YOĞUN BAKIM ÜNİTELERİNDE DİRENÇLİ NONFERMENTATİF GRAM NEGATİF ENFEKSİYONLAR TEDAVİ YAKLAŞIMLARI. Arzu Altunçekiç Yıldırım

Transkript

1 YOĞUN BAKIM ÜNİTELERİNDE DİRENÇLİ NONFERMENTATİF GRAM NEGATİF ENFEKSİYONLAR TEDAVİ YAKLAŞIMLARI Arzu Altunçekiç Yıldırım GİRESUN

2 NON FERMENTATİF BAKTERİLER Acinetobacter baumanii Pseudomonas aeruginosa Stenotrophomonas maltophilia Burkholderia cepacia

3 Değişen direnç tanımları Multi-drug resistance (MDR) Mevcut antibiyotiklerin üçten fazlasına direnç Extensive -drug resistance-xdr (Yaygın-çok ilaç direnci) Bir veya iki grup antibiyotik dışında hepsine dirençli Pan-drug resistance (PDR) Mevcut tüm antibiyotiklere direnç Falagas ME. Clin. Infect. Dis. 46(7), (2008)

4 Acinetobacter türleri Gram negatif kok, kokobasil Oksidaz negatif Katalaz pozitif Hareketsiz Penisiline dirençli Acinetobacter baumannii; Ciddi seyirli enfeksiyonlar Yüksek mortalite ve morbidite

5 Acinetobacter baumannii/klinik tablolar Yoğun bakım ünitelerinde önemli bir sorun Ventilatörle ilişkili pnömoni (VİP) Kan dolaşımı enfeksiyonu Üriner sistem enfeksiyonu Yara yeri enfeksiyonu Menenjit A.B.D.* de; Solunum yolu izolatlarının; % 57.6 sı Kan dolaşımı enfeksiyonu izolatlarının %23.9 u Yara yeri enfeksiyonu izolatlarının % 9.1 i Endokardit.. * Queenan AM, Pillar CM, Deane J, et al. Multidrug resistance among Acinetobacter spp. in the USA and activity profile of key agents: results from CAPITAL Surveillance Diagn Microbiol Infect Dis 2012;73(3):

6 Acinetobacter baumannii/değişen direnç 1970 lerin başında Ampisilinden nalidiksik asite kadar pek çok antimikrobiyal ajana duyarlılık 1980 lerde artan direnç 1990 ların başında imipenem direnci 2010; %40 ın üzerinde imipenem ve meropenem direnci Pek çok grup antimikrobiyale direnç Çoğu izolat kolistin duyarlı 2007 yılında Guney Kore de kolistin direncli A.baumannii suşları Artan kolistin direnci

7 Ülkemizde Acinetobacter suşlarında direnç HITIT-II-2007 Duyarlılık (Gür D et al. J Chemother 2009) İmipenem %45, CFP/Sulb %48 Çeşitli merkezlerde yılları arasında % karbapenem direnci Türkiye de 2010 yılında yoğun bakımda ventilator ilişkili pnömoniye yol açan A.baumannii suşunda kolistin direnci (Aygencel ve arkadaşları) Çeşitli merkezlerde %0-5 arasında kolistin direnci

8

9

10 Sağlık Bakanlığı Ulusal Hastane Enfeksiyonları Sürveyans Ağı Özet Raporu 2014

11 Çoklu ilaç dirençli A. baumannii /risk faktörleri Öncesinde antibiyotik kullanımı Özellikle karbapenem Florokinolon, aminoglikozid, 3 kuşak sefalosporin Santral kateter veya üriner kateter varlığı Yüksek APACHE II skoru Hastanede yatış süresi Cerrahi girişim

12 Mortalite Karbapenem dirençli A. baumannii (KDAB)enfeksiyonlarında yüksek mortalite Kaba mortalite %16-76* Yüksek mortalite ilişkisi Uygun olmayan ampirik antimikrobiyal tedavi Hastalık şiddeti KDAB ilişkili enfeksiyonlarda mortalite için risk faktörleri Ciddi hastalık Malignite veya transplantasyon hikayesi İleri yaş Septik şok Eş zamanlı pnömoni varlığı Uygun olmayan antimikrobiyal tedavi Yoğun bakımda uzun süreli yatış Böbrek yetmezliği *Lemos EV, de la Hoz FP, Einarson TR, et al. Carbapenemresistance and mortality in patients with Acinetobacter baumannii infection:systematic review and meta-analysis. Clin Microbiol Infect 2014;20(5):

13 A. baumannii direnç mekanizmaları Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine Vol. 36 No. 1/2015

14 Çoklu ilaç dirençli A. baumannii/ tedavi seçenekleri Polimiksinler Tigesiklin Sulbaktam Rifampisin Fosfomisin Minosiklin Yeni ajanlar?

15 Çoklu ilaç dirençli A. baumannii/ tedavi Karbapenemler Artan direnç ve diğer grup antimikrobiyallere direnç Bakterisidal aktivite çok iyi: İMP, MER, DOR Ertapenem: intrensek aktivitesi düşük, kullanılmamalı Doripenem: İMP veya MER ile karşılaştırıldığında avantajı yok OXA 58 üreten suşlarda daha etkili Karbapenemler arasında duyarlılık açısından farklılık olabilir Extensive drug resistant; kolistin ve tigesiklin duyarlılığı Bu iki ilaçtan birini içeren tedavi rejimleri

16 Çoklu ilaç dirençli A. baumannii/ tedavi Kolistin Polimiksin grubu bir antibiyotik Polimiksin E Hedefi bakteri hücre membranı Bakteri sitoplazmik membranında lipopolisakkarit ve fosfolipidlere bağlanarak membran geçirgenliğini değiştirir ve bakterinin ölümüne yol açar Konsantrasyona bağımlı etki İki ticari formu mevcut; Kolistin sulfat; Oral ve topikal Kolistimetat sodyum; Parenteral, intratekal, inhaler

17 Çoklu ilaç dirençli A. baumannii/ kolistin KMS: Kolistimetat sülfat ön ilaç Kolistin Doz: mg/kg/gün, 2-4 dozda, dk, ideal vücut ağırlığına göre MIC 2μ/mL ise duyarlı KMS renal yolla atılır Bir kısmı hidrolize olarak kolistine dönüşür Renal yetmezlikte doz ayarı Nefrotoksisite, nörotoksisite

18 Suboptimal konsantrasyona maruz kalmamak; kararlı kan konsantrasyonunu hızlı sağlamak, direnç gelişimini önlemek için yüksek doz ve yükleme dozu gerekli

19 Çoklu ilaç dirençli A. baumannii/ kolistin İntravenöz uygulama Yükleme dozu: 5 mg/kg (max 300 mg) diyalize girmeyen tüm hastalarda İdame doz: 5 mg/kg ( 2 veya 3 doza bölerek) İnhalasyon yolu mg x 2-3 kez ( günlük toplam doz 150 mg) İntratekal yol 10 mg/gün

20 Çoklu ilaç dirençli A. baumannii/ kolistin Böbrek yetmezliği

21 Çoklu ilaç dirençli A. baumannii/ kolistin Diyaliz hastaları Sanford kılavuzunda (2010) önerilen dozlar; kreatinin klerensi Normal ise 3 x mg, ml/dakika ise 2 x 160 mg, ml/dakika ise 1 x 160 mg < 10 ml/dakika ise 36 saatte bir 160 mg'dır. Hemodiyaliz hastalarına diyaliz sonrası 80 mg ek doz

22 35 VİP gelişen hasta ; kolistin veya imipenem tedavisi prospektif karşılaştırılmış Klinik yanıt her iki grupta % 57 Mortalite oranları %62- %64 İmipenem direnç nedeniyle kullanılamadığında kolistin imipenem kadar etkili

23 Çoklu ilaç dirençli A. baumannii/ inhaler kolistin

24 Çoklu ilaç dirençli A. baumannii/ inhaler kolistin İnhaler kolistin kullanımı solunum yollarından A. baumannii eradikasyonunu hızlandırıyor

25 Çoklu ilaç dirençli A. baumannii/ inhaler kolistin Gram negatif mikroorganizmalar ile gelişen VİP; 100 hasta Suşların çoğu A. baumannii ve P. aeruginosa Mikrobiyolojik yanıt inhaler kolistin alan grupta %60,9 diğer grup; %38.2 Klinik yanıt açısından fark yok Bronkospazm inhaler kolistin grubunda daha fazla(%7.8-%2)

26 Çoklu ilaç dirençli A. baumannii/ intratekal kolistin BOS penetrasyonu kötü Karbapenem gibi penetrasyonu iyi ajanlara dirençli A. baumannii enfeksiyonlarında intratekal veya intraventriküler uygulama intravenöz tedaviye ek olarak düşünülmeli Serebrospinal sıvı sterilizasyon süresi ortalama 2.5 gün

27 Çoklu ilaç dirençli A. baumannii /Tigesiklin Geniş in vitro etki spektrumu MRSA ve VRE dahil Pseudomonas aktivitesi çok az Tetrasiklin direncine neden olan pek çok mekanizmaya dayanıklı Acinetobacter MIC düzeylerinde artış ve direnç Efflüx pompa over expresyonu Bakteriyostatik; bakteremilerde dikkat 100 mg yükleme dozu; 12 saatte bir 50 mg/iv Doz ayarı gerekmiyor

28 Çoklu ilaç dirençli A. baumannii /Tigesiklin MDR-AB de invitro etkinlik oldukça iyi Ancak klinik etkinlik tartışmalı % oranında klinik başarı Vasilev K. J AntimicrobChemother 2008 Sep;62, Gordon NC. J AntimicrobChemother 2009 Apr 63 Menenjit tedavisinde başarılı olduğuna dair yayınlar mevcut Tütüncü E. Int J Infect Dis 2010 Sep;10 Hussein AS. Medicine (Baltimore) 2000;79

29 Retrospektif 386 hasta; 266 hasta; tek başına tigesiklin (108 hasta) veya diğer ajanlarla kombinasyon tedavisi 120 hasta: imipenem/ sulbaktam tedavisi Tigesiklin ve kolistin dışında tüm antibiyotiklere direnç Tigesiklin kullanılan hastalarda klinik yanıt % 69,2, İMP/SBK grubunda %50 30 günlük mortalite açısından iki grup arasında fark yok

30 Çoklu ilaç dirençli A. baumannii /Tigesiklin Karbapenem dirençli A. baumannii ile gelişen kan dolaşım enfeksiyonlarında İn vitro duyarlı tigesiklin tedavisi ile klinik başarı suboptimal ( %56) Breakthrough bakteremi Kim NH, et al. Scand J Infect Dis 2013 A. baumannii ile gelişen VİP de tek başına standart dozlarda klinik yanıt oranı düşük Freire AT, et al;. Diagn Microbiol Infect Dis 2010 Hastane kaynaklı pnömonilerde yüksek doz uygulaması etkinliğini artırabilir Yükleme dozunu takiben ( 2x 75 mg/ gün) Ramirez J, et al. Antimicrob Agents Chemother 2013 Hastane kaynaklı pnömonilerde ve bakteremilerde güncel dozlarda tek başına kullanımı ile yeterli tedavi yanıtı sağlayamayabilir!

31 24 çalışma değerlendirilmiş ( 7 çalışma kontrollü) ÇİD li A. baumannii enfeksiyonlarında klinik etkinlik ve mortalite açısından tigesiklin kullanımı ile üstünlük saptanmamış Subgrup analizlerinde yüksek hastane mortalitesi ile ilişkili Mikrobiyolojik eradikasyon oranı düşük Hastane kalış süresi daha uzun

32 Çoklu ilaç dirençli A. baumannii /Sulbaktam Acinetobacter türlerine intrensek etkili PBP e yüksek afinite Sulbaktam duyarlı Acinetobacter enfeksiyonlarda tercih edilebilir Artan direnç oranları 2000 li yıllarda % 11, 2008 de %60 direnç Daha az duyarlı suşlarda tedavi yanıtı için yüksek doz 9 g-12g/gün Yüksek dozun etkinlik ve güvenilirliği?

33 Çoklu ilaç dirençli A. baumannii /Sulbaktam XDR A. baumannii ile VİP gelişen hastalarda 9 g/gün sulbaktam kolistin kadar etkili Betrosian AP et al. J Infection 2008 Karbapenem dirençli A. baumannii enfeksiyonlarında polimiksinlerden daha etkili Oliveira MS, J Antimicrob Chemother 2008 ÇİD A baumannii bağlı menenjit tedavisinde başarılı sonuçlar (12 g/gün ) Jiménez-Mejías ME, Clin Infect Dis Sulbaktamlı rejimler XDR A baumannii enfeksiyonlarının tedavisinde en az polimiksinlerle karşıştırılabilecek kadar etkin

34 Çoklu ilaç dirençli A. baumannii /Sulbaktam Sulbaktam ile antagonistik etki

35 Çoklu ilaç dirençli A. baumannii /Rifampisin 43 ÇİD A. baumannii ile gelişen VİP olgusu Kolistin tek başına ve kolistin+ rifampisin karşılaştırılmış Mortalite kombinasyon grubunda daha düşük Pnömoni ilişkili mortalite % % 38.1 Belirgin hepatotoksisite izlenmemiş İn vitro ve in vivo çalışmalarda etkin ve öne çıkıyor Aydemir H. Epidemiol Infect 2013 Direnç nedeniyle kombine kullanılmalı Yoğun bakım ünitesinde, XDR A. baumannii ile hayatı tehdit eden enfeksiyon gelişen 210 hasta Kolistin tek başına ve kolistin+ rifampisin Mikrobiyolojik eradikasyon belirgin yüksek Mortalite açısından fark izlenmemiş Durante-Mangoni E. Clin Infect Dis 2013

36 Çoklu ilaç dirençli A. baumannii /Fosfomisin A baumannii ye karşı aktif değil Kolistin ve sulbaktam ile kullanıldığında in vitro sinerji raporları Daha çok çalışmaya ihtiyaç var Kolistin ve kolistin+ fosfomisin ( 2x 4 g/iv)karşılaştırılmış Klinik yanıt ve mortalite açısından fark mevcut; istatistiksel anlamlı değil Mikrobiyolojik eradikasyon kombinasyon grubunda anlamlı yüksek Sirijatuphat R. Antimicrob Agents Chemother 2014

37 Çoklu ilaç dirençli A. baumannii /Minosiklin/ Doksisiklin Literatür verisi sınırlı Retrospektif 10 çalışma Çeşitli ajanlarla doksisiklin veya minosiklin kombinasyonu 156 hasta; 65 hasta VİP, 24 hasta kan dolaşım yolu enfeksiyonu Klinik başarı %76.9 Pnömonilerde %71.9 Kan dolaşım yolu enfeksiyonlarında %87.5

38 ÇİD li A. baumannii in vitro in vivo sinerji Kolistinin karbapenem ve rifampisin ile kombinasyonu ön plana çıkıyor Felipe F. Tuon. Journal of Medical Microbiology (2015), 64,

39 ÇİD li A. baumannii Monoterapi / Kombinasyon yılları arasında retrospektif, kohort çalışması; kolistin monoterapi/ kombinasyon Suşların %65.9 u A. baumannii Kolistin monoterapi veya meropenem ile kombine kullanımda klinik kür %83.3 Diğer kombinasyonlarda klinik yanıt oranları daha düşük Kolistin monoterapi veya kombinasyon arasında fark izlenmemiş

40 ÇİD li A. baumannii Monoterapi / Kombinasyon MDR A.baumannii enfeksiyonlarında kolistin tedavisi 6 monoterapi, 6 kombinasyon çalışması değerlendirilmiş Klinik yanıt ve mortalite açısından fark yok Mikrobiyolojik yanıt kombinasyon grubunda yüksek

41 ÇİD li A. baumannii Monoterapi / Kombinasyon Eur J Clin Microbiol Infect Dis yılları arasında, 27 (3. basamak) merkez, retrospektif XDR- A. baumannii kan dolaşımı infeksiyonu 250 hasta 36 kolistin monoterapi 216 kolistin + ikinci antibiyotik 102 kolistin + karbapenem 69 kolistin + sulbaktam 43 kolistin + diğer

42 ÇİD li A. baumannii Monoterapi / Kombinasyon Kombinasyon tedavisi alan grupta Mortalite anlamlı olarak daha düşük ( %52.3; monoterapi; %72.2) Mikrobiyolojik eradikasyon anlamlı olarak daha yüksek ( %79.9/%55.6) Tam yanıt/şifa ve 14-günlük hayatta kalma daha yüksek (%68.2/%55.5) Kombinasyonlar arasında fark yok Batırel Eur JCMID 2014

43 ÇİD li A. baumannii Monoterapi / Kombinasyon Retrospektif, 37 Solid organ transplantasyonu hastası 5 hasta kolistin içermeyen tedaviler 32 hasta kolistin ve ikinci antibiyotik Tigesiklin, rifampisin,sefepim, tigesiklin, SAM, karbapenem Kolistin+ karbapenem grubunda klinik başarı %76 Sağ kalımın en önemli belirleyicisi karbapenem +kolistin kombinasyonu

44 ÇİD li A. baumannii Monoterapi / Kombinasyon Pek çok çalışma kombinasyon tedavisi ile XDR A. baumannii enfeksiyonlarında mortalitenin daha düşük olduğunu gösteriyor Karbapenemler, duyarlı suşlarda ilk seçenek Karbapenem dirençli suşlarda omurga tedavisi Kolistin, tigesiklin, sulbaktam Mevcut çalışmalar ışığında seçilebilecek en optimal yaklaşım Kolistin ( uygun doz ve yükleme dozu ile) ± Karbapenem, tigesiklin, sulbaktam Geniş prospektif klinik çalışmalara ihtiyaç var Yohei Doi, MD, Semin Respir Crit Care 2015

45 KOLİSTİN+ VANKOMİSİN Retrospektif karbapenem dirençli A. baumannii : pnömoni veya bakteremi 28 hastada kolistin, 29 hasta kolistin + vankomisin tedavisi Klinik iyileşme, mikrobiyolojik eradikasyon, mortalite oranı benzer Vankomisin grubunda nefrotoksisite yüksek Chemotherapy (3) Çocuk yoğun bakım ünitesinde 4 MDR A. baumannii enfeksiyonu 2 VİP, 1 bakteremi, 1 VİP+ bakteremi Başarı ile tedavi, yan etki izlenmemiş BMC Infect Dis.2015 Sep 30;15

46 KOLİSTİN+ TMP/SMX

47 KOLİSTİN+ TMP/SMX 2000 yılından itibaren literatür taranmış MDR A. baumannii TMP/SMX duyarlılık oranları % arasında Artan direnç oranları nedeniyle alternatif olarak düşünülebilir

48 KOLİSTİN DİRENCİ 2006 yılında heterojen kolistin direnci Antimicrob. Agents Chemother. September 2006 %18.7- %100 arasında heterojen direnç oranları mevcut 1999 Çek Cumhuriyetinde kolistin direnci Acta Univ Palacki Olomuc Fac Med 1999 Heterojen direnç, dirençten daha yaygın Direnç mekanizması Lipid A modifikasyonu Direnç gelişiminde en önemli belirleyici Düşük dozlara maruziyet, monoterapi

49 KOLİSTİN DİRENCİ Kolistin + rifampisin Heterojen dirençli suşlarda etkin ve kolistin dirençli muatantlardan koruyucu J Infect Dev Ctries 2010 Etkin olabileceği bildirilen diğer ilaçlar Kolistin + IMP/MEM Heterojen dirençli, kolistin duyarlı veya Fosfomisin dirençli suşlarda sinerjik Kolistin + tigesiklin Sinerjik etkili Kolistin + glikopeptid İn vitro ve hayvan modellerinde sinerjik Kolistin + fusidik asit Sinerjik ve direnç önleyici etki Amikasin Antimicrob Agents Chemother 2008 Azitromisin Ann Clin Microbiol Antimicrob 2009 CID 2007 Antimicrob Agents Chemother 2015

50 KOLİSTİN DİRENCİ

51 Pseudomonas türleri Gram negatif basil Oksidaz pozitif Hareketli Pseudomonas aeruginosa Özellikle yoğun bakım ünitelerinde ve immünsüpresif hasta gruplarında Fırsatçı enfeksiyonlar

52 Pseudomonas aeruginosa /klinik tablolar Ventilatörle ilişkili pnömoni (VİP) Kan dolaşımı enfeksiyonu Üriner sistem enfeksiyonu Cilt yumuşak doku/yanık enfeksiyonu Abdominal enfeksiyonlar A.B.D.* de MDR P. aeruginosa; Solunum yolu izolatlarının; % 22 si Kan dolaşımı enfeksiyonu izolatlarının %14.7 si Yara yeri enfeksiyonu izolatlarının % 9.1 i * Queenan AM, Pillar CM, Deane J, et al. Multidrug resistance among Acinetobacter spp. in the USA and activity profile of key agents: results from CAPITAL Surveillance Diagn Microbiol Infect Dis 2012;73(3):

53

54 Sağlık Bakanlığı Ulusal Hastane Enfeksiyonları Sürveyans Ağı Özet Raporu 2014

55 Çoklu ilaç dirençli P. aeruginosa /risk faktörleri Öncesinde antibiyotik kullanımı Özellikle karbapenem ve kinolon Mekanik ventilasyon öyküsü Yoğun bakım ünitesinde kalış süresi DM, KOAH altta yatan hastalık varlığı

56 P. aeruginosa / direnç mekanizmaları Dış membran geçirgenliğinde azalma Opr D protein kaybı; karbapenem direnci Beta-laktamazlar PER-1,TEM 1, OXA-10-11,14,16, VİM Efluks pompa sistemleri İntrensek ve kazanılmış direnç Hedef bölgenin değişimi Enzimatik modifikasyon

57 Çoklu ilaç dirençli P. aeruginosa/ tedavi seçenekleri β -laktam/β-laktamaz inhibitör kombinasyonları Piperasilin /tazobaktam Tikarsilin /klavulanat Sefaperazon/sulbaktam Sefalosporinler Seftazidim Sefepim Florokinolonlar Siprofloksasin Levofloksasin Karbapenemler İmipenem Meropenem Doripenem Kolistin Aminoglikozidler Amikasin Rifampisin Fosfomisin

58 Çoklu ilaç dirençli P. aeruginosa/ karbapenemler Polimiksinlerden sonra hala ikinci sırada duyarlı antibiyotikler Meropenem, imipenem yaygın kullanılan karbapenemler Ertapenem etkin değil Doripenem Gram negatif etkinlik meropeneme, gram pozitif etkinlik imipeneme benzer Komplike üriner sistem ve intraabdominal enfeksiyonlarda onaylı

59 Çoklu ilaç dirençli P. aeruginosa/ karbapenemler Doripenem P. aeruginosa için MIC değerleri 2-4 kat düşük İn vitro dirençli suş seçilme olasılığı daha düşük MIC değeri yüksek suşlarda özellikle amikasin ile kombinasyonu Huynh HK, Diagn Microbiol Infect Dis 2006 Opr D aracılı gelişen direnç durumunda iyi bir seçenek olabilir MBL varlığında ( özl VIM üreten suşlar) tüm karbapenemlere direnç Sınır MIC değerlerinde uzun süreli infüzyon MIC 4 µg/ml; 4 saat ve üzeri infüzyon süresi Kim A, Antimicrob Agents Chemother 2008

60 Çoklu ilaç dirençli P. aeruginosa/ karbapenemler P. aeruginosa ile VİP gelişen 531 hasta Doripenem 4 saat iv infüzyon Klinik ve mikrobiyolojik başarı en az imipenem kadar iyi Klinik kür; %68.3 doripenem, % 64.2 imipenem Mikrobiyolojik kür; %65 doripenem, %37.5 imipenem Belirgin yan etki izlenmemiş Poulakou G, Expert Opin Investig Drugs 2008

61 Çoklu ilaç dirençli P. aeruginosa/kolistin ÇİD gram negatif mikroorganizmalar ile gelişen 258 epizodun retrospektif değerlendirmesi 68 epizotta etken P. aeruginosa Kolistin kullanımı ile sağ kalım oranları daha yüksek Nefrotoksisite %10 Falagas ME, Int J Antimicrob Agents.2010 ÇİD P. aeruginosa veya A. baumannii ile gelişen 60 VİP Kolistin ile imipenem tedavisi karşılaştırılmış Klinik yanıt kolistin ile %75, imipenem ile %71.7 Kallel H. Intensive Care Med.2007 Diğer antimikrobiyallere direnç durumunda uygun seçenek

62 Çoklu ilaç dirençli P. aeruginosa/fosfomisin ÇİD li P. aeruginosa suşlarında %50-90 arasında duyarlılık Klinik olarak başarılı olduğuna dair yayınlar mevcut Pek çok kombinasyonda sinerjik etki izlenmiş (beta laktam, AG, siprofloksasin) Klinik çalışmalara ihtiyaç var Linares L, Transplant Proc 2007 Falagas, CID 2015:61

63 Çoklu ilaç dirençli P. aeruginosa/diğer ajanlar Direnci indükleme potansiyeli nedeniyle genellikle kombinasyonlarda öneriliyor Levofloksasin Kinolon dirençli P. aeruginosa seçilmesi için daha riskli Aminoglikozidler Rifampisin

64 Çoklu ilaç dirençli P. aeruginosa/ kombinasyon? Sinerjik etki sağlamak Farklı etki mekanizmalarında sahip ilaçlar ile spektrumu genişletmek Direnç gelişimini azaltmak Yan etki Maliyet Pseudomonas bakteremisinde kombinasyon tedavisi mortalite oranlarını azaltmakta Hilf M, et al. Am J Med Safdar N et al. Lancet İnfect Dis Pseudomonas bakteremisinde kombinasyon tedavisi monoterapiye göre sağ kalım oranlarını artırmıyor Chamot E, et al. AAC Paul M et al. BMJ. 2004

65 Çoklu ilaç dirençli P. aeruginosa/ kombinasyon? Direnç gelişimi üzerine etki? İn vitro ve klinik çalışmalardan elde edilen veriler yeterli ve güvenilir değil İmipenem +levofloksasin ; direnç gelişimini önleyebilir Lister PD. Clin Infect Dis B-laktam + Aminoglikozid ; direnç gelişimini etkilemez Carmeli Y. Am.Agents Chemother. 1999

66 Çoklu ilaç dirençli P. aeruginosa/ kombinasyon Seftazidim/Sefepim + Florokinolon Piperasilin /tazobaktam + Tobramisin /Rifampisin Polimiksin B + Rifampisin Kolistin + Seftazidim Kolistin+ Rifampisin Klaritromisin + Tobramisin Souha S. Mayo Clin Proc. 2011

67 Çoklu ilaç dirençli P. aeruginosa/ kombinasyon Ampirik tedavide kombinasyon Antimikrobiyal direnç olasılığı yüksek ise Nötropenik ateş Ciddi sepsis ve septik şok Pnömoni, endokardit ve menenjit gibi ciddi enfeksiyonlar Duyarlılık sonucu alındıktan sonra tek ajan ile devam edilebilir

68 Tedavide yeni ajanlar A. baumannii Peptidler Cecropin A melittin hybrid, Mastoparan Monoklonal antikor tedavileri Eravacycline; sentetik tetrasiklin türevi, faz 3 çalışma devam ediyor P. aeruginosa Ceftolozane/tazobactam Ceftazidime/ avibactam

69 Stenotrophomonas maltophilia Kanlı agarda yeşil renkli koloniler Gram negatif basil Oksidaz negatif Hareketli Karbapenemler dahil pek çok antibiyotiğe intrensek dirençli SXT duyarlı

70 Dirençli S. maltophilia/risk faktörleri Yoğun bakım ünitesinde uzun süreli yatış > 7 gün mekanik ventilasyon Trakeotomi varlığı Geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı Karbapenem, kinolon, geniş spektrumlu sefalosporinler Altta yatan ciddi hastalık Kolonizasyon/ enfeksiyon ayırımı

71 S. maltophilia/tedavi İlk seçenek; Trimethoprim-sülfametoksazol (TMP-SMX) Ülkemizde direnç Dülger ve ark; TMP-SXT direnci %56 Genellikle %10 un altında Antibiyogram: Trimetoprim-Sülfametoksazol (A) Seftazidim (B) Levofloksasin (B)

72 S. maltophilia /tedavi Kinolonlar Moksifloksasin daha etkin, ciprofloksasin, levofloksasin Tikarsilin/klavulonik asit Minosiklin Kolistin duyarlılığı % Tigesiklin duyarlılığı %92 Sader HS, Diagn Microbiol Infect Dis 2013 Minosiklin veya seftazidim kombinasyonu sinerjik etkili Milne KE, Antimicrob Agents Chemother 2012

73 Burkholderia cepacia EMB de 2-3 gün içinde ürer, 4-5 gün bekletilen plaklarda koloniler koyu pembe, kırmızı renkte görünebilir Gram negatif basil Oksidaz pozitif Antibiyogram: Trimetoprim-Sülfametoksazol (A) Seftazidim (B) Meropenem(B) Levofloksasin (MIK)(C)

74 Sinerjik etki; Amikasin, tobramisin, daha az oranda; ciprofloksasin ve TMP/SXT ile

75 Çoklu ilaç dirençli Burkholderia cepacia En aktif ajanlar Seftazidim Piperasilin/tazobaktam Sefaperazon-sulbaktam Karbapenem (meropenem/imipenem) Dizbay M, et al. J Infect Dev Ctries. 2009

76

77

78

79 XDR GRAM NEGATİF BAKTERİLERDE ANTİMİKROBİYAL TEDAVİ PRENSİPLERİ A. baumannii ve S. maltophilia saptandığında kolonizayon/enfeksiyon ayrımı yapılmalı Duyarlılık sonuçlarına göre uygun antibiyotik seçimi Duyarlılık saptanmadı ise MIK değeri veya inhibisyon zonuna göre en yakın ajanlarla yüksek doz kombinasyon tedavisi Faramakokinetik ve farmakodinamik özellikleri dikkate alın Beta laktamların uzun infüzyonu Aminoglikozid ve kinolonlarda Cmax/MIK değeri

80 XDR GRAM NEGATİF BAKTERİLERDE ANTİMİKROBİYAL TEDAVİ PRENSİPLERİ XDR-GNB de kombinasyon genellikle önerilmekte Polimiksinler ve tigesiklin genellikle en duyarlı antimikrobiyaller Kinik çalışmalarda başarısızlıklar Kombinasyonun avantajını ortaya çıkarmak için geniş klinik çalışmalara ihtiyaç var Enfeksiyon risk faktörlerinin ortadan kaldırmaya çalışmak ve enfeksiyon kontrolü için çaba göstermek önemli

81 TEŞEKKÜR EDERİM