B virüs) 1 influenz B virüs) Aşı virüs suşlarının güncellenmesi Yıllık Yıllık Uygulama sıklığı Yıllık 1 Yıllık 1 Önerilen yaş 2-49 yaş 6 ay İlk kez aşılanan 6 ay-8 yaş arasındaki 4 hafta 4 hafta çocuklarda iki doz arasında önerilen aralık İnfluenza ilişkili komplikasyonlar açısından Hayır Evet riskli kişilere uygulanabilir mi? yaş arasındaki astımlı ya da bir önceki yılda Hayır Evet hırıltılı öksürüğü olan çocuklara uygulanabilir mi? 3 Özel korumalı bir ortam gerektirmeyen immünsuprese Evet Evet kişiler ya da aile üyelerine uygulanabilir mi? Özel korumalı bir ortam gerektiren immünsuprese Hayır Evet kişiler (hemopoetik kök hücre nakli alıcıları gibi) ya da aile üyelerine uygulanabilir mi? Ciddi immünsuprese olmayan yüksek riskli kişilerle yakın Evet Evet temasta olanlar veya aile üyelerine uygulanabilir mi? Aynı zamanda diğer aşılarla uygulanabilir mi? Evet 4 Evet 5 Aynı anda olmasa da 4 hafta içinde 4 hafta arayla Evet başka bir canlı aşı uyglanabilir mi? Aynı anda değilse, inaktif bir aşı ile Evet Evet 4 hafta içinde uygulama yapılabilir mi? gelişme riski yüksek kişiler), kognitif fonksiyon bozukluğu olanlar, spinal kord yaralanmaları olanlar, nöbet geçirenler, ya da diğer nöromüsküler hastalıklıları olanlar, solunum fonksiyonları bozuk kişiler, gebeler, bakım evlerinde kalanlar risk grubunda yer almaktadır. 3. Yaşları 2-4 arasında değişen çocukların LAIV ile aşlanabilmesi için herhangi bir solunum yolu hastalığının olmadığının bilinmesi gerekmektedir. Eğer çocuklarda son zamanlarda hırıltılı öksürükle seyreden bir infeksiyon ya da astım gibi bir solunum problemi varsa LAIV yapılmamalıdır. 4. Canlı-zayflatılmış influenza aşısı ile kızamık, kabakulak, rubella ya da suçiçeği gibi aşılarla birlikte uygulama çalışmaları aylık çocuklar arasında değerlendirilmiştir. 5. İnaktif influenza aşısının birlikte uygulanımı yetişkinler arasında polisakkarit pnömokok aşısı ve zoster aşı ile değerlendirilmiştir. TIV VE LAIV ARASINDAKİ FARKLAR TIV ın hazırlanması sırasında aşı virüsleri noninfekiyöz hale getirilir (inaktivasyon ya da öldürme). TIV ın sadece subvirion ve pürifiye yüzey antijen preperasyonları (sırasıyla split ve subünit aşılar) mevcuttur. TIV ölü virüs içerdiğinden aşılamadan sonra aşıya bağlı olarak influenza infeksiyonu görülmez 37. LAIV burun akıntısı, burun tıkanıklığı, ateş ve boğaz ağrısı gibi semptomlar veya hafif belirtilere sebep olabilen canlı, virulansı azaltılmış aşı suşu içerir. LAIV intranazal olarak spreylerle uygulanırken, TIV intramüsküler injeksiyonla uygulanr. LAIV gebe olmayan kadınlarda ve yaşları 2-49 arasında değişen kişiler için lisanslıdır. Fakat influenza komplikasyonları daha yüksek risk oluşturabilecek altta yatan herhangi bir tıbbi sorunu bulunan kişilerde kullanımı uygun değildir. TIV ise >6 aydan büyük kişilerde kullanılabilmekte, sağlıklı ve herhangi bir kronik hastalığı olan kişilerde de kullanımı uygundur. 26

8 Aşılama sonrası influenza infeksiyonuna karşı oluşan bağışıklık serum hemaglütinasyon inhibisyon ve nötralizan antikorları ile ilişkilidir. Aşılama sonrası oluşan antikorlar aşıda bulunan antijenik olarak benzer tipteki virüslerle oluşacak infeksiyonlara karşı koruma sağlar. Sağlıklı çocuklar ve yetişkinlerin çoğunda aşılama sonrası yüksek titrelerde antikor oluştuğu bildirilmiştir 38,39. Çocuklarda İnaktif Aşıların İmmünojenitesi ve Etkinliği Altı ay ve daha büyük çocuklar önerilen dozda influenza aşısı ile aşılandıktan sonra spesifik influenza virüs suşlarına karşı oluşan anti-influenza antikorları ile korunurlar 40. Çoğu influenza sezonunda bir önceki sezonla kıyaslandığında aşı içeriği bir veya daha fazla antijen bakımından değişebilmektedir. Koruyucu antikorların oluşması bakımından, tek doz aşı olmuş 9 yaşından küçük çocuklar, iki doz aşı olmuş çocuklarla kıyaslandığında iki doz aşı yapılan çocuklarda koruyucu antikorların daha yüksek oranda oluştuğu tespit edilmiştir 41. Aşı antijen içeriği bir önceki sezon ile bir sonraki sezonda değişmemişse, 6-23 aylık çocuklar ilkbaharda tek doz ve sonbaharda tek doz aşılanmış çocuklar ile sonbaharda iki doz aşı yapılmış çocuklar arasında benzer antikor yanıtın oluştuğu bilirilmiştir 42. Fakat aşı antijen yapısının değişmediği ardışık iki sezonda yapılan başka bir çalışmada ise aynı sezonda 4 hafta arayla iki doz halinde aşılanan çocuklarda aşı etkinliğiin %82 olduğu bildirilirken, ilkbaharda tek doz ve sonraki sezonda sonbaharda tek doz olmak üzere iki doz halinde aşılanan çocuklarda ise aşı etkinliğinin %62 olduğu bildirilmiştir 43. İnfluenza infeksiyonları açısından yüksek risk altında bulunan çocuklar arasında (herhangi bir kronik hastalığı bulunan çocuklar) antikor cevabı sağlıklı çocuklardan daha düşüktür 44. Fakat astımlı çocuklar arasında antikor cevabı sağlıklı çocuklardan elde edilen antikor cevaba yakındır. Kısa süreli prednizon tedavisi gerektiren astım atakları sırasında antikor cevabın önemli ölçüde değişmediği bildirilmştir 45. Aşı etkinliği konusunda yapılan çalışmalar göstermiştir ki, küçük çocuklarda yeterli koruyucu antikor cevabı oluşturabilmek için iki doz aşı yapılmalıdır. Beş yaşından küçük çocuklar arasında yapılan çalışmalarda aşı etkinliğinin, tek doz olarak yapılan çocuklara nazaran iki doz olarak yapılan çocuklar arasında daha yüksek olduğu bildirilmiştir. Yakın bir geçmişte yapılan iki çalışmada tek doz TIV ile aşılanan çocuklarda influenza benzeri hastalıklara yakalanma açısından anlamlı bir azalma olmadığı bildirilmiştir 43. Benzer sonuçlar 6-59 aylık çocuklar arasında yapılan başka bir çalışmada da gösterilmiştir 46. Benzer çalışmalar göstermiştir ki, 9 yaşından küçük çocuklarda optimal korunmanın sağlanabimesi için, çocuklar en az 4 hafta arayla iki doz halinde aşılanmalıdırlar. Altı ay ve daha büyük yaştaki çocuklar arasında yapılan çeşitli çalışmalarda aşının influenzadan korunmada etkili olduğu gösterilmiştir. Amerika Birleşik Devletleri nde 5 influenza sezonunu kapsayan bir çalışmada 1-15 yaşları arasındaki çocukların aşılanması ile influenza A sıklığında önemli ölçüde azalma olduğu gösterilmiştir.39 Başka bir çalışmada ise 3-9 yaş arasındaki sağlıklı çocuklarda aşının etkinliği %56, yaşları arasındaki sağlıklı çocuk ve adolesanlarda ise %100 olarak bildirilmiştir 47. Astımlı çocuklar arasında yapılan bir çalışmada ise 2-6 ve 7-14 yaş gruplarında aşının etkinliği araştırılmış, influenza A ya karşı etkinlik sırasıyla %54 ve %78 olarak bulunurken, influenza B ye karşı etkinliğin ise %22 ve %60 olduğu bulunmuştur 48. Bazı çalışmalarda influenza aşısının astım ataklarına karşı da koruma sağladığı bildirilirken, bazı çalışmalarda ise etkili olmadığı bildirilmiştir 49,50. Yaklaşık çocuk arasında yapılan bir çalışmada, influenza aşı etkinliğinin klinik olarak tanımlanan (laboratuvar konfirmasyonu olmadan) influenza ve pnomöniye karşı etkinliğinin %51, 6-23 aylık çocuk arasında ise bu oranın %49 olduğu bildirilmiştir 51. Başka bir çalışma da ise 6-21 aylık çocuklar arasında 2 doz halinde TIV uygulamasının pnömoni veya influenza ilişkili çeşitli hastalıklar nedeniyle hastaneye başvuru sayısının %87 oranında azalttığı bildirilmiştir 43. Çocuklar arasında TIV ın etkinliğinin yaşla birlikte arttığı bildirilmiştir 52. Bazı çalışmalarda TIV ın akut orta kulak iltihabını azalttığı gösterilmiştir. Çeşitli çalışmalarda TIV ın çocuklarda influenza ilişkili ortakulak iltihabı infeksiyonlarını yaklaşık %30 oranında azalttığı bildirilmiştir 53. Fakat ortalama 14 aylık olan çocuklar arasında yapılan kapsamlı bir çalışmada TIV ın akut otititis mediaya karşı etkili olmadığı bildirilmiştir

9 65 YAŞ ALTI ERİŞKİNLERDE TIV IN ETKİNLİĞİ Altmış beş yaş altı erişkinlerde tek doz TIV oldukça immünojeniktir. Yapılan çeşitli çalışmalarda erişkinlerde yapılan ikinci doz influenza aşısının antikor titre artışına yol açmadığı görülmüştür 55. Aşı içeriği ve dolaşımdaki virüs antijenik açıdan uyumlu olduğunda TIV ın 65 yaş altı sağlıklı erişkinler arasında influenza hastalığından koruma oranının %70-90 arasında değiştiği bildirilmiştir 56. Sağlıklı yetişkinlerin aşılanması ile yanlış antibiyotik kullanımı ve iş günü kaybının da önüne geçilebilmektedir 55. Laboratuvar doğrulaması yapılarak yürütülen çalışmalarda sağlıklı erişkinlerde aşının etkinliğinin %50-77 arasında değiştiği bildirilse de, son dönemlerde yapılan birçok çalışmada influenza ilişkili hastaneye yatış oranını yaklaşık %90 lara varan düzeyde azalttığı bildirilmektedir 57,58. Bazı çalışmalarda kronik hastalığı olan kişilerde sağlıklı kişilere nazaran aşı sonrası koruyucu antikor oluşma oranının düşük olduğu bildirilmiştir 59,60. İnfluenza komplikasyonları açısından yüksek riskli 65 yaş altı erişkinler arasında aşı etkinliğinin sağlıklı yetişkinlerden daha düşük olduğu bildirilmiştir. Bir çalışmada yaşları arasındaki influenza infeksiyonu için yüksek riskli yetişkinlerde aşı etkinliği %48 olarak bulunurken, sağlıklı grupta bu oranın %60 olduğu bildirilmiştir 58. Aşı etkinliği kronik akciğer hastalığı bulunan kişiler arasında %76 olarak bulunmuştur. Altta yatan akciğer hastalığının şiddetinin artması durumunda aşının etkinliğinde azalma olmadığı bildirilmiştir 61. İnfluenza komplikasyonları bakımından riskli yetişkinler arasında yapılan çalışmalar göstermiştir ki, aşılama tipik olarak hastaneye yatış veya ölüm oranlarını anlamlı ölçüde azaltmaktadır. Bir çalışmada aşılama ile solunum veya kardiyopulmoner hastalıklar nedeniyle hastaneye yatış oranlarında %87 oranında azalma olduğu bildirilmiştir 62. Diabetes mellitus lu hastalar arasında aşılamanın influenza ilişkili herhangi bir komplikasyonda %56 lık bir azalma oluşturduğu bildirilmiştir 63. İMMUNYETMEZLİKLİ KİŞİLERDE TIV IN KULLANIMI Aşı minimal AIDS semptomlarına sahip HIV infekte kişiler ve normal veya normale yakın CD4+ T-lenfosit hücre sayısı bulunan kişilerde influenzaya karşı yeterli antikor cevabın oluşmasını sağlamaktadır 64. HIV ile infekte, hastalığı ilerlemiş ve CD4+ T-lenfosit hücre sayısı düşük kişilerde aşılama koruyucu antikorların oluşmasını başlatamamakta, aşının ikinci dozunun yapılması dahi bu kişilerde bağışık yanıt oluşması için yeterli olmamaktadır 65. Bir çalışmada ortalama 400 hücre/mm 3 CD4+ T lenfosit hücresi bulunan HIV ile infekte kişilerde aşının influenzayı önlemede oldukça etkili olduğu bildirilmiştir 66. Başka bir çalışmada da viral kopya sayısı den düşük, CD4+ hücre sayısı ise 100 den büyük HIV ile infekte kişilerde aşısının son derece etkin olduğu bildirilmiştir 67. Böbrek ve kalp transplantasyonlu kişiler arasında yapılan çalışmalarda, aşılamadan sonra oluşan koruyucu antikor titre oranlarının sağlıklı kişilerde elde edilen oranlara benzer olduğu ya da çok az düşük olduğu bildirilmiştir. Fakat karaciğer transplantasyonu yapılan kişilerde özellikle transplantasyondan sonra 4 hafta içinde aşılama yapılmışsa aşıya karşı antikor cevabının oldukça düşük olduğu bildirilmiştir 68,69. GEBELER VE YENİ DOĞANLAR Gebeler aşılandıktan sonra influenzaya karşı koruyucu düzeyde antikor oluştururlar. Aşıladıktan sonra gebelerde oluşan koruyucu antikorların bebeğe geçtiği ve bebeği koruyucu özellikte olduğu bildirilmiştir. Bir çalışmada aşılanan gebe kadınların akut solunum yolu şikayelerinin aşı olmayan gebe kadınlarla kıyaslandığında daha az olduğu bildirilmiştir. Fakat başka bir çalışmada ise aşılanan gebe kadınlarda veya bebeklerinde influenza benzeri hastalıklarda bir azalma olmadığı bildirilmiştir BÜYÜK YETİŞKİNLER Altmış beş yaş ve üzerindeki erişkinler genç sağlıklı erişkinlerle kıyaslandığında influenza aşısına karşı oluşan immün yanıtın daha kısa süreli ve daha düşük olduğu bildirilmiştir 73. Fakat yaşlılarda aşıya karşı herhangi bir immün yanıtın oluşmadığını gösteren bir kaynak bulunmamaktadır 74. Aşılanan yaşlılarda görülen infeksiyonlar bağışıklık süresinin azalmasından ziyade aşıya cevabın 28

10 yaşla birlikte azalmasıyla ilişkilendirilebilir 60. Altmış yaş ve üzeri kişilerde aşılama sonrası koruyucu antikor yanıtının oluşma oranının %58 olduğu, aşı etkinliğinin 70 yaş ve üzerine çıkıldığında daha da düştüğü bildirilmiştir.73 İnfluenza aşısının yaşlı bakım evlerinde kalanlar arasında akut solunum yolu hastalıklarını %20-40 arasında değişen oranlarda önlediğini gösteren çalışmalar mevcuttur 75. Bunun yanında aşılamanın influenza ilişkili ölümleri %80 oranında azalttığını bildiren çalışmalar da bulunmaktadır 75. Bu yaş grubunda influenza ve pnomöni nedeniyle hastaneye yatışı aşılamanın %27-70 arasında azalttığını bildiren çalışmalarda bulunmaktadır 76,77. Aşı toplu halde yaşayan kalp hastalıkları ve diyabet gibi altta yatan herhangi bir hastalığı olmayan 65 yaş ve üzerindeki kişilerde sekonder komplikasyonları, influenzaya bağlı ölüm ve influenza ilişkili hastaneye yatış oranlarını azaltmaktadır 76,78. TIV IN DOZU, UYGULANMASI VE SAKLANMASI Aşının yapısı üretici firmadan firmaya değişir. Multidoz olarak üretilmiş TIV içeriğinde koruyucu madde olarak Thimerosal bulunur. Tek doz halinde hazırlanmış aşılarda thimerosal bulunmaz. TIV 2-8 C de saklanmalı, dondurulmamalıdır. Dondurulan aşı kullanılmamalıdır. Önerilen aşı dozu yaş gruplarına göre Tablo 2 de verilmiştir. Önceki influenza sezonu için hazırlanmış aşılardaki virüs antijenleri dolaşımdaki virüs tipleriyle uyumlu olmak zorunda olduğundan, virüs tipleri değiştiğinde aşı içeriği de uygun olarak değiştirilerek hazırlanmalıdır. TIV intramüsküler olarak uygulanır. Yetişkinler ve büyük çocuklarda aşının deltoid kas içine uygulanması önerilir. Aşı iğnesinin uzunluğu en az 25 mm (1 inch) olmalıdır. Daha kısa iğnelerle yapılan aşılamalarda kas içine ulaşılamayacağından 25 mm den kısa iğneler önerilmez 79. Bebeklerde ve küçük çocuklarda injeksiyon kalçanın anterolateral bölgesine yapılmalı, 12 aydan küçük çocuklarda iğne uzunluğu 7/8-1 inch olmalıdır. YAN ETKİLER ÇOCUKLAR Altı-23 aylık ve 18 yaşından küçük toplam çocuğun verilerin değerlendirildiği bir çalışmada, inaktif influenza aşısıyla aşılamadan önce ve sonra 3-4 hafta süresince kontrol grubuyla kıyaslandığında tıbbi açıdan anlamlı bir yan etkinin görülmediği tespit edilmiştir 80. Aşılamadan sonra akut üst solunum yolu hastalığı, orta kulak iltihabı ve astım gibi birçok hastalığa yakalanma Tablo sezonunda mevcut influenza aşıları ve özellikleri. Aşı Firma Adı Üretici İçerik Civa oranı Yaş grubu Doz sayısı Veriliş yolu (μg/0.5 ml doz) TIV Fluzone Sanofi Pasteur 0.25 ml ay 1 veya 2 İntramüsküler 0.5 ml 0 36 ay 1 veya 2 İntramüsküler 0.5 ml 0 36 ay 1 veya 2 İntramüsküler 5 ml 25 6 ay 1 veya 2 İntramüsküler multi doz TIV Fluvirin Novartis 5 ml yaş 1 veya 2 İntramüsküler Vaccine multi doz <1 4 yaş 1 veya 2 İntramüsküler 0.5 ml TIV Fluarix GlaxoSmithKline 0.5 ml <1 18 yaş 1 İntramüsküler TIV FluLuval GlaxoSmithKline 5 ml yaş 1 İntramüsküler multi doz TIV Afluria CSL 0.5 ml 0 18 yaş 1 İntramüsküler Biotherapies 5 ml multi doz yaş 1 İntramüsküler LAIV FluMist Medimmune 0.2 ml sprey yaş 1 veya 2 İntranazal 29

11 oranlarında anlamlı derecede azalmaların olduğu bildirilmiştir.81 Yaşları 1-15 arasında değişen sağlıklı çocuklar arasında yapılan bir çalışmada 1-5 yaş arasındaki çocukların %11.5 inde, 6-10 yaş arasındaki çocukların %4.6 sında ve yaş arasındaki çocukların %5.1 inde aşılama sonrası ateş geliştiği bildirilmiştir 39. Aşılamadan sonra en fazla ateş, halsizlik, kas ağrısı ve bazı sistemik semptomlar görülebilir. Aşıdaki influenza virüs antijenlerine daha önce maruz kalmayan kişiler (özellikle küçük çocuklar) aşılandıktan sonra en sık etkilenen kişilerdir 82. Çocuklar (6-23 ay) arasında yapılan başka bir çalışmada TIV yapıldıktan sonra en sık görülen yan etkilerin ateş, kızarıklık, iğne yeri reaksiyonları ve ateşe bağlı nöbetler olduğu bildirilmiştir 83. YETİŞKİNLER Yetişkinler arasında en sık görülen yan etki 2 gün içinde sonlanan aşı yeri ağrısıdır (yetişkinlerin %10-64 ünde bildirilmiştir). Çalışmalar aşının ateş, halsizlik, kas ağrısı ve baş ağrısı gibi yan etkilerin sağlıklı genç yetişkinler ve yaşlılar arasında sık görülmediğini göstermektedir 84,85. GEBELER VE YENİ DOĞANLAR Çalışmalar influenza aşısının gebe bir kadına uygulandığında fetusa zararlı olmadığını ya da üreme kapasitesini etkilemediğini göstermiştir. İki bin gebe kadının dahil edildiği bir çalışmada TIV ın gerek fetal dönemde gerekse de bebeklik döneminde ya da erken çocukluk döneminde herhangi bir yan etkisinin olmadığı tespit edilmiştir.86 Başka bir çalışmada gebeliği döneminde aşı olan kadınlar ile gebeliği sırasında aşı olmayan kadınlar kıyaslandığında aşılananlarda olumsuz herhangi bir yan etkinin görülmediği bildirilmiştir 70. İki milyon gebenin dahil edildiği geniş kapsamlı bir çalışmada ise TIV ile aşılanmış toplam 20 gebede yan etki tespit edilmiştir. Bunların 9 unun iğne yeri reaksiyonları, 8 inin ateş, baş ağrısı ve kas ağrıları gibi yan etkiler, 3 vakada da aşıdan kaynaklanıp kaynaklanmadığı ispat edilemeyen düşük yapma olduğu bildirilmiştir 87. TIV in güvenilirliği hususunda uluslararası düzeyde yapılan çalışmalarda aşının fetüse zararlı olduğunu gösteren herhangi bir bulguya rastlanılmamıştır 88. KRONİK HASTALIĞI OLAN KİŞİLER Astımlı çocuklar ve yetişkinler arasında yapılan çalışmalarda aşının astım ataklarını tetiklediğine dair bir bulguya rastlanmamıştır. Astımlı çocuklar arasında yapılan bir çalışmada aşılanan çocuklarda hırıltılı solunumlarda bir artış görülmediği bildirilmiştir 89. Başka bir çalışmada ise 9 ay-18 yaş arasındaki çocukların %20-28 inde aşı yerinde şişlik oluştuğu bildirilmiştir. Kronik kalp ve akciğer hastalığı olan 6 ay-4 yaş arasındaki çocuklarda da %23 oranında lokal reaksiyon geliştiği bildirilmiştir 90. Kontrol gruplarıyla kıyaslamalı olarak yapılan çalışmalarda TIV yapılan çocuklarda lokal reaksiyonların görülme sıklığının istatiksel olarak anlamlı bulunmadığı tespit edilmiştir 91. İMMÜNSÜPRESİF KİŞİLER HIV ile infekte kişilerde TIV ın güvenirliği sınırlıdır. HIV infeksiyonunda veya immün yetmezlikte aşının klinik olarak önemli olduğunu gösteren kanıt yoktur. Bir çalışmada HIV ile infekte bir kişide influenza virüs infeksiyonundan sonra HIV RNA seviyesinde geçici bir artış (2-4 hafta) olduğu bildirilmiştir.92 Çalışmalar influenza aşılamasından sonra HIV ile infekte kişilerin periferal mononükleer kan hücrelerinde veya plazmalarında HIV replikasyonunda geçici bir süreyle artış olduğunu göstermiştir 64,96. Daha kapsamlı yapılan çalışmalarda ise aşıdan sonra HIV replikasyonunda anlamlı bir artışın olmadığı bildirilmiştir 94,95. Aşılamadan sonra HIV ile infekte kişiler HIV ile infekte aşılanmamış kişilerle kıyaslandığında HIV ın ilerlemesi veya CD4+ T lenfosit sayısında önemli bir değişimin olmadığı gösterilmiştir 96. İnfluenza virüs infeksiyonu ya da aşılamadan sonra HIV RNA seviyesinde artışa sebep olduğuna dair yeterli kaynak bulunmamaktadır 97. HIV lı hastalarda olduğu gibi diğer immünsupresif kişilerle ilgili verilerde benzer şekilde oldukça sınırlıdır. Küçük çaplı yapılan bazı çalışmalarda aşı böbrek, kalp ve karaciğer nakillerinde aşılamanın allograft etkili olmadığı bildirilmiştir 98,99. HİPERSENSİVİTE (AŞIRI DUYARLILIK) Aşılamadan sonra nadiren ürtiker, anjiyoödem, alerjik astım ve sistemik anaflaksi gibi alerjik reaksiyonlar görülebilir 100. Bu reaksiyonlar muhtemelen 30

12 belirli aşı bileşenlerine karşı aşırı duyarlılığın sonucunda gelişmektedir. Allerjik reaksiyonların çoğu aşıda bulunan rezidüel yumurta proteinine karşı gelişmektedir. Aşı çok sınırlı miktarda yumurta proteini içermesine rağmen, ileri derecede yumurta alerjisi olan kişilerde hipersensiviteye sebep olabilmektedir. Üretici firmalar influenza virüslerini inaktive etmek için çeşitli maddeler ve bakteriyel kontaminasyonu önlemek için de antibiyotik kullanmaktadır. Dudak veya dilinde şişlik veya ürtikeri olan kişiler, akut solunum yolu şikayetleri olan veya yumurta yedikten sonra kollaps görülen kişiler hekim kontrolünde aşılanmalıdırlar. Aşılarda bulunan thimerosal hipersensitivite reaksiyonlarına yol açabilmesine rağmen, hastaların çoğu thimerosala karşı reaksiyon göstermez. Thimeresola duyarlılık genellikle gecikmiş tipte aşırı duyarlılık reaksiyonu şeklinde gelişmektedir 101. GUILLAIN-BARRE SENDROMU Guillain-barre sendromunun yıllık insidansının her 1 milyon kişide olduğu bildirilmiştir 102. İnfeksiyon hastalıkları etkenlerinin çoğunun özellikle gastrointestinal infeksiyonların çoğundan sorumlu olan Campylobacter jejuni ve üst solunum yolu infeksiyonları etkenlerinin GBS ile ilişkili olduğu göterilmiştir yılında hazırlanan domuz gribi aşısı ile aşılanan her vakada 1 GBS sendromunun geliştiği bildirilmiştir 104. GBS nin 25 yaşından büyükler arasında 25 yaşından küçüklere nazaran daha yüksek oranda görüldüğü bildirilmektedir. İnfluenza aşıları ile ilgili yapılan çalışmalarda 1976 domuz gribi aşısından başka hiç bir çalışmada influenza aşılarının GBS görülme oranında önemli bir artış olduğunu gösteren çalışma yoktur yılları arasında influenza sezonları sırasında aşıdan sonra GBS için risk istatiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.106 Bir çalışmada aşılamadan sonra 6 hafta içerisinde GBS meydana gelme riski milyonda 1, vakaların çoğunun da aşıdan sonra 2 hafta içinde tespit edildiği bildirilmiştir 104. Influenza aşısının influenza ilişkili hayatı tehdit eden hastalıkları, hastaneye yatış ve mortaliteyi önlemedeki potansiyel yararları aşı ile ilgili GBS riskinden daha fazladır. GBS ölüm oranının aşılanan ve aşılanmayan kişiler arasında anlamlı derecede farklı olduğunu gösteren bulgu yoktur. GBS ÖYKÜSÜ OLAN HASTALAR ARASINDA TIV KULLANIMI GBS insidansı genel popülasyonda düşüktür, fakat GBS öyküsü olan kişilerde risk GBS öyküsü olmayan kişilerden daha yüksektir. İnfluenza aşılamasından sonra GBS görülme ihtimali, GBS öyküsü olan kişilerde olmayanlardan daha yüksek oranda beklenir 107. Influenza aşılamasının spesifik olarak GBS nin tekrarlama riskini arttırıp arttırmadığı bilinmemektedir. Bununla birlikte, ciddi influenza komplikasyonları bakımından yüksek riskli olmayan ve daha önce bir influenza aşılaması sonrası 6 hafta içerisinde GBS geliştiği bilinen kişilerin aşılanmasından bir önlem olarak kaçınılmalıdır. Alternatif olarak bu kişiler için antiviral kemoprofilaksi uygulanabilir. Veriler kısıtlı olmasına rağmen, GBS öyküsü olan kişilerde influenza aşısının yararları, influenzaya bağlı ciddi komplikasyon riski yüksek olan kişiler için daha fazladır. THIOMEROSAL Bir civa içerikli antibakteriyel bileşik olan thimerosal, 1930 lardan beri aşılarda koruyucu madde olarak kullanılmaktadır 108. İnaktif aşıların multidoz flakonlarının hazırlanmasında bakteriyel kontaminasyonun riskini azaltmak için kullanılır. İnfluenza aşıları da dahil olmak üzere aşıların içindeki thimerosalin, lokal hipersensitivite reaksiyonları dışında yan etkisi olduğunu gösteren hiç bir bilimsel kanıt yoktur. Ayrıca, gebelik sırasında aşılanan kadınlarda thimerosalın bebekler üzerinde olumsuz herhangi bir etkisinin olduğunu gösteren hiç bir bilimsel kanıt yoktur. Thimerosal içeren aşıların nörolojik hastalıklara yol açtığını gösteren çalışmalar yetersizdir 109. Bununla birlikte, aşılardaki civa aşı kampanyaları önünde en büyük sorundur. Bu nedenle aşılardaki civa miktarını azaltmak ya da kaldırmak için çeşitli Halk Sağlığı Örgütleri çalışmalar yapmaktadırlar 110. Amerika da 2001 yılının ortalarından sonra 6 aylıktan daha küçük bebekler için rutin olarak yapılan aşılarda thimerosal miktarı büyük ölçüde düşürülmüş ya da kaldırılmıştır. Günümüzde, bebekler ve çocuklar için kullanılan aşılardaki civa miktarı önemli ölçüde azaltılmıştır 111. ACIP ve diğer profesyonel tıbbi örgütler, thimerosal bulunmayan aşı çalışmalarını desteklemektedir. 31

13 Influenza virüs infeksiyonuna bağlı risk küçük çocuklar ve gebelerde yüksektir. Küçük çocuklar ve gebelerin de içinde bulunduğu risk gruplarında influenza aşısının yararları, aşıyla thimerosale maruziyetinden kaynaklanan risklerden daha fazladır. Aşılarda thimerosalın zararlı etkisinin olduğunu gösteren bilimsel kanıt yoktur. VAERS (Vaccine Adverse Event Reporting System) verileri thimerosal içermeyen ve thimerosal içeren aşıların güvenliği bakımından 6-23 aylık bebekler arasında fark olmadığını göstermiştir 83. Fakat, bazı devletler, civa içeren aşıların kullanılmasını sınırlamışlardır. Canlı aşılar ve tek doz hazırlanmış flakon inaktif aşılar thimerosal içermezler. Birleşik Devletler de gebe ve bebekler için thimerosal miktarı azaltılmış ya da thimerosal içermeyen aşıların üretilmesine ağırlık verilmiştir 112. LAIV LAIV, TIV de olduğu gibi 3 aşı antijeni içerir. Fakat, antijenler, canlı, zayıflatılmış, soğuğa adapte edilmiş, ısıya duyarlı aşı virüslerinden oluşturulmuştur. Bunun yanında LAIV içerisinde, yumurta allantoik sıvısı, monosodyum glutamat, sükroz, fosfat, glutamat ve jelatin gibi komponentler de bulunur. LAIV thimerosal içermez. LAIV sadece nazal mukozada replike olabilen atenüe virüslerden üretilmektedir. LAIV sistemik semptomlara neden olmazken, bazen muhtemelen intranazal aşı uygulaması sonucu viral replikasyonu takiben nazal konjesyon ve ateşe neden olabilmektedir 113. LAIV sadece intranazal olarak uygulanır, intramüsküler, intradermal veya intravenöz uygulanmaz. LAIV, 2 yaşından küçük çocukların ve 49 yaşından büyük yetişkinlerin aşılanması için lisanslı değildir. LAIV, önceden doldurulmuş, 0.2 ml aşı içeren tek doz sprey şeklinde üretilmektedir. Toplam sprey içeriğinin yarısı burun deliğinin birine, diğer yarısı da diğer burun deliğine kişi dik pozisyondayken püskürtülerek uygulanır. Aşı 2 C-8 C (35 F-46 ) muhafaza edilmeli ve kullanılana kadar bu ısıda saklanmalıdır 113. Hem çocuklarda hem de yetişkinlerde düşük bir ihtimal de olsa aşılamadan sonra virüs yayılımın olduğu bildirilmiştir. Nadiren virüsün aşılanmış kişilerden aşılanmamış kişilere de bulaşabildiği bildirilmiştir. Fakat aşı virüsü ile infekte olan kişilerde ciddi infeksiyonlar bildirilmemiştir 114. LAIV virüs suşları öncelikle nazofaringeal epitel hücrelerinde replike olmaktadırlar. LAIV ile sağlanan koruyucu mekanizma tam olarak anlaşılmamakla birlikte, korumada serum ve nazal sekretuvar antikorların etkili olduğu düşünülmektedir 115. SAĞLIKLI ÇOCUKLAR Sağlıklı aylık çocuklar arasında yapılan bir çalışmada LAIV etkinliği değerlendirilmiş, iki doz aşılama yapılan çocuklar arasında influenzaya kaşı koruyuculuğun %94, tek doz aşılama yapılan çocuklarda ise koruyuculuğun %89 olduğu bildirilmiştir. Başka bir çalışmada ise 6-35 aylık bebekler arasında aşının koruyuculuğun %85-%89 arasında değiştiği bildrilmiştir 116. SAĞLIKLI YETİŞKİNLER Yaşları olan yaklaşık 5000 kişinin dahil edildiği sağlıklı yetişkinler arasında yapılan bir çalışmada LAIV ile aşılanan kişilerde solunum yolu hastalıklarına yakalanma, iş günü kaybı, sağlık kuruluşlarına müracaat etme gibi kriterler açısından aşı olmayanlara nazaran anlamlı oranda azalmanın olduğu tespit edilmiştir 117. Bir çalışmada LAIV ile aşılananlarda ateşli hastalıklarda %19, üst solunum yolu hastalıklarında %24 oranında bir azalma olduğu tespit edilmiş, hastalığın süresinde, iş günü kaybında, herhangi bir sağlık kuruluşuna müracaat etmede, antibiyotik kullanımı ve diğer tedavi yöntemlerinde önemli azalmalar olduğu bildirilmiştir 117. YAN ETKİLER 2-18 Yaşları Arasındaki Sağlıklı Çocuklar Yaşları ay arasında değişen bir çalışmada tek doz LAIV ile aşılamadan sonra kontrol grubuyla yan etkiler bakımından kıyaslanmış, burun akıntısı, aşılananlarda ve kontrol grubunda sırasıyla %48 ve%44, baş ağrısı %18 ve %12, kusma %5 ve %3, kas ağrıları %6 ve %4 olarak bulunmuştur. İki grup arasındaki farklılıklar arasında istatistiksel açıdan anlamlı derecede fark bulunmamıştır. Başka bir çalışmada, LAIV ile aşılamadan sonra burun akıntısı ya da burun tıkanıklığı (%20-%75), baş ağrısı (%2-%46), ateş (0-%26), kusma (%3-%13), karın ağrısı (%2) ve kas ağrıları (0-%21) gibi çeşitli yan etkiler bildirilmiştir. Bu semptomların genellikle ilk dozdan sonra görüldüğü ve kendi kendini sınırladığı bildirilmiştir 116,

14 Yaşları 6-59 ay arasında değişen bebekler arasında yapılan bir çalışmada LAIV ve TIV ın etkinliği araştırılmış, astım öyküsü ile çalışmaya başlamadan önceki 42 gün içerisinde hırıltılı soluma hikayesi olan ve tedavi alan bebekler çalışmaya dahil edilmemiştir. LAIV yapılan aylık bebekler arasında hırıltılı solunum oranının, TIV ile aşılananlarla karşılaştırıldığında daha fazla olmadığı bildirilmiştir. Çalışmada yaşı küçük bebeklerde hırıltılı solumanın yaşı büyük bebeklere oranla daha sık görüldüğü bildirilmiştir 119. Ebeveynlerine göre astım hikayesi olmayan 12 ay-17 yaşlarındaki çocuklar arasında yapılan bir çalışmada, LAIV ile aşılanan aylık çocuklarda astım riskinin olduğu bildirilirken120. Başka bir çalışmada ise 18 ay-4 yaş arasında LAIV ile aşılamadan önceki dönemle karşılaştırıldığında astım nöbetleri ile ilgili hiç bir artış olmadığı bildirilmiştir. Astım vakalarında artışın aşılamanın ilk yılı içinde, aşılamadan sonraki günlerde görüldüğü bildirilmiştir 121. Yetişkinler (19-49 yaş) LAIV ile aşılanan yetişkinler arasında, burun akıntısı veya burun tıkanıklığı (%28-%78), baş ağrısı (%16-%44), boğaz ağrısı (%15-%27) aşılanmayanlara göre daha sık olarak bildirilmiştir 122. Sağlıklı yetişkinlerde (18-49 yaş) aşıya bağlı belirti ve semptomların sıklıkla her dozdan sonraki 7 gün içerisinde meydana geldiği bildirilmiştir. Kontrol grubuyla kıyaslandığında öksürük (sırasıyla %14 ve %11), burun akıntısı (%45 ve %27), boğaz ağrısı (%28 ve %17), soğuk algınlığı (%9 ve %6) ve yorgunluk/halsizlik (%26 ve %22) gibi semptomların görülebildiği bildirilmiştir 122. YÜKSEK RİSKLİ KİŞİLER LAIV in influenza ilişkili komplikasyonlar açısından yüksek riskli kişilerde kullanımı konusunda sınırlı çalışma mevcuttur. Yaşları arasında değişen CD4 hücre sayısı 200 hücre/mm 3 olan HIV enfeksiyonlu 54 kişi üzerinde yapılan bir çalışmada aşılamadan sonra 1 ay içerisinde ciddi herhangi bir yan etki görülmediği bildirilmiştir 123. Benzer olarak HIV ile infekte 1-8 yaşları arasında olan antiretroviral tedavi alan LAIV ile aşılanmış çocuklar ile HIV ile infekte olmayan LAIV ile aşılanmış çocuklarda yan etkiler açısından anlamlı farkın olmadığı bildirilmiştir 124. LAIV in 65 yaş ve üzeri kronik hastalığı olan yetişkinlerde oldukça iyi tolere edildiği bildirilmiştir 125. Çalışmalar LAIV in influenza komplikasyonları bakımından yüksek riskli kişilerde viral yayılma süresini uzatmadığını ve ciddi herhangi bir yan etkiye sebep olmadığını göstermektedir. Bu kişilerin LAIV ile aşılanmalarında herhangi bir sakınca olmadığı bildirilmiştir CİDDİ YAN ETKİ Yaşları 5-17 ve yaşları arasındaki sağlıklı kişiler arasında yapılan bir çalışmada LAIV uygulamasından sonra ciddi yan etki görülme oranının %1 den daha az olduğu bildirilmiştir ve influenza sezonlarında yaklaşık 2.5 milyon kişinin aşılanmasından sonra herhangi ciddi bir sorunla karşılaşılmamıştır 126. LAIV ve TIV IN ETKİNLİĞİNİN KIYASLANMASI Gerek TIV gerekse de LAIV in çocuklarda ve yetişkinlerdeki etkinliği kanıtlanmıştır, fakat bu iki tip influenza aşısını direkt olarak etkinliğini kıyaslayan veriler oldukça sınırlıdır. TIV in etkinliğini LAIV ile kıyaslayan çalışmalar çeşitli popülasyonlarda kullanılan bir çok farklı sonuç ortaya koymuştur. Sağlıklı yetişkinler arasında (18-41 yaş aralığı) yapılan bir çalışmada LAIV ve TIV in influenza infeksiyonunu önlemedeki etkinliği ve verimliliği değerlendirilmiş, aşı etkinliğinin sırasıyla %85 ve %71 olduğu bildirilmiştir 126. Başka bir çalışmada ise LAIV ve TIV in etkinliğinin sırasıyla %57 ve %77 olduğu bildirilmiştir 85. Bebek ve küçük çocuklar arasında yapılan bir çalışmada ise LAIV etkinliğinin TIV dan daha yüksek olduğu tespit edilmiştir 119. LAIV influenza komplikasyonları açısından yüksek riskli kişiler için kullanımda lisanslı olmamasına rağmen, bazı çalışmalarda etkinliği TIV ile karşılaştırılmıştır. LAIV in TIV ile kıyaslandığı bir çalışmada 6 yaşından büyük çocuklar ile astımlı yetişkinlerde influenzaya karşı %32, solunum yolu infeksiyonlarında ise TIV e göre %52 daha fazla koruma sağladığı bildirilmiştir 128. YAZIŞMA ADRESİ: Doç.Dr. Nizami Duran Mustafa Kemal Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı. Tayfur Ata Sökmen Kampüsü, 31040, Antakya, Hatay, Türkiye Telefon : Fax : E-posta : nizamduran@hotmail.com 33

15 KAYNAKLAR 1. Cox NJ, Subbarao K. Influenza. Lancet, 1999; 354: Clements ML, Betts RF, Tierney EL, Murphy BR. Serum and nasal wash antibodies associated with resistance to experimental challenge with influenza A wild-type virus. J Clin Microbiol, 1986; 24: Couch RB, Kasel JA. İmmünity to influenza in man. Annu Rev Microbiol, 1983; 37: Brankston G, Gitterman L, Hirji Z, Lemieux C, Gardam M. Transmission of influenza A in human beings. Lancet Infect Dis, 2007; 7: Leekha S, Zitterkopf NL, Espy MJ, Smith TF, Thompson RL, Sampathkumar P.. Duration of influenza A virus shedding in hospitalized patients and implications for infection control. Infect Control Hosp Epidemiol, 2007; 28: Carrat F, Vergu E, Ferguson NM, Lemaitre M, Cauchemez S, Leach S, Valleron AJ. Time lines of infection and disease in human influenza: a review of volunteer challenge studies. Am J Epidemiol, 2008; 167: Hall CB, Douglas RG Jr. Nosocomial influenza infection as a cause of intercurrent fevers in infants. Pediatrics, 1975; 55: Boivin G, Goyette N, Bernatchez H. Prolonged excretion of amantadine-resistant influenza a virus quasi species after cessation of antiviral therapy in an immünocompromised patient. Clin Infect Dis, 2002; 34: E Nicholson KG. Clinical features of influenza. Semin Respir Infect, 1992; 7: Neuzil KM, Zhu Y, Griffin MR, Edwards KM, Thompson JM, Tollefson SJ, Wright PF. Burden of interpandemic influenza in children younger than 5 years: a 25-year prospective study. J Infect Dis, 2002; 185: Poehling KA, Edwards KM, Weinberg GA, Szilagyi P, Staat MA, Iwane MK, Bridges CB, Grijalva CG, Zhu Y, Bernstein DI, Herrera G, Erdman D, Hall CB, Seither R, Griffin MR;. The underrecognized burden of influenza in young children. N Engl J Med, 2006; 355: Peltola V, Ziegler T, Ruuskanen O. Influenza A and B virus infections in children. Clin Infect Dis, 2003; 36: Schrag SJ, Shay DK, Gershman K, Thomas A, Craig AS, Schaffner W, Harrison LH, Vugia D, Clogher P, Lynfield R, Farley M, Zansky S, Uyeki T;. Multistate surveillance for laboratory-confirmed, influenzaassociated hospitalizations in children, Pediatr Infect Dis J, 2006; 25: Morishima T, Togashi T, Yokota S, Okuno Y, Miyazaki C, Tashiro M, Okabe N;. Encephalitis and encephalopathy associated with an influenza epidemic in Japan. Clin Infect Dis, 2002; 35: Monto AS, Gravenstein S, Elliott M, Colopy M, Schweinle J. Clinical signs and symptoms predicting influenza infection. Arch Intern Med, 2000; 160: Ohmit SE, Monto AS. Symptomatic predictors of influenza virus positivity in children during the influenza season. Clin Infect Dis, 2006; 43: Govaert TM, Dinant GJ, Aretz K, Knotlnerus JA. The predictive value of influenza symptomatology in elderly people. Fam Pract, 1998; 15: Glezen WP. Morbidity associated with the major respiratory viruses. Pediatr Ann, 1990; 19: Thompson WW, Shay DK, Weintraub E, et al. Influenza-associated hospitalizations in the United States. JAMA, 2004; 292: Thompson WW, Shay DK, Weintraub E, Brammer L, Cox N, Anderson LJ, Fukuda K. Mortality associated with influenza and respiratory syncytial virus in the United States. JAMA, 2003; 289: Mullooly JP, Bridges CB, Thompson WW, Chen J, Weintraub E, Jackson LA, Black S, Shay DK. Influenza- and RSV-associated hospitalizations among adults. Vaccine, 2007; 25: Neuzil KM, Mellen BG, Wright PF, Mitchel EF Jr, Griffin MR. The effect of influenza on hospitalizations, outpatient visits, and courses of antibiotics in children. N Engl J Med, 2000; 342: O'Brien MA, Uyeki TM, Shay DK, Thompson WW, Kleinman K, McAdam A, Yu XJ, Platt R, Lieu TA. Incidence of outpatient visits and hospitalizations related to influenza in infants and young children. Pediatrics, 2004; 113: Bhat N, Wright JG, Broder KR, Murray EL, Greenberg ME, Glover MJ, Likos AM, Posey DL, Klimov A, Lindstrom SE, Balish A, Medina MJ, Wallis TR, Guarner J, Paddock CD, Shieh WJ, Zaki SR, Sejvar JJ, Shay DK, Harper SA, Cox NJ, Fukuda K, Uyeki TM. Influenza-associated deaths among children in the United States, N Engl J Med, 2005; 353: Louie JK, Schechter R, Honarmand S, Guevara HF, Shoemaker TR, Madrigal NY, Woodfill CJ, Backer HD, Glaser CA. Severe pediatric influenza in California, : implications for immünization recommendations. Pediatr, 2006; 117: e Mullooly JP, Barker WH. Impact of type A influenza on children: a retrospective study. Am J Public Health 1982;72: Fine AD, Bridges CB, De Guzman AM, Glover L, Zeller B, Wong SJ, Baker I, Regnery H, Fukuda K.. Influenza A among patients with human immünodeficiency virus: an outbreak of infection at a residential facility in New York City. Clin Infect Dis, 2001; 32: Irving WL, James DK, Stephenson T, Laing P, Jameson C, Oxford JS, Chakraverty P, Brown DW, Boon AC, Zambon MC.. Influenza virus infection in the second and third trimesters of pregnancy: a clinical and seroepidemiological study. BJOG, 2000; 107: Mullooly JP, Barker WH, Nolan TF Jr. Risk of acute respiratory disease among pregnant women during influenza A epidemics. Pub Health Rep, 1986; 101:

16 30. Cox S, Posner SF, McPheeters M, Jamieson DJ, Kourtis AP, Meikle S. Hospitalizations with respiratory illness among pregnant women during influenza season. Obstet Gyn 2006;107: Hartert TV, Neuzil KM, Shintani AK, Mitchel EF Jr, Snowden MS, Wood LB, Dittus RS, Griffin MR. Maternal morbidity and perinatal outcomes among pregnant women with respiratory hospitalizations during influenza season. Am J Obstet Gynecol, 2003; 189: McGeer A, Green KA, Plevneshi A, Shigayeva A, Siddiqi N, Raboud J, Low DE;. Antiviral therapy and outcomes of influenza requiring hospitalization in Ontario, Canada. Clin Infect Dis, 2007; 45: Luby SP, Agboatwalla M, Feikin DR, Painter J, Billhimer W, Altaf A, Hoekstra RM. Effect of handwashing on child health: a randomised controlled trial. Lancet, 2005; 366: Inglesby TV, Nuzzo JB, O Toole T, Henderson DA. Disease mitigation measures in the control of pandemic influenza. Biosecur Bioterror, 2006; 4: Monto AS, Kioumehr F. The Tecumseh study of respiratory illness. IX. Occurrence of influenza in the community, Am J Epidemiol, 1975; 102: Barker WH. Excess pneumonia and influenza associated hospitalization during influenza epidemics in the United States, Am J Public Health, 1986; 76: Treanor J, Wright PF. İmmüne correlates of protection against influenza in the human challenge model. Dev Biol (Basel), 2003; 115: Kilbourne E. Influenza. New York, NY: Plenum Medical Book Company; Neuzil KM, Dupont WD, Wright PF, Edwards KM. Efficacy of inactivated and cold-adapted vaccines against influenza A infection, 1985 to 1990: the pediatric experience. Pediatr Infect Dis J, 2001; 20: Jefferson T, Smith S, Demicheli V, Harnden A, Rivetti A, Di Pietrantonj C. Assessment of the efficacy and effectiveness of influenza vaccines in healthy children: a systematic review. Lancet, 2005; 365: Walter EB, Neuzil KM, Zhu Y, Fairchok MP, Gagliano ME, Monto AS, Englund JA. Influenza vaccine immünogenicity in 6- to 23-month-old children: are identical antigens necessary for priming? Pediatr, 2006; 118: Englund JA, Walter EB, Fairchok MP, Monto AS, Neuzil KM. A comparison of 2 influenza vaccine schedules in 6- to 23-month-old children. Pediatr, 2005; 115: Allison MA, Daley MF, Crane LA, Barrow J, Beaty BL, Allred N, Berman S, Kempe A. Influenza vaccine effectiveness in healthy 6- to 21-month-old children during the season. J Pediatr, 2006; 149: Groothuis JR, Lehr MV, Levin MJ. Safety and immünogenicity of a purified haemagglutinin antigen in very young high-risk children. Vaccine, 1994; 12: Park CL, Frank AL, Sullivan M, Jindal P, Baxter BD. Influenza vaccination of children during acute asthma exacerbation and concurrent prednisone therapy. Pediatr, 1996; 98: Shuler CM, Iwamoto M, Bridges CB. Vaccine effectiveness against medically attended, laboratoryconfirmed influenza among children aged 6 to 59 months, Pediatr, 2007; 119: Clover RD, Crawford S, Glezen WP, Taber LH, Matson CC, Couch RB. Comparison of heterotypic protection against influenza A/Taiwan/86 (H1N1) by attenuated and inactivated vaccines to A/Chile/ 83-like viruses. J Infect Dis, 1991; 163: Sugaya N, Nerome K, Ishida M, Matsumoto M, Mitamura K, Nirasawa M. Efficacy of inactivated vaccine in preventing antigenically drifted influenza type A and well-matched type B. JAMA, 1994; 272: Kramarz P, Destefano F, Gargiullo PM, Chen RT, Lieu TA, Davis RL, Mullooly JP, Black SB, Shinefield HR, Bohlke K, Ward JI, Marcy SM. Does influenza vaccination prevent asthma exacerbations in children? J Pediatr, 2001; 138: Bueving HJ, Bernsen RM, de Jongste JC, van Suijlekom-Smit LW, Rimmelzwaan GF, Osterhaus AD, Rutten-van Mölken MP, Thomas S, van der Wouden JC. Influenza vaccination in children with asthma, randomized double-blind placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med, 2004; 169: Ritzwoller DP, Bridges CB, Shetterly S, Yamasaki K, Kolczak M, France EK. Effectiveness of the influenza vaccine among children 6 months to 8 years of age with 1 vs. 2 doses. Pediatrics, 2005; 116: Zangwill KM, Belshe RB. Safety and efficacy of trivalent inactivated influenza vaccine in young children: a summary of the new era of routine vaccination. Pediatr Infect Dis J, 2004; 23: Clements DA, Langdon L, Bland C, Walter E. Influenza A vaccine decreases the incidence of otitis media in 6- to 30-month-old children in day care. Arch Pediatr Adolesc Med, 1995; 149: Hoberman A, Greenberg DP, Paradise JL, Rockette HE, Lave JR, Kearney DH, Colborn DK, Kurs-Lasky M, Haralam MA, Byers CJ, Zoffel LM, Fabian IA, Bernard BS, Kerr JD. Effectiveness of inactivated influenza vaccine in preventing acute otitis media in young children: a randomized controlled trial. JAMA, 2003; 290: Bridges CB, Thompson WW, Meltzer MI, Reeve GR, Talamonti WJ, Cox NJ, Lilac HA, Hall H, Klimov A, Fukuda K. Effectiveness and cost-benefit of influenza vaccination of healthy working adults: a randomized controlled trial. JAMA, 2000; 284: Jefferson TO, Rivetti D, Di Pietrantonj C, Rivetti A, Demicheli V. Vaccines for preventing influenza in healthy adults. Cochrane Database Syst Rev Apr 18;(2):CD Ohmit SE, Victor JC, Rotthoff JR, Teich ER, Truscon RK, Baum LL, Rangarajan B, Newton DW, Boulton ML, Monto AS. Prevention of antigenically drifted influenza by inactivated and live attenuated vaccines. N Engl J Med, 2006; 355:

17 58. Herrera GA, Iwane MK, Cortese M, Brown C, Gershman K, Shupe A, Averhoff F, Chaves SS, Gargiullo P, Bridges CB. Influenza vaccine effectiveness among year-old persons during a season of poor antigenic match between vaccine and circulating influenza virus strains: Colorado, United States, Vaccine 2007; 25: Blumberg EA, Albano C, Pruett T, Isaacs R, Fitzpatrick J, Bergin J, Crump C, Hayden FG. The immünogenicity of influenza virus vaccine in solid organ transplant recipients. Clin Infect Dis, 1996; 22: Dorrell L, Hassan I, Marshall S, Chakraverty P, Ong E. Clinical and serological responses to an inactivated influenza vaccine in adults with HIV infection, diabetes, obstructive airways disease, elderly adults and healthy volunteers. Int J STD AIDS, 1997; 8: Wongsurakiat P, Maranetra KN, Wasi C, Kositanont U, Dejsomritrutai W, Charoenratanakul S. Acute respiratory illness in patients with COPD and the effectiveness of influenza vaccination. Chest, 2004; 125: Hak E, Buskens E, van Essen GA, de Bakker DH, Grobbee DE, Tacken MA, van Hout BA, Verheij TJ. Clinical effectiveness of influenza vaccination in persons younger than 65 years with high-risk medical conditions: the PRISMA study. Arch Intern Med, 2005; 165: Looijmans-Van den Akker I, Verheij TJ, Buskens E, Nichol KL, Rutten GE, Hak E. Clinical effectiveness of first and repeat influenza vaccination in adult and elderly diabetic patients. Diabetes Care, 2006; 29: Staprans SI, Hamilton BL, Follansbee SE, Elbeik T, Barbosa P, Grant RM, Feinberg MB. Activation of virus replication after vaccination of HIV-1-infected individuals. J Exp Med, 1995; 182: Kroon FP, van Dissel JT, de Jong JC, Zwinderman K, van Furth R. Antibody response after influenza vaccination in HIV-infected individuals: a consecutive 3-year study. Vaccine, 2000; 18: Miotti PG, Nelson KE, Dallabetta GA, et al. The influence of HIV infection on antibody responses to a two-dose regimen of influenza vaccine. JAMA 1989;262: Fine AD, Bridges CB, De Guzman AM, et al. Influenza A among patients with human immünodeficiency virus: an outbreak of infection at a residential facility in New York City. Clin Infect Dis 2001; 32: Scharpe J, Evenepoel P, Maes B, Bammens B, Claes K, Osterhaus AD, Vanrenterghem Y, Peetermans WE. Influenza vaccination is efficacious and safe in renal transplant recipients. Am J Transplant, 2008; 8: Lawal A, Basler C, Branch A, Gutierrez J, Schwartz M, Schiano TD. Influenza vaccination in orthotopic liver transplant recipients: absence of post administration ALT elevation. Am J Transplant, 2004; 4: Munoz FM, Greisinger AJ, Wehmanen OA, Mouzoon ME, Hoyle JC, Smith FA, Glezen WP. Safety of influenza vaccination during pregnancy. Am J Obstet Gynecol, 2005; 192: Sumaya CV, Gibbs RS. İmmünization of pregnant women with influenza A/New Jersey/76 virus vaccine: reactogenicity and immünogenicity in mother and infant. J Infect Dis, 1979; 140: Black SB, Shinefield HR, France EK, Fireman BH, Platt ST, Shay D. Effectiveness of influenza vaccine during pregnancy in preventing hospitalizations and outpatient visits for respiratory illness in pregnant women and their infants. Am J Perinatol, 2004; 21: Goodwin K, Viboud C, Simonsen L. Antibody response to influenza vaccination in the elderly: a quantitative review. Vaccine, 2006; 24: Skowronski DM, Tweed SA, DeSerres G. Rapid decline of influenza vaccine-induced antibody in the elderly: is it real, or is it relevant? J Infect Dis, 2008; 197: Jefferson T, Rivetti D, Rivetti A, Rudin M, Di Pietrantonj C, Demicheli V. Efficacy and effectiveness of influenza vaccines in elderly people: a systematic review. Lancet, 2005; 366: Nichol KL, Nordin JD, Nelson DB, Mullooly JP, Hak E. Effectiveness of influenza vaccine in the community-dwelling elderly. N Engl J Med, 2007; 357: Nichol KL, Wuorenma J, von Sternberg T. Benefits of influenza vaccination for low-, intermediate-, and high-risk senior citizens. Arch Intern Med, 1998; 158: Hak E, Nordin J, Wei F, Mullooly J, Poblete S, Strikas R, Nichol KL. Influence of high-risk medical conditions on the effectiveness of influenza vaccination among elderly members of 3 large managed-care organizations. Clin Infect Dis, 2002; 35: Poland GA, Borrud A, Jacobson RM, McDermott K, Wollan PC, Brakke D, Charboneau JW. Determination of deltoid fat pad thickness. Implications for needle length in adult immünization. JAMA, 1997; 277: France EK, Jackson L, Vaccine Safety Datalink Team. Safety of the trivalent inactivated influenza vaccine among children: a population-based study. Arch Pediatr Adolesc Med, 2004; 158: Hambidge SJ, Glanz JM, France EK. Safety of inactivated influenza vaccine in children 6 to 23 months old. JAMA, 2006; 296: Scheifele DW, Bjornson G, Johnston J. Evaluation of adverse events after influenza vaccination in hospital personnel. CMAJ, 1990; 142: McMahon AW, Iskander JK, Haber P, Braun MM, Ball R. Inactivated influenza vaccine (IIV) in children <2 years of age: examination of selected adverse events reported to the Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) after thimerosal-free or thimerosalcontaining vaccine. Vaccine, 2008; 26:

18 84. Govaert TM, Dinant GJ, Aretz K, Masurel N, Sprenger MJ, Knottnerus JA. Adverse reactions to influenza vaccine in elderly people: randomised double blind placebo controlled trial. BMJ, 1993; 307: Cates CJ, Jefferson T, Rowe B. Vaccines for preventing influenza in people with asthma. Cochrane Database Syst Rev, 2008; 2: CD Heinonen OP, Shapiro S, Monson RR, Hartz SC, Rosenberg L, Slone D. İmmünization during pregnancy against poliomyelitis and influenza in relation to childhood malignancy. Int J Epidemiol, 1973; 2: Pool V, Iskander J. Safety of influenza vaccination during pregnancy. Am J Obstet Gynecol, 2006; 194: Mak TK, Mangtani P, Leese J, Watson JM, Pfeifer D. Influenza vaccination in pregnancy: current evidence and selected national policies. Lancet Infect Dis, 2008; 8: American Lung Association Asthma Clinical Research Centers. The safety of inactivated influenza vaccine in adults and children with asthma. N Engl J Med, 2001; 345: Daubeney P, Taylor CJ, McGaw J, Brown EM, Ghosal S, Keeton BR, Palache B, Kerstens R. İmmünogenicity and tolerability of a trivalent influenza subunit vaccine (Influvac) in high-risk children aged 6 months to 4 years. Br J Clin Pract,1997; 51: Wright PF, Thompson J, Vaughn WK, Folland DS, Sell SH, Karzon DT. Trials of influenza A/ New Jersey/76 virus vaccine in normal children: an overview of age-related antigenicity and reactogenicity. J Infect Dis, 1977; 136 (Suppl): S Ho DD. HIV-1 viraemia and influenza. Lancet, 1992; 339: O'Brien WA, Grovit-Ferbas K, Namazi A, Ovcak-Derzic S, Wang HJ, Park J, Yeramian C, Mao SH, Zack JA. Human immünodeficiency virus-type 1 replication can be increased in peripheral blood of seropositive patients after influenza vaccination. Blood, 1995; 86: Amendola A, Boschini A, Colzani D, Anselmi G, Oltolina A, Zucconi R, Begnini M, Besana S, Tanzi E, Zanetti AR. Influenza vaccination of HIV-1-positive and HIV-1-negative former intravenous drug users. J Med Virol, 2001; 65: Fuller JD, Craven DE, Steger KA, Cox N, Heeren TC, Chernoff D. Influenza vaccination of human immünodeficiency virus (HIV)-infected adults: impact on plasma levels of HIV type 1 RNA and determinants of antibody response. Clin Infect Dis, 1999; 28: Sullivan PS, Hanson DL, Dworkin MS, Jones JL, Ward JW. Effect of influenza vaccination on disease progression among HIV-infected persons. AIDS, 2000; 14: Gunthard HF, Wong JK, Spina CA, Ignacio C, Kwok S, Christopherson C, Hwang J, Haubrich R, Havlir D, Richman DD. Effect of influenza vaccination on viral replication and immüne response in persons infected with human immünodeficiency virus receiving potent antiretroviral therapy. J Infect Dis, 2000; 181: Fraund S, Wagner D, Pethig K, Drescher J, Girgsdies OE, Haverich A. Influenza vaccination in heart transplant recipients. J Heart Lung Transplant, 1999; 18: Edvardsson VO, Flynn JT, Deforest A, Kaiser BA, Schulman SL, Bradley A, Palmer J, Polinsky MS, Baluarte HJ. Effective immünization against influenza in pediatric renal transplant recipients. Clin Transplant, 1996; 10: Bohlke K, Davis RL, Marcy SM, Braun MM, DeStefano F, Black SB, Mullooly JP, Thompson RS. Risk of anaphylaxis after vaccination of children and adolescents. Pediatrics, 2003; 112: Aberer W. Vaccination despite thimerosal sensitivity. Contact Dermatitis, 1991; 24: Ropper AH. The Guillain-Barre syndrome. N Engl J Med, 1992; 326: Sheikh KA, Nachamkin I, Ho TW, Willison HJ, Veitch J, Ung H, Nicholson M, Li CY, Wu HS, Shen BQ, Cornblath DR, Asbury AK, McKhann GM, Griffin JW. Campylobacter jejuni lipopolysaccharides in Guillain- Barre syndrome: molecular mimicry and host susceptibility. Neurology, 1998; 51: Lasky T, Terracciano GJ, Magder L, Koski CL, Ballesteros M, Nash D, Clark S, Haber P, Stolley PD, Schonberger LB, Chen RT. The Guillain-Barre syndrome and the and influenza vaccines. N Engl J Med, 1998; 339: Schonberger LB, Bregman DJ, Sullivan-Bolyai JZ, Keenlyside RA, Ziegler DW, Retailliau HF, Eddins DL, Bryan JA. Guillain-Barre syndrome following vaccination in the National Influenza İmmünization Program, United States, Am J Epidemiol, 1979; 110: Kaplan JE, Katona P, Hurwitz ES, Schonberger LB. Guillain-Barre syndrome in the United States, and Lack of an association with influenza vaccination. JAMA, 1982; 248: Ropper AH. The Guillain-Barre syndrome. N Engl J Med, 1992; 326: CDC. Recommendations regarding the use of vaccines that contain thimerosal as a preservative. MMWR, 1999; 48: CDC. Summary of the joint statement on thimerosal in vaccines. MMWR, 2000; 49: McCormick M, Bayer R, Berg A. Report of the Institute of Medicine. İmmünization safety review: vaccines and autism. Washington, DC: National Academy Press; CDC. General recommendations on immünization: recommendations of the Advisory Committee on İmmünization Practices (ACIP) and the American Academy of Family Physicians (AAFP). MMWR, 2006; 55 (No. RR Gostin LO. Medical countermeasures for pandemic influenza: ethics and the law. JAMA, 2006; 295: FluMist [package insert]. Gaithersburg, MD: Medimmüne Vaccines, Inc; Vesikari T, Karvonen A, Korhonen T, Edelman K, Vainionpää R, Salmi A, Saville MK, Cho I, Razmpour A, Rappaport R, O'Neill R, Georgiu A, Gruber W, Mendelman PM, Forrest B. A randomized, double-blind study of the safety, transmissibility and phenotypic and genotypic stability of cold-adapted influenza virus vaccine. Pediatr Infect Dis, J 2006; 25:

19 115. Belshe RB, Gruber WC, Mendelman PM, Mehta HB, Mahmood K, Reisinger K, Treanor J, Zangwill K, Hayden FG, Bernstein DI, Kotloff K, King J, Piedra PA, Block SL, Yan L, Wolff M. Correlates of immüne protection induced by live, attenuated, cold-adapted, trivalent, intranasal influenza virus vaccine. J Infect Dis, 2000; 181: Vesikari T, Fleming DM, Aristegui JF, Vertruyen A, Ashkenazi S, Rappaport R, Skinner J, Saville MK, Gruber WC, Forrest BD. Safety, efficacy, and effectiveness of cold-adapted influenza vaccinetrivalent against community-acquired, cultureconfirmed influenza in young children attending day care. Pediatrics, 2006; 118: Nichol KL, Mendelman PM, Mallon KP, Jackson LA, Gorse GJ, Belshe RB, Glezen WP, Wittes J. Effectiveness of live, attenuated intranasal influenza virus vaccine in healthy, working adults: a randomized controlled trial. JAMA, 1999; 282: Nolan T, Lee MS, Cordova JM, Cho I, Walker RE, August MJ, Larson S, Coelingh KL, Mendelman PM. Safety and immünogenicity of a live-attenuated influenza vaccine blended and filled at two manufacturing facilities. Vaccine, 2003; 21: Belshe RB, Edwards KM, Vesikari T, Black SV, Walker RE, Hultquist M, Kemble G, Connor EM. Live attenuated versus inactivated influenza vaccine in infants and young children. N Engl J Med, 2007; 356: Bergen R, Black S, Shinefield H, Lewis E, Ray P, Hansen J, Walker R, Hessel C, Cordova J, Mendelman PM. Safety of cold-adapted live attenuated influenza vaccine in a large cohort of children and adolescents. Pediatr Infect Dis J 2004;23:138-44) 121. Piedra PA, Gaglani MJ, Riggs M, Herschler G, Fewlass C, Watts M, Kozinetz C, Hessel C, Glezen WP. Live attenuated influenza vaccine, trivalent, is safe in healthy children 18 months to 4 years, 5 to 9 years, and 10 to 18 years of age in a communitybased, nonrandomized, open-label trial. Pediatrics, 2005; 11: Belshe RB, Nichol KL, Black SB, Shinefield H, Cordova J, Walker R, Hessel C, Cho I, Mendelman PM. Safety, efficacy, and effectiveness of live, attenuated, coldadapted influenza vaccine in an indicated population aged 5 49 years. Clin Infect Dis 2004; 39: King JC Jr, Treanor J, Fast PE, Wolff M, Yan L, Iacuzio D, Readmond B, O'Brien D, Mallon K, Highsmith WE, Lambert JS, Belshe RB. Comparison of the safety, vaccine virus shedding, and immünogenicity of influenza virus vaccine, trivalent, types A and B, live cold-adapted, administered to human immünodeficiency virus (HIV)-infected and non-hivinfected adults. J Infect Dis, 2000; 181: King JC Jr, Fast PE, Zangwill KM, Weinberg GA, Wolff M, Yan L, Newman F, Belshe RB, Kovacs A, Deville JG, Jelonek M. Safety, vaccine virus shedding and immünogenicity of trivalent, cold-adapted, live attenuated influenza vaccine administered to human immünodeficiency virus-infected and noninfected children. Pediatr Infect Dis J, 2001; 20: Jackson LA, Holmes SJ, Mendelman PM, Huggins L, Cho I, Rhorer J. Safety of a trivalent live attenuated intranasal influenza vaccine, FluMist, administered in addition to parenteral trivalent inactivated influenza vaccine to seniors with chronic medical conditions. Vaccine, 1999; 17: Izurieta HS, Haber P, Wise RP, Iskander J, Pratt D, Mink C, Chang S, Braun MM, Ball R. Adverse events reported following live, cold-adapted, intranasal influenza vaccine. JAMA, 2005; 294: Treanor JJ, Kotloff K, Betts RF, et al. Evaluation of trivalent, live, cold-adapted (CAIV-T) and inactivated (TIV) influenza vaccines in prevention of virus infection and illness following challenge of adults with wild-type influenza A (H1N1), A (H3N2), and B viruses. Vaccine, 1999; 18: Ashkenazi S, Vertruyen A, Arístegui J, Esposito S, McKeith DD, Klemola T, Biolek J, Kühr J, Bujnowski T, Desgrandchamps D, Cheng SM, Skinner J, Gruber WC, Forrest BD. Superior relative efficacy of live attenuated influenza vaccine compared with inactivated influenza vaccine in young children with recurrent respiratory tract infections. Pediatr Infect Dis J, 2006; 25: