Myelodisplastik Sendrom

Transkript

1 Myelodisplastik Sendrom MDS ileri yaş hastalığı (median 70 yaş) Aynı yaş gurubunda AML den sık /20-25 (70 yaş üzerinde) Dünya ülkelerinde insidens verileri aynı Asya /Amerika-Avrupa arasında alt tip ve yaş farklılıkları

2 Myelodisplastik Sendrom Hematopoetik Stem Hücrenin neoplastik klonal hastalığı Heterojen İnefektif hematopoez Apoptozda artma Progresif sitopeni (ler) Morfolojik displazi (ler) Değişik blast oranları (<%20) AML dönüşümü Normal veya anormal sitogenetik

3 AML AML moleküler değişikliler Hızlı Ani Sub-clonal heterojenite küçük non-clonal stem hücreler genellikle mevcut

4 MDS Patogenez Tam anlaşılamamıştır. Onkojenik driver mutasyonlar adım adım kazanılır Displazi ve inefektif hematopoez ile sonlanma NEJM 2014

5 MDS MDS Moleküler değişiklikler Yavaş Ardışık Subklonal heterojenite devasa Non klonal stem hücreler nadir

6 MDS Patogenez

7 New Sub-clones Sub Sub Clones Sub Sub Sub Sub N - Clones SEQUENTIAL MUTATIONS

8 MDS tanısı farklı yöntemlerin birlikte yorumuna dayanır

9 de-novo MDS hastaların yaklaşık % 50 sinde sitogenetik anormallikler mevcuttur * MDS bulunan hastalar (n=2,072) Sitogenetik anormallikler bulunan hasta alt grubu (n=1,080) abn3q 21 +1/+1q 21 18/18q 5q 5 48% normal karyotip 52% sitogenetik anormallikler Y 17/17p 12/12p 7/7q 20/20q kompleks * Almanya ve Avusturya da sekiz merkezde tedavi edilen, 2072 sine sitogenetik analiz uygulanmış olan, 2,124 hastalık veritabanının sonuçları +8 Giagounidis A. Haematologica Reports 2006;2:5 10

10 MDS de Kromozom Anomalileri Hastaların yaklaşık % 52 de mevcut AML tipi translokasyonlar nadir MDS tipi anomaliler AML de görülür Kromozomal materyal kaybına bağlı Tek klonu tutan (single) Çift klonu tutan (double) Kompleks tip anomaliler ( 3 klon) yüksek risk li MDS (RAEB-1,2) tiplerinde daha sık görülür Prognozun belirlenmesi AML dönüşüm riskinin belirlenmesi

11 N=2754 JCO 30:820, 201

12 WHO 2008: Morfolojik özelliklerin eşlik etmediği persistan refrakter sitopenilerde aşağıdaki sitogenetik anomalilerin saptanması MDS tanısı için yeterli kabul edilir (WHO 2016 revizyonunda aynen bırakıldı) Blood 114; 2009

13 MDS de Edinsel Somatik Mutasyonlar Normal karyotipli hastaların %52 sinde en az 1 mutasyon mevcut Yaşam süresi & AML dönüşümünü etkiliyor Henüz MDS tanısında yeri yok Genlerin kodladıkları proteinlerin işlevine göre Splicing Faktörleri kodlayan genler SF3B1, U2AF1, SRSF2.. Epigenetik düzenleyicileri kodlayan genler TET2 EZH2 ASXL1.. HSC transkripsiyon faktörleri ( RUNX, ETV6) Aktive tirozin kinaz sinyalleri oluşturan gen mutasyonları JAK2 NRAS, KRAS, Tümör Supresör gen mutasyonları TP53 / DNA hasar tamiri

14 MDS tanısında göz önünde tutulacak hususlar MDS için tanısal spesifik morfolojik bulgu yoktur MDS tanısı dışlama yolu ile konur Klonal/nonklonal sitopeni veya displazi nedenlerinin dışlanması gerek MDS tanısı şunları gerektirir Hasta öyküsü ve muayenesi Tam kan sayımı periferik yayma Kİ aspirasyonu ve biyopsi MDS tanısı şunların analizini kapsar Klinik veriler Morfolojik veriler Sitogenetik&Moleküler veriler

15

16 MDS/Minimal tanı kriterleri (WHO 2008) A- Ön kriterler 6 ay süreli sitopeniler Nötropeni < 1500 mm 3, Anemi Hb <11g dl, Trombopeni Plt < mm 3 Sitopeni nedeni olabilecek klonal/non klonal hastalıkların dışlanması

17 MDS/Minimal tanı kriterleri (WHO 2008) B- Kesin kriterler Morfolojik displazi ( 10%) Blast oranı (%1-19) Tipik sitogenetik anomaliler MDS tanısı için en az 2A+1 B

18 MDS morfolojik tanısı için ana kriterler Gerekli klinik bilgi mutlaka alınmalıdır Kemik iliği aspirasyon ve çevresel kan yaymaları MayGrünwald Giemsa Demir, SB ve NSE Kemik iliği biyopsisi (>2cm) Nötral tamponlu formalinde fiksasyon Formik /Edetik asit ile dekalsifikasyon H&E, Demir,Retikulum Naftol ASD Kloroasetat (CAE) Kemik iliği selüleritesi ve yaşa göre uyarlama (Tüzüner&Bennett) Standarts and impact of hematopathology in MDS 2010

19 Aspirasyon bulgularının değerlendirilmesi Morfolojik displazi (ler) Ringed/patolojik sideroblastlar NSE veya ANAE (Kİ de monosit ve öncülerinin saptanabilmesi için kesinlikle gerekli) Blast oranının doğruluğu çok önemli lenfosit ve plazma hücreleri hariç 500 hücre sayılmalı

20 Düsseldorf MDS registry (standardize sitomorfoloji & 3156 hasta) Periferik kan: 16 displazi (en az 1 seride displazi %64) Kemik iliği: 19 displazi En sık gözlenen displastik özellikler megaloblastik değişiklikler Eritroid öncülerde multi/bi nüklearite pseudo-pelger hücreleri hypogranuler granülositler mikromegakaryositler ve mononüklear megakaryositler Displazilerin sıklığı ve tipi WHO alt tipleri içinde sadece del(5q) ile birlikte MDS MDS tanısı için özel bir displazi bulgusu saptanmadı Leuk Res 36:727, 2012

21 MDS tanısında Mikromegakaryositler Kİ biyopsilerine uygulanan CD61 ile daha kolay görülür MDS tanısında değerli bir bulgudur Doğru tanınabilme oranları yüksektir

22 Sorunların devam ettiği alanlar Reaktif displazi ile MDS ayırımı Herhangi bir hematopoetik dizi için displazi eşiği % 10 olarak bırakıldı

23 > %10 displazi başka durumlarda da görülebilir; Bazı normal kişilerde non-neoplastik sitopenilerde displazinin tanınmasında deneyimli hematopatologlar arasında bile yinelenebilirlik düşük

24

25 Sorunlar!!!! Blast oranı doğru mu?? Granulositik displaziyi nasıl tanımlıyacağız? Monosit/monoblast ları nasıl ayıracağız

26 Blast oranı Anormal promyelostlerin tanınması Promyelosit Anormal promyelosit Granüler blast ayırımı

27 Belirgin Golgi zone Bol azurofilik granül Promyelosit

28 Anormal Promyelosit Seçilebilen Golgi zone Azurofil granül sayısında azalma

29 Granüler Blast Anormal promyelosite benzer Tek fark seçilebilen golgi zone yok!!!

30 Agranüler Blast Düzgün çekirdek sınırı İnce dantelsi kromatin Bazofil garanülsüz sitoplazma

31

32 PM Abn.PM GB AB GB PM

33

34 GB PM GB GB Abn.PM

35 Çekirdek Chromatin Sitoplasma Monoblast Yuvarlak/ Oval ince / dantelsi Nukleol belirgin Bazofilik Seyrek azurofil granül Büyük: 20-30µ

36 Çekirdek şekli Chromatin Cytoplasm Yorum Promono Kıvrımlı Çentikli İnce, dantelsi Nokleol belirgin Bazofil,azurofi granuller Çekirderk şekli hariç Monoblasta benzer Promono with granules

37 Immatures or activated Monocytes Çekirdek Şekli Chromatin Sitoplasma Yorum Immature mono/ «aktive» Konvoluted / Indented Kondanse Nukleol seyrek Promono ve blasta göre bazofili az, matür monodan bazofil Monosite benzer ama matür değil

38 Matures or usual monocytes Çekirdek şekli Monocyte Lobüle/ çentikli Chromatin Kondanse Nukleol yok Sioplasma Gri. Seyrek azurofil granül vacuoller +/- M71 M81 M73 M74 M57 M42

39 M1 M5 M21 M30

40 MB İM PM M1 M5 M21 M30 PM PM

41 M81 M3 M74 M58

42 İM MM M3 MM M81 MB M74 M58

43 Hipogranülasyon A1 A2 3 2 A3 A4 A5 A6 4 1 A7 A8 A9 A10

44 15 consecutive neutrophils from a man with an RAEB Pelger, Clumping, and Nuclear projections P4 P8 P1 P2 P3 P7 P9 P5 P6 P10 P14 P12 P11 P13 P15

45 Pelgeroid Nötrofiller

46 Tutorial on hematopathology ESH 1999 Ed. Georges Flandrin

47 Dysmegakaryopoiesis: 30 megakaryosit değerlendirilmeli Tutorial on hematopathology ESH 1999 Ed. Georges Flandrin

48

49

50 Sideroblastların tanımlanması Tip 1 : < 5 siderotik granül Tip 2 : Perinüklear olmayan 5 siderotik granül Ringed sideroblastlar : Perinüklear (çekirdeğin 1/3 yada fazlası) Eritroid öncülerin tüm Evrelelerinde 100 hücre sayılmalı

51 MDS de Kemik iliği biyopsisinin önemi AML den ayırım Hiposelüler AML den ayırım CD34 Aplastik Anemi (AA) den ayırımcd34 Blast oranının doğrulanması CD34 ALIP CD 34 CD117 Anormal megakaryositler CD61, CD42, CD31 Fibrosis (Retikulum&kollagen) Grade Angiogenez artışı (CD34,CD146) Hiposelüler MDS Sınıflandırılamayan MDS Sistemik mastositoz la birlikte MDS Lenfoid hücreler: (CD3, CD20, CD38) Karyotip analizi yoksa I- FISH

52 MDS WHO 2008 Refrakter sitopeniler-unilineage dysplasia (RCUD) Refrakter anemi Refrakter nötropeni Refrakter trombositopeni Ringed sideroblastlı refrakter anemi (RARS) Refrakter sitopeni-multilineage dysplasia (RCMD) (RCMD/RS) bu gurup içine alındı Blast artışlı refrakter anemi RAEB-1 ve RAEB-2 İzole del(5q) ile birlikte MDS Pediatrik MDS Geçici antite: Çocukta refrakter sitopeni

53 MDS WHO 2016 Tek dizide displazi ile birlikte MDS (MDS-SLD) Ring sideroblastlarla birlikte MDS (MDS-RS) Çoğul displazilerle birlikte MDS (MDS-MLD) Ring sideroblast olmayan MDS-MLD Ring sideroblastlı MDS-MLD İzole del(5q) ile birlikte MDS Blast artışlı MDS (MDS-EB) MDS-EB1 MDS-EB2 Sınıflanamayan MDS (MDS-U)

54 Ringed Sideroblastlı MDS de 2016 yaklaşımı Çoğul displazi ve ring sideroblastlarla birlikte MDS ( RCMD-RS ) tekrar sınıflamaya alındı SF3B1 mutasyonu saptanan MDS vakaları RS sayısına bakılmaksızın RARS or RCMD-RS olarak sınıflanacak SF3B1 mutasyonu varsa RS sayısının %15 olması gerekmiyor SF3B1 mutasyonu ve RS lar RAEB ve/veya izole del(5q) ile birlikte MDS de görülebilir (Farklı hastalık)

55 Eritrolösemi (M6) MDS RAEB AEL nin birçok genetik ve morfolojik özelliği MDS ile örtüşür > %50 eritroid öncü ve % 5-19 blast içeren AEL (M6) vakalarını RAEB olarak sınıflamanın doğru olacağı >%50 eritroid ve %20% blast saptanan vakalar AML olarak sınıflanmalı ( çoğu MDS ilişkili değişikliklerle birlikte AML) Pür eritrolösemi AML içinde bırakıldı Blast sayımı ve oranlaması diğer lösemiler de olduğu gibi Eritroid öncüler %50 ye ulaştığında blast oranı hesabında değişiklik yapılmayacak

56 İsole del(5q) ile birlikte MDS : 2016 Del(5q) tek sitogenetik anomalidir Düşük riskli herhangi bir sitogenetik anomali eklendiğinde prognoz aynı Blast oranı Kİ de < %5, Periferde < %1% Herhangi bir diziyi tutan sitopeniler Tekil/çoğul displaziler. Ağır myeloid displazi varsa dışlayın TP53 mutasyon analizi İyi prognoz ve çok iyi lenalidomide yanıtı

57 77 K, WBC 5 600/mml (Ne %50),plt /mml, Hb 7 g/dl, MCV 106 fl, Kİ. Blast yok, Dis Meg+, Hafif/orta Dis G(+) Sitogenetik:46,XX,del(5)(q23q34) Tutorial on hematopathology ESH 1999 Ed. Georges Flandrin

58 54 E, Kronik alkolizm, Hb 8.3, Plt , WBC 3900, MCV 103 Kİ blast %8, Displazi çoğul, Sitogenetik: Kompleks (-5q dahil) 6 ay içinde AML dönüşümü Tutorial on hematopathology ESH 1999 Ed. Georges Flandrin

59 MDS revizyon 2016: Özet Blast artışı yok Blast artışı var Tek dizide displazi ile birlikte MDS Tek dizide displazi ile birlikte MDS+RS Çoğul displazi ile birlikte MDS RS yok RS var izole del(5q) ile birlikte MDS Sınıflandırılamayan MDS (MDS-U) Periferde en az 2 sayımda %1 Blast saptanan MDS-SLD Displazi yok, MDS spesifik kromozom anomalileri var Blast artışlı MDS MDS-EB1 MDS-EB2 15% RS veya SF3B1 mutasyonu + RS + Yüksek risk olmayan 1 kromozom anomalisi TP53 mutasyon analizi Belirgin myeloid displazi olan vakalar dışlanmalı

60 MDS 2016 Revizyonu:Özet Blast artışı yok Tek dizide displazi ile birlikte MDS Tek dizide displazi ile birlikte MDS+RS Çoğul displazi ile birlikte MDS RS yok RS var izole del(5q) ile birlikte MDS Sınıflandırılamayan MDS (MDS-U) Blast artışı var Blast artışlı MDS MDS EB1 MDS EB-2 önceden AE (M6) olarak sınıflanan vakalar bu gurup içinde EB1 ve EB2 total Kİ hücreleri içinde sayılan blast aranına göre ayrılır

61 F.K. 75 E 5 aydır yüksek ateş, kilo kaybı, üst ekstremitelerde kaşıntısız ağrısız eritemli plaklar. CRP, akut faz yüksek ESR 117mm/s Pansitopeni WBC 2790, ANC: 1100 Hb 8.3 MCV 98.4, Plt 77,000 B12, Folat, Fe, Ferritin normal,pnh testleri (-) Aspirasyon: Blast %3

62

63

64

65

66 MPO MPO CD34 CD34

67 Biyopsi Selülerite: %50-60 Eritropoez: Mikst Myelopoez: Disorganize, kesintisiz Megakaryositler: Fokal artış, belirgin displazi (Mikro, hipolobe, tek çekirdek) MPO: Para/intertrabeküler öncü artışı CD34: Anjiogenezde ve CD34+ hücrelerde odaksal hafif artış

68 YORUM: Myeloid, eritroid ve megakaryositik dizilerde displazi +++ Blast mevcut ancak <%5 CD34+ hücre artışı <%5 ile paralel

69 MDS RCMD (WHO 2008) MDS-MLD (WHO 2016)

70 HİM 54 E 10 gündür ateş halsizlik Organomegali yok WBC 2420 ANC:540 Hb:6.8 MCV 107 Plt:

71

72 Aspirasyon: Normoselüler, dilüe Pelgeroid nötrofiller, diseritropoez, dismegakaryopoez agranüler&granüler blast %17 Auer rod+

73

74

75

76 CD117

77 Biyopsi: Hiperselüler (%100 selüler) Eritroid dizi odaksal aktif Demir skoru yüksek, Nötrofillerde azalma Megakaryositler displastik CD117+, CD34- blastik hücreler

78 Yorumunuz Nedir??? 1- MDS EB-2 (?) 2- MDS ilişkili değişikliklerle birlikte AML (?)

79 61 /K Bisitopeni WBC 2500, ANC: 962, Hb: 7.9g/Dl Hct: 21.9 MCV: 104, Plt: Ferritin: 498 HM(+), SM(-)

80

81

82

83 Aspirasyon: Hücreden zengin Myeloid/ Eritroid: 24/59 Displastik myelopoez (Psodo pelger nötrofiller, hipogranüler) Displastik eritropoez, RS lar, sola kayma Displastik megkakaryositler Blast 32/200 (%16)

84

85

86 MPO CD117

87 GLY A CD34

88 YORUM Makrositer anemi ve lökopeni Kemik iliği biyopsi ve aspirasyonunda hiperselülerite belirgin eritroid hiperplazi Diseritropoez, myelopoezde azalma, displazi, megakaryositlerde artma ve displazi mevcut Blast oranı aspirasyon ve biyopside <%20 eritroid dizi > %50 Tanı: Eritrolösemi (FAB M6) MDS EB2

89 74 yaş, Erkek 1 ay önce saptanan pansitopeni, 4 parmak splenomegali WBC:3600, ANC:2030, HB:9.4, Hct: 26.6 MCV 89.3, PLT:87000 Fe:236, Ferritin:439, LDH ve indirekt bilurubin artışı var

90

91 Aspirasyon Hücreden zengin Myeloid/Eritroid: 55/38 Myelopoez: kesintisiz, displastik Eritropoez: Hiperplastik ve displastik, >%15 Ring sidertoblast mevcut Megakaryosit: Mevcut Blast %14

92

93

94

95

96 CD34 CD34 MPO

97 Pansitopeni ve splenomegalisi olan hasta Aspirasyonda blast artışı (%14) ve 3 diziyi tutan çoğul displazi ve ring sideroblastlar Biyopsi hiperselüler 3 dizi displastik ve artmış Retiküler lif artışı orta

98 Ayırıcı tanı 1- RARS-T: trombositoz yok dışlandı 2- Ring sideroblastlar ve fibrosisin eşlık ettiği MDS-EB-2 Bulgular uyuyor sadece SM+, MDS ye eşlık eden SM bildirilen vakalar var ancak MDS de genellikle olmaz 3- Fibrosis, blast artışı ile giden myelodisplastik/myeloproliferatif hastalık-unklasifiye: SM varlığı nedeniyle öncelikle düşünülebilir ancak kesin ayırım mümkün değil (tedaviyi etkilemiyor) Sitogenetik MDS tipi anomaliler saptanırsa MDS RAEB-Fibrosis tanısında yardımcı olacaktır