Dünya genelinde çocuklarda enfeksiyon hastalıkları halen mortalite ve morbiditenin önemli

Transkript

1 Geliştirilmekte Olan Aşılar Pediatrist Gözüyle Bakış Hasan Tezer, Belgin Gülhan Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Bilimdalı, Ankara Dünya genelinde çocuklarda enfeksiyon hastalıkları halen mortalite ve morbiditenin önemli bir nedenidir. Tahmini olarak 2011 de 5 yaş altındaki çocuklarda ishale sebebiyle , pnömoniye sebebiyle ise 1.3 milyon ölümün gerçekleştiği tahmin edilmektedir. İshale bağlı ölümlerin % 72 si, pnömoniye bağlı ölümlerin ise % 81 i 2 yaş altındaki çocuklarda gerçekleşmektedir (1). Bu enfeksiyonların büyük bir kısmından aşı ile korunulabilmesi nedeniyle, çocuk ölümlerini azaltmada aşılamanın etkisi tartışılamaz düzeyde önem arzetmektedir. Bu nedenle çocuk hekimleri için yeni aşıların üretilmesi umut vaad etmektedir. Aşı; bir mikroorganizmanın kendisi, yapısal bir kısmı, proteini, geni veya toksoidi gibi mikroorganizmaya benzer moleküller kullanılarak biyoteknolojik veya genetik yöntemlerle elde edilen biyolojik üründür. Aşı sayesinde hastalığı geçirmeden, hastalığı geçirmiş gibi olma sağlanır ve hastalığın neden olacağı mortalite ve morbiditenin önüne geçilmiş olur. İlk kez çiçek aşısı ile başlayan aşılama serüveni poliomiyelit, tüberküloz, hepatit B, kızamık, kızamıkçık, kabakulak, su çiçeği, pnömokok, hemophilus influenza tip B, hepatit A, difteri, boğmaca, tetanoz, kuduz, meningokok, rotavirüs, HPV ve influenza aşıları olarak artarak ilerlemektedir. Aşı ile sadece o kişi hastalıktan korunmakla kalmayıp, hastalığın o toplumda kontrol altına alınması ve hatta ortadan kaldırılması sağlanabilmektedir. Aşısı geliştirilmiş hastalıklar olduğu gibi, henüz aşısı geliştirilememiş (HIV, grup A streptokok, sitomegalovirus) veya geliştirilmiş aşının istenilen düzeyde etkin olmadığı hastalıklar

2 (tüberküloz, sıtma, meningokok B) bulunmaktadır. Bu yazıda geliştirilmekte olan önemli aşıların bir kısmından bahsedilecektir. Streptococcus pyogenes aşı çalışmaları Streptococcus pyogenes (grup A streptokok, GAS) en sık rastlanan ve en önemli patojenlerden biridir. Grup A streptokoklar tonsillofarenjitten, yaşamı tehdit eden nekrotizan fasiite kadar birçok hastalığa neden olurlar. Akut romatizmal ateş, glomerulonefrit gibi postenfeksiyöz sekellere yol açabilir (2). Böyle bir hastalık yüküne neden olan GAS için uzun süredir aşı çalışmaları sürmektedir. Aşı özellikle bakterinin anti-fagositik M proteinine karşı geliştirilmeye çalışılmaktadır. M proteini özel bir virülans faktörüdür. Bilindiği üzere Streptococcus pyogenes e karşı oluşan antikorlar romatizmal ateşi tetikleyecek otoimmun reaksiyonlara neden olabilmektedir. Özellikle M proteinine karşı oluşan antikorlar otoimmuniteyi ve korunmayı tetiklemektedir. Özellikle HLA sınıf II antijenlerinin romatizmal ateş patogenezinde önemli olduğu bilinmektedir (3). Şu anda uygulanan bir aşı bulunmamakla birlikte M proteininin N-terminal bölgesi kaynaklı aşı çalışmaları sürmektedir. M protein bazlı aşıların geliştirilmesinde bazı sorunlar vardır. M proteinlerinin değişkenliği ve M proteini ile doku antijenleri arasındaki moleküler benzerlikten kaynaklanabilecek otoimmunite potansiyeli, aşıların geliştirilmesinin önündeki engellerdir. Bu nedenle, M protein bazlı aşılarla bir yandan koruyuculuk sağlanırken, öte yandan otoimmünitenin tetiklenmesi riski vardır (4). Kotloff ve ark 28 gönüllü erişkinde 1, 3, 5, 6, 19 ve 24 serotiplerinin N-terminal M protein fragmanlarını içeren aşı uygulaması yapmışlardır. Takiplerinde aşının iyi tolere edildiği ve birçok serotipe karşı konak dokusu ile çapraz reaksiyona neden olmayan antikor oluşumuna neden olduğu görülmüştür (5). Mc Nail ve ark. ise protektif epitop içeren ancak çapraz reaksiyona neden olmayan ve % 80-90

3 oranında farenjit ve enfeksiyon etkenini içeren 26 valanlı yeni bir aşı uygulamışlardır. Bu aşı N-terminal peptitleri ve M proteinini içeren, rekombinant aşı 30 erişkin gönüllüye uygulanmış ve intramüsküler olarak uygulanan aşıya bağlı herhangi bir romatojenite veya nefritojeniteye rastlanmamış olup aşının etkin olduğunu görmüşlerdir. Ancak uygulanan kişi sayısının az olması ileri çalışmaları gerektirmektedir (6). Guerino ve ark. M proteininin C-terminal bölgesinin 55 aminoasid rezidüsünü içeren epitop aşısını (StreptlnCor) HLA sınıf II transgenik farelere uygulamışlar ve herhangi bir organda yan etki oluşturmaksızın uzun süren immun cevap oluşturduğunu ve güvenli olduğunu rapor etmişlerdir (7). Son zamanlarda da semisentetik lipid adjuvanlı nanopartiküller içeren aşılar farelerde denenmeye başlanmıştır (8). Yeni Tüberküloz aşı çalışmaları Toplum sağlığını tehdit eden ve dünya nüfusunun 1/3 ünün enfekte olduğu düşünülen tüberküloz hastalığı için BCG aşısı 1920 li yılların başından beri uygulanmaktadır. Miliyer ve meningeal tüberküloz için koruyuculuğu iyi olan (% 86) aşının primer akciğer tüberkülozu için koruyuculuğu maalesef sınırlı kalmaktadır. Ancak günümüzde BCG aşısı halen kullanılan tek tüberküloz aşısıdır. Özellikle primer akciğer tüberkülozundan korumaması, PPD değerlendirmesinde karışıklığa neden olması, rapel dozlarının etkinliğinin gösterilmemiş olması nedeniyle yeni aşıya gereksinim olduğu yıllardır bilinmektedir. Yeni bir aşı geliştirmeksizin tüberkülozun kontrol altına alınamayacağı açıktır. Ancak şu ana kadar henüz tüberküloz için yeni bir aşı bulunamamıştır (9, 10). Üretilecek yeni aşı profilaktik veya terapotik bir aşı olabilir. Tasarlanan aşı çeşidinden biri subünit aşılardır. Bu aşılar poxvirüs ve adenovirüs gibi rekombinant viral vektörler veya

4 adjuvanlar kullanarak immunodominant mikobakteriyel antijenleri immun sisteme sunmayı amaçlamaktadır. Bu aşı BCG aşısının etkinliğini artırmak için booster aşı olarak düşünülmektedir (11). MVA85A viral vektör olarak modifiye aşı virüsü Ankara (MVA, modifiye çiçek aşısı virüsü) kullanan ve antijen olarak 85A yı eksprese eden bir subünit aşıdır. Farelerde bu aşı CD4+ ve CD8+ T hücre yanıtını arttırdığı gösterilmiştir. BCG den ne kadar süre sonra yapılacağı araştırılmaktadır. Tüberküloz un endemik olduğu Güney Afrika da faz IIb çalışmaları devam etmektedir (12, 13). AREAS-402/Crucell Ad35 aşısı nonreplike olan adenovirüs (Ad) tip 35 i kullanan mikobakteriyel 85A ve 85B yi içeren bir aşıdır. İntramusküler ve intranazal olarak farelere uygulanmış ve CD4+ T hücreleri ve interferon gama üreten CD8+ T hücrelerde artış 85A, 85B ve TB10,4 ile sağlanmıştır (14). Aşı çalışmaları HIV enfekte ve enfekte olmayan bireylerde Güney Afrika da devam etmektedir. Protein bazlı subünit aşılar güçlü ve uzun sürebilen immünite nedeniyle araştırılmaktadır. Adjuvan olarak alüminyum bazlı adjuvan ve emilsiyonlar kullanılmıştır. M72, Hybrid 1, HyVac4 adjuvan aşılara örnektir. Hybrid 1 aşısında 85B ve ESAT-6 antijenleri immunodominant olarak kullanılmaktadır. ESAT-6 ve 85B immunodominant antijenlerine dayanan protein füzyonu güçlü bir adjuvan ile farelere verildiğinde, füzyon proteinlerine karşı doza bağlı güçlü bir immun yanıt elde edilmiştir (15). Subunit aşılar özellikle BCG aşısı yapılanlara rapel doz olarak yapıldığında çok iyi yanıtlar alınmaktadır. Şu an tüberküloz aşılarının çoğu Faz IIb çalışma düzeyindedir. Etkin bir aşı için zamana ihtiyaç bulunmaktadır. Sitomegalovirus aşı çalışmaları Human sitomegalovirüs (CMV) tüm popülasyonlarda sık görülen, gelişmiş ülkelerde % 0,5-2 oranında konjenital viral enfeksiyona en sık neden olan ajandır. CMV ile ilgili aşı çalışmaları

5 2005 yılından itibaren yapılmaya başlanmıştır. Aşılamadaki amaç konjenital CMV enfeksiyonunu önleyebilmektir (16). CMV geçiren tüm kişilerde glikoprotein B (gb) ye karşı antikorlar saptanmıştır. Bu glikoprotein viral infektivitede önemlidir. Serumda CMV yi nötralize etmek için temel olarak gb epitopuna spesifik antikorlar oluşmaktadır. Yeni yapılan bir faz II randomize kontrollü çift kör plasebo kontrollü aşı çalışmasında gb proteini MF59 adjjuvanı ile birleştirilip uygulanmıştır. Bu aşı seronegatif anne bebeklerine 0., 1., 6. aylarda uygulanmış ve plasebo grubunda % 14 (216 da 31) olan CMV enfeksiyonu, aşı grubunda % 8 (225 de 18) olarak bulunmuştur (efikasi % 50 ve % 95 CI: % 7-73) (16). CMV gb ve fosfoprotein 65 (pp65 veya ppul83) i içeren alfa virüs replikon partikül aşısı, özellikle pp65 in CD8+ T hücre cevabını uyardığının bilinmesi nedeniyle denenmiştir. Bu aşı ile T hücre cevabı sağlanarak immunite geliştirilmeye çalışılmıştır. Bu aşı faz 1 çift kör randomize bir çalışmada erişkin gönüllü seronegatif bayanlara uygulanmıştır. Aşı iyi tolere edilmiş, aşı yapılan yerde hafif-orta düzeyde reaksiyon gelişmiş ve eritem, indurasyon 7 güne kadar sürdüğü görülmüştür. Bu sonuçlar ile aşının güvenli olduğu ve kullanılabilmesi için ileri çalışmalar gerektiği görülmüştür. (18,19) Bivalan CMV DNA ve canlı attenüe CMV aşısı gibi birçok aşı çalışması yapılmaktadır. Ancak optimal CMV aşısının keşfedilmesi henüz beklemektedir. İdeal CMV aşısı hümoral ve hücresel immuniteyi, latent CMV enfeksiyon riski oluşturmadan veya canlı viral vektör riski yaratmadan uyarmalı ve yeterli immüniteyi sağlayacak güçte olmalıdır. Bu ideal aşı hem çocuk doğurma yaşındaki immunkompetan bayanlara hem de organ transplantasyonu yapılacak immunyetmezliği olan kişilere uygulanabilmelidir. Sitomegalovirüsün biyolojisi

6 anlaşıldıkça GH, GL, UL128, UL130, UL131 proteinleri gibi epitel ve endotel içine girmeyi sağlayan subünitlerin öğrenilmesi yeni aşı dizaynları için ilham olacaktır (16). Ebstein Barr virus aşı çalışmaları Ebstein Barr virus (EBV) enfeksiyoz mononükleoz (EM) etkenidir ve birçok kanserle ilişkisi olduğu bilinen bir virüstür. Amerika da her yıl yeni EM vakasına rastlanmakta ve tüm dünyada yaklaşık EBV ile ilişkili malignite geliştiği tahmin edilmektedir. Burkitt lenfoma, Hodgkin lenfoma, non-hodgkin lenfoma, nazofaringeal karsinom en sık görülen EBV ile ilişkili malignitelerdir. Bu nedenle EBV aşısı geliştirmek toplum sağlığı ve ekonomik etkileri açısından çok önemli hale gelmektedir. Birer kanser etkeni olan hepatit B ve insan papilloma virüs için aşı geliştirilmiş olsa da EBV için henüz bir aşı geliştirilememiştir (20). EBV aşısının geliştirilmesi ile ilgili çalışmalar, genellikle EBV glikoprotein gp350 üzerinde odaklanmaktadır. Şu ana kadar yapılan en büyük EBV aşısı insan çalışması faz 2 plasebo kontrollü randomize klinik çalışma olan 181 seronegatif genç erişkinin rekombinant gp350 ile aşılanmasıdır. Aşı EBV enfeksiyonuna karşı korumamış ancak EM gelişme riskini % 78 e düşürmüştür. Bu nedenle gp350 aşı çalışması askıya alınmıştır. EBV ile ilgili kanser hastalarında kullanılmak üzere terapotik aşılar da geliştirilmeye çalışılmaktadır. Hayvanlarda enfeksiyon etkeni olmaması aşı çalışmalarını kısıtlamaktadır (21).

7 Leishmaniasis aşı çalışmaları Leishmaniasis aşının geliştirilmesi zor gibi görünmektedir. Parazitin patogenezi ve immun sistemin kompleks cevabı ile ilgili bilgiler net olmadığı için aşı çalışmaları oldukça zor olmaktadır. Leishmania aşısının tek antijene dayalı bir aşı olmayacağı açıktır. Çoklu antijenlerle (Leish-111f, MPL-SE ve Montanide ISA 720 gibi) oluşturulan kombine aşı ve iyi dizayn edilmiş adjuvanlarla aşı başarılı olabilir (22). Sonuç Yazıda bahsedilen aşıların çoğu faz II çalışma düzeyinde olup, aşıların kullanıma girebilmesi için daha çok çalışmaya ihtiyaç bulunmaktadır. Diğer aşı çalışmaları HIV/AIDS, Kırım Kongo kanamalı ateşi, shigella gibi enfeksiyon hastalıkları için de sürmektedir. Özellikle HIV için aşıdan başka koruyucu bir yöntem olmadığı açıktır. Bu nedenle sağlık hizmeti veren biz çocuk hekimleri, koruyucu hekimlik adına yeni aşıları umutla beklemekteyiz. Kaynaklar 1. Walker CL, Rudan I, Liu L, Nair H et al. Global burden of childhood pneumonia and diarrhoea. Lancet 2013: Apr 11. pii: S (13) doi: /S (13) [Epub ahead of print) 2. Bronze MS, Dale JB. The reemergence of serious group A streptococcal infections and acute rheumatic fever. Am J Med Sci. 1996; 311: Carlquist JF, Ward RH, Meyer KJ, Huseybee D et al. Immune response factors in rheumatic heart disease: meta-analysis of HLA-DR associations and evaluation of additional class II alleles. J Am Coll Cardiol. 1995; 26:

8 4. Massell BF, Honikman LH, Amezcua J. Rheumatic fever following streptococcal vaccination. Report of three cases. JAMA. 1969; 207: Kotloff KL, Corretti M, Palmer K, Campbell JD et al. Safety and immunogenicity of a recombinant multivalent group a streptococcal vaccine in healthy adults: Phase 1 trial. JAMA. 2004; 292: McNeil SA, Halperin SA, Langley JM, Smith B et al. Safety and immunogenicity of 26-valent group a streptococcus vaccine in healthy adult volunteers. Clin Infect Dis. 2005; 41: Guerino MT, Postol E, Demarchi LM, Martins CO et al. HLA class II transgenic mice develop a safe and long lasting immune response against StreptInCor, an anti-group A streptococcus vaccine candidate. Vaccine. 2011; 26; 29: Moyle PM, Hartas J, Henningham A, Batzloff MR et al. An efficient, chemicallydefined semisynthetic lipid-adjuvanted nanoparticulate vaccine development system. Nanomedicine Feb 18. pii: S (13) doi: /j. nano [Epub ahead of print] 9. Rodrigues LC, Pereira SM, Cunha SS, et al. Effect of BCG revaccination on incidence of tuberculosis in school-aged children in Brazil: the BCG-REVAC clusterrandomised trial. Lancet. 2005; 366; Colditz GA, Brewer TF, Berkey CS, et al. Efficacy of BCG vaccine in the prevention of tuberculosis. Meta-analysis of the published literature. JAMA. 1994; 271: Rowland R, McShane H. Tuberculosis vaccines in clinical trials. Expert Rev Vaccines. 2011; 10: McShane H, Pathan AA, Sander CR, et al. Boosting BCG with MVA85A: the first candidate subunit vaccine for tuberculosis in clinical trials. Tuberculosis. 2005; 85:

9 13. Pahtan AA, Sander CR, Fletcher HA, et al. Boosting BCG with recombinant modified vaccinia ankara expressing antigen 85A: different boosting intervals and implications for efficacy trials. 14. Abel B, Tameris M, Mansoor N, et al. The novel tuberculosis vaccine, AERAS-402, induces robust and polyfunctional CD4+ and CD8+ T cells in adults. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010; 181: Ibanga HB, Brookes RH, Hill PC, et al. Early clinical trials with a new tuberculosis vaccine, MVA85A, in tuberculosis-endemic countries: issues in study design. Lancet Infect Dis. 2006; 6: Sung H, Schleiss MR. Update on the cuurent status of cytomegalovirus vaccines. Expert Rev Vaccines. 2010; 9: Pass RF, Zhang C, Evans A, et al. Vaccine prevention of maternal cytomegalovirus infection. N. Engl. J. Med. 2009; 360: Schleiss MR. Cytomegalovirus vaccine development. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2008; 325: Slezak SL, Bettinotti M, Selleri S, Adams S, Marincola FM, Stroncek DF. CMV pp65 and IE-1 T cell epitopes recognized by healthy subjects. J. Transl. Med. 2007; 5: Cohen JI, Fauci AS, Varmus H, Nabel GJ. Epstein-Barr Virus: An important vaccine target for cancer prevention. Sci Transl Med. 2011; 3: 107fs Sokal EM, Hoppenbrouwers K, Vandermeulen C, Moutschen M et al. Recombinant gp350 vaccine for infectious mononucleosis: A phase 2,randomized, double-blind, placebocontrolled trial to evaluate the safety, immunogenicity, and efficacy of an Epstein-Barr virus vaccine in healthy young adults. J. Infect. Dis. 2007; 196:

10 22. Mutiso JM, Macharia JC, Kiio MN, Ichagichu JM et al. Development of Leishmania vaccines: predicting the future from past and present experience. J Biomed Res. 2013; 27: