Diyabetik Hastalarda Aspirin Direnci Sıklığı ve Metabolik Parametrelerle İlişkisi

Transkript

1 T.C. DİCLE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI Diyabetik Hastalarda Aspirin Direnci Sıklığı ve Metabolik Parametrelerle İlişkisi (Yan Dal Uzmanlık Tezi) Dr. Deniz GÖKALP Tez Danışmanı: Doç. Dr. Alpaslan Kemal TUZCU DİYARBAKIR

2 TEŞEKKÜR EKKÜR İç hastalıkları Endokrinoloji uzmanlık eğitimim e süresince bana çalışma şevki veren ve yetişmemde büyük emekleri olan, bilgi ve tecrübelerinden faydalandığım, ım, kendileriyle çalışmaktan kıvanç duyduğum um iç Hastalıkları ABD. başkanımız Prof. Dr. Ekrem MÜFTÜOĞLU OĞLU,, Endokrinoloji Bilim Dalı başkanımız Prof. Dr.Mithat BAHÇECI ve tez yöneticim Doç.Dr.Alpaslan Kemal TUZCU ya teşekkür ekkür eder, saygılarımı sunarım. Öğr ğretim üyesi olarak birlikte çalışmaktan onur duyduğum um sayın Prof. Dr.Mehmet Emin YILMAZ, Prof. Dr. Vedat Göral, Prof Dr. Orhan Ayyıldız, Doç. Dr. Abdurahman Işıkdo I ıkdoğan, Doç. Dr. Kendal Yalçın, Doç. Dr. Ali Kemal Kadiroğlu, Yrd. Doç. Dr.Davud AKIN, Yrd. Doç. Dr. Timuçin Çil, Yrd. Doç. Dr. Muhammed Ali Kaplan a an a teşekkür ekkür ederim, saygılarımı sunarım. Tezi hazırlarken yardımlarını esirgemeyen ve birlikte çalışmaktan onur duyduğum um tum iç hastaliklari asistanları ve özellikle Dr.Zuhat URAKÇI, Biyokimya ABD asistanlarından Dr. Özlem DEMİRPENÇE ve beni yalnız bırakmayan tüm endokrinoloji kliniği i çalışanlarına anlarına teşekkür ekkür ederim. Dr. Deniz GÖKALP Diyarbakır 2

3 İÇİNDEKİLER Sayfa SİMGELER VE KISALTMALAR TABLOLAR DİZİNİ ŞEKİLLER DİZİNİ ÖZET. SUMMARY i ii iii iv v 1. GİRİŞ VE AMAÇ 1 2. GENEL BİLGİLER Diabetes Mellitusa genel bakış Trombosit adezyonu, aktivasyonu ve agregasyonu Aspirinin trombosit aktivasyonu üzerindeki etkileri Aspirin direnci 10 Aspirin direncinde kullanılan yöntemler 11 Aspirin direncinde öne sürülen mekanizmalar 15 Aspirin başarısızlığının olası nedenleri Diyabet ve trombositler Diyabetli bireylerde aspirin direncinin olası mekanizmaları MATERYAL VE METOD BULGULAR TARTIŞMA VE SONUÇ KAYNAKLAR. 34 3

4 SİMGELER VE KISALTMALAR ACE : Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor ADA: American Diabetes Association (Amerikan Diyabet Birliği) BMI: Beden Kitle İndeksi DM: Diabetes Mellitus WHO: Dünya Sağlık Orgütü GDM: Gestasyonel Diabetes mellitus GLUT: Glukoz Transporter IGT: Bozulmuş glukoz toleransı IFG: Bozulmuş açlık glukozu MODY: Maturity Onset Diabetes of the Young OGTT: Oral Glukoz Tolerans Testi PFA : Platelet Function Analyzer SVO: Serebro Vasküler Olay COX-1: Siklooksijenaz-1 COX-2: Siklooksijenaz-2 TXA2: Tromboksan A2 RPFA: Rapidly Platelet Function Analyzer 4

5 5

6 Tablolar Dizini Sayfa Tablo-1. Diabetes Mellitusun etyolojik sınıflandırılması 3 Tablo-2. Tip 2 Diyabetik kişiler için ADA tedavisinin hedefleri 4 Tablo-3. Diabetes Mellitusta tanı kriterleri 5 Tablo-4. Aspirin direncinde rol oynayan faktörler 11 Tablo-5. Aspirinin antitrombosit etkileri için kullanılan laboratuvar testleri 12 Tablo-6. Aspirin başarısızlığının olası nedenleri 16 Tablo-7. Tip 2 diyabet ve kontrol grubunun karşılaştırılması 26 Tablo-8. Tip1 diyabet ve kontrol grubunun karşılaştırılması 27 Tablo-9. Aspirin direnci ile ilgili çalışmaların karekteristikleri 29 6

7 Şekiller Dizini Sayfa Şekil-1. Trombosit aktivasyonu mekanizmaları 6 Şekil-2. Aspirin ve klopidogrelin antitrombotik etki mekanizması 7 Şekil-3. Araşidonik asit metabolizmasının aspirin tarafından inhibisyonu 8 Şekil-4. Aspirin direncinin gösterilen olası mekanizmaları 15 Şekil-5. Diyabette artan trombotik risk ve potansiyel aspirin direnci mekanizmaları 22 7

8 ÖZET Diyabetik Hastalarda Aspirin direnci sıklığı ve Metabolik parametrelerle ilişkisi Giriş: Kardiyovasküler hastalığın hem primer hem de sekonder önlenmesi için antitrombosit ajan olarak aspirin kullanımına karşın trombotik olayların tekrarlaması, aspirin direnci kavramını gündeme getirmiştir. Diyabetik hastalarda aspirinin antirombotik etkisine yeterli yanıt olmadığı, aspirin direncinin diyabetik hastalarda daha yüksek olduğunu belirten yayınlar mevcuttur. Bu çalışmanın amacı tip 1 ve tip 2 diyabetik hastalarda aspirin direnci prevalansını belirlemektir. Gereç ve yöntem: Bu çalışmaya son 7 gün düzenli aspirin kullanırken başvuran 158 Tip2 DM hastası (64 erkek, 94 kadın; ort. yaş 57±24) 164 sağlıklı kontrol grubu (78 erkek, 86 kadın; ort. yaş 55±19) ile karşılaştırıldı ve 30 Tip1 DM (16 erkek, 14 kadın; ort. yaş 22±9) tanısı almış diyabetik hastalar 41 sağlıklı kontrol grubu (21 erkek, 20 kadın; ort. yaş 23±7) çalışmaya alındı. Aspirin etkinliğini değerlendirmek için Platelet Function Analyzer (PFA)- 100 cihazı kullanıldı. Col/Epi kartuşları ile ölçülen kapanma zamanının 165 saniyeden kısa olması ve col/adp kapanma zamanının <114 saniye olması aspirin direnci olarak kabul edildi. Bulgular: 158 Tip 2 DM`li hastanin 72` sinde (% 45.6), 164 sağlıklı kontrol grubunun 47 sinde (% 28.6) aspirin direnci saptandı (p=0.001). Tip 2 DM li hastalardan Koroner kalp hastalığı öyküsü bulunan 41 hastanın 21`inde (% 51.2) aspirin direnci saptandı. Aspirin direnci prevalansı Tip 1 DM`li hastalarda % 50 oranında bulundu ve 41 kişilik sağlıklı kontrol grubundan anlamlı olarak yüksekti (% 12.2) (p=0.001). aspirin direnci ile cinsiyet, sigara, HbA1c, hipertansiyon, aspirin dozu arasında ilişki yoktu. Tip 2 DM`li hastalarda aspirin direnci ile LDL-k arasında anlamlı ilişki bulunmaktaydı (p=0.020). Tartışma: Aspirin direnci hem Tip 1 hem de tip 2DM li hastalarda kontrol grubuna göre daha sıktır. Dolayısyla, DM de trombotik olayları önlemek için daha yüksek doz aspirin uygulanması veya klopidogrel gibi diğer antitrombosit ajanlarının kullanımını kapsayan tedavi seçenekleri göz önünde bulundurulmalıdır. Anahtar sözcükler: Tip 1 Diyabet, Tip 2 Diyabet, Aspirin resistansı. 8

9 Summary The frequency of Aspirin resistance in diabetic patients and its association with metabolic parameters Introduction: The recurrence of thrombosis despite using aspirin for primary and secondary prevention of cardiovascular disease to makes aspirin resistance a current issue. Insufficient anti-thrombotic effect of aspirin and increased aspirin resistance in diabetic subjects have been reported. The aim of this study is to define prevalence of aspirin resistance in diabetic patients. Materials and Methods: One hundred fifty-eight patients with type 2 DM (64 males, 94 females; mean age 57±24 years) and 164 healthy controls (78 male, female; mean age 55±19 years), 30 patients with type 1 DM (16 males, 14 females; mean age 22±9 years) and 41 healthy controls (21 males, 20 females; mean age 23±7 years) who were on aspirin therapy in last 7 days were included. Efficiency aspirin was determined by platelet function analyzer (PFA-100). Aspirin resistance was defined as a closure time less than 165 seconds using Col/Epi cartridges and a closure time less than 114 seconds with col/adp. Results: Aspirin resistance was noted in 72 patients (45.6 %) in patients with type 2DM and in 47 (28.6) of matched controls (p=0.001). The resistance was 51% in subset of type 2 DM with a history coronary artery disease. The prevalence of aspirin resistance was 50 % in type 1 DM and significantly higher than 41 healthy controls (12.2 %) (p=0.001). There was no significant correlation between aspirin resistance and sex, smoking, HbA1c, hypertension, and aspirin dose. A significant association was detected between aspirin resistance and LDL-k (p=0.020). Conclusion: Aspirin resistance is higher in both type 1 and 2 DM than matched controls. Therefore, high dose aspirin and other anti-thrombotic drugs such as clopidogrel may be considered as treatment options in diabetic subjects to prevent thrombotic events. Keywords: Type 1 DM, Type 2 DM, Aspirin resistance 9

10 1. GİRİŞ VE AMAÇ Asetil salisilik asit 1897 yılında Felix Hoffman tarafından geliştirilmiş ve aspirin adı verilmiştir ve yaklaşık 100 yıldır kullanılan ucuz, etkili bir antitrombolitiktir. Aspirin major antitrombotik etkisini, trombosit siklooksijenaz-1 enzimini irreversibl olarak asetilleyerek ve bunun sonucunda tromboksan A2 sentezini inhibe ederek gösterir (1). Aspirin etkili bir antitrombotik ilaç olarak birincil ve ikincil koruma amacıyla kullanılmaktadır. Günümüzde kardiyovasküler ve serebrovasküler hastalıklarda, kontrendikasyon yoksa, tanı konulmasını takiben aspirin tedavisine başlanmakta ve yaşam boyu sürdürülmektedir. Aspirinin sekonder koruma ve seçilmiş bireylerde primer koruma yararının gösterilmesine rağmen risk altındaki populasyonun bir bölümü aspirinden yarar elde edememektedir. Aspirin tedavisi alan arteriyal trombozlu hastaların %10-20 sinde uzun dönem takip sırasında rekurren bir vasküler olay geliştiği için aspirin etkinliğinin sınırlı olduğu görülmüştür (2). Antirombosit olarak önerilen dozda aspirin kullanımına karşın trombotik olayların tekrarlaması, aspirin etkisizliğini veya yetersizliğini ifade etmeye yönelik olarak aspirin direnci kavramını gündeme getirmiştir. Kardiyovasküler hastalık riskini azaltmak için alınan tüm önlemlere rağmen, diyabetli kişilerin çoğunluğu makrovasküler komplikasyonlar geliştirirler ve miyokard enfarktüsünü takiben mortalite oranlari yüksektir (3). Tip 2 diyabetik hastaların ölüm nedenlerinin %80 ini trombotik ölümler oluşturur. Bu ölümlerin %75 ini kardiyovaskuler olaylar, geri kalanı da periferik damar ve serebrovaskuler olayların kompliklasyonları nedeni ile oluşur. Kardiyovasküler hastalığın hem primer hem de sekonder önlenmesi için antitrombosit ajanlar kullanılır, bununla birlikte mevcut rehberler diyabette aspirin kullanımına ilişkin önerilerine rağmen bu grup hastalarda etkililiğini destekleyen çok az doğrudan kanıt mevcuttur. Buna karşın literatürde diyabette aspirin tarafından yetersiz kardiyovasküler korunmayı gösteren ikna edici veriler mevcuttur. 287 randomize çalışma sonucu yapılan bir meta-analizde, antitrombosit tedavisi (birçok çalışmada aspirin) iskemik olay riskini % 22 azaltmıştır, fakat diyabet alt grubunda risk azalması istatistiksel açıdan önemli olmayıp yalnızca % 7 dir (4). Bu sonuç, aspirin ile kardiyovasküler risk azaltılmasının diyabet varlığında belirgin olmadığını bildiren Birincil Önleme Projesi çalışmasında yansıtılmıştır (5). Buna rağmen, diyabetli bireylerde aspirinin klinik etkililiğini değerlendirmek için spesifik olarak tasarlanmış yeterli çalışma bulunmamaktadır. Klinik deneylerden elde edilen bu bulgular, diyabetli hastalarda diyabetik olmayan popülasyona kıyasla aspirinin klinik etkililiğinde neden bir azalma olması gerektiği sorusunu 10

11 ortaya çıkarır. Diyabet intrinsik olarak, trombosit fonksiyonu ve kardiyovasküler risk üzerinde aspirinin etkilerini sınırlama kapasitesine sahip olabilen belirli biyokimyasal anormallikler ile aspirin direnci konseptine yol açan bir klinik antitedir. Ne yazık ki, aspirin direnci standartlaştırılmış bir tanıma sahip değildir, bununla birlikte şimdi genellikle aspirin ile tedaviye rağmen trombotik olayların oluşumu ile karakterize edilen klinik aspirin direncini yansıttığı veya trombosit yanıtlarının trombositin aspirine maruz kalmasına rağmen devam ettiği biyokimyasal aspirin direnci olarak düşünülmektedir. Biyokimyasal aspirin direncinin nedeni, klinik sonuçlar ile ilgisi ve diyabet hastalarında kardiyovasküler riskin yönetiminde aspirinin yeri açısından çelişki devam etmektedir. Bütün bunlar, diyabetli bireylerde kardiyovasküler olayların iyileştirilmesinde aspirinin özel ve antitrombosit tedavisinin genel rolünü belirlemede diyabet ve aspirin arasındaki etkileşimleri destekleyen mekanizmaları anlamaya yönelik acil ihtiyacı vurgulamaktadır. 11

12 2. GENEL BİLGİLER 2.1. DİABETES MELLİTUSA GENEL BAKIŞ Diabetes mellitus (DM), kadın ve erkeklerdeki en yaygın endokrin bozukluk olup insülin sekresyonu, insulin etkisi veya her ikisindeki bozukluktan kaynaklanan, hiperglisemi ile karakterize kronik progresif bir metabolik hastalıktır. Mutlak insülin eksikliği (tip 1 DM) ya da insülin direncinin aşılmasında yeterli olmayan göreceli bir insülin eksikliği (tip 2 DM) nedeniyle ortaya çıkar (Tablo-1). Hiperglisemiye eşlik eden diğer metabolik düzensizlikler uzun dönemde, retinopati, nöropati, nefropati ve kardiyovasküler hasara neden olmaktadır. Diyabet kardiyak ölüm, ölümcül olmayan MI, kalp yetersizliği ve inmenin başta gelen nedenlerindendir. Ayrıca erişkin körlüğü, son dönem böbrek hastalığı, nöropatinin ve non-travmatik ayak ampütasyonunun en yaygın nedenidir. Diabetes mellitus tüm dünyada epidemik boyutlarda görülen yaygın bir halk sağlığı problemidir ve insidansı giderek artmaktadır. Günümüzde dünya genelinde 171 milyon diyabetli hastanın yasadığı ve Dünya Sağlık Örgütü (WHO) bu rakamın önümüzdeki 20 yıl içerisinde iki katına ulaşacağını 2030 yılında 366 milyon olacağı tahmin edilmektedir. Bunların %90-95 ini tip 2 diyabetliler oluşturur. Giderek artan obesite, beslenme alışkanlığı, fiziksel inaktivite ve populasyondaki yaş ortalamasındaki artış gibi faktörlerin tamamının hastalığın insidansındaki bu hızlı artışa katkısı vardır. Tablo 1. Diabetes Mellitusun Etyolojik Sınıflandırılması Tip 1 diyabet Otoimmün İdiyopatik Tip 2 diyabet Gestasyonel diabetes mellitus (GDM) Diğer spesifik tipler Beta hücresi fonksiyonunda genetik defektler Insülin işlevindeki genetik defektler Ekzokrin pankreas hastalıkları Endokrinopatiler İlaç ya da kimyasal maddelere bağlı Enfeksiyonlar (konjenital kızamıkçık, sitomegalovirüs, Koksaki B ve diğerleri) İmmün aracılı diyabetin yaygın olmayan türleri Diyabet ile ilişkili olan genetik hastalıklar 12

13 Diyabet, hızla gelişen ateroskleroz ve bir protrombotik durumla bağlantılıdır; bunlar da miyokard infarktüsü (MI), inme ve periferik arter hastalığını bellirgin olarak arttırır. Diyabetiklerin %75'i kardiyovasküler hastalıklardan ölmektedir ve bilinen bir koroner arter hastalığı olmayan diyabetik hastaların prognozu, koroner arter hastalığı olan diyabetik olmayan kişilerin prognozuna benzerdir. Diyabetik olmak hastanın 15 yıl yaşlanınca taşıyacağı kardiyovasküler riski şimdiden taşıması anlamına gelmektedir (6). Aterosklerozun progresyonunu yavaşlatmayı, rüptüre eğilimli plakları stabilize etmeyi ve arteriyel trombozu önlemeyi amaçlayan önlemler, kardiyak ölüm, MI, inme, revaskülarizasyon işlemleri ve periferik arter hastalığı riskini %50-80 oranında azaltmaktadır. Amerikan Diyabet Birliği (ADA: American Diabetes Association) yalnızca Amerika Birleşik Devletleri'ndeki tip 2 diyabetik bireylerin %80'inin önümüzdeki 30 yıl içerisinde önerilen beş ADA tedavi hedefini (Tablo-2) yerine getirmesi halinde, kalp krizinde 5 milyon, böbrek yetersizliğinde 1,2 milyon, körlükte 1,8 milyon ve prematür ölümlerinde 1,8 milyon daha az olguyla karşılaşılacağını tahmin etmektedir. Ayrıca, tıbbi maliyetlerde 150 milyar dolardan fazla tasarruf sağlanabileceği de tahmin edilmektedir. Tablo 2. Tip 2 Diyabetik kişiler için ADA Tedavisinin Hedefleri Hemoglobin A 1C < %7 Kan basıncı < 130/80 mmhg LDL kolesterol < 100 mg/dl Erkek için HDL > 40 mg/dl ve kadın için > 50 mg/dl Günde 81 mg Aspirin kullanımı Tanı (Tablo -3). Amerikan Diyabet Birliği diyabet tanısı için aşağıdaki kriterlerden en az birinin gerektiğini belirtmektedir (7,8). 1. Diyabet semptomlarıyla (poliuri, polidipsi ve açıklanamayan kilo kaybı) beraber günün herhangi bir zamanında plazma glukozu 200 mg/dl (11.1 mmol/l). 2. İki kez ölçülen Açlık plazma glukozu 126 mg/dl (7.0 mmol/l). 3. OGTT de 2 saatlik plazma glukozu 200 mg/dl (11.1 mmol/l) (OGTT, WHO nun önerdiği 75 gr suda çözünen glukoz yüklemesi ile yapılmalıdır.) 13

14 Tablo 3. Diabetes Mellitusta Tanı Kriterleri Kategori Açlık Plazma Glukozu (mg/dl) 2-saatlik Plazma Glukozu (mg/dl) Herhangi bir Zamanda Ölçülen Plazma Glukozu Normoglisemi < 100 < IFG/IGT Diyabet Diyabet semptomlarıyla seyreden > 200 IFG = bozulmuş açlık glukozu, IGT = bozulmuş glukoz toleransı Doğal Öykü ve Prognoz. Tip 2 diyabet, pankreas adacıklarındaki beta hücre fonksiyonunun giderek kaybedilmesi ve artan ilaç tedavisi ihtiyacı ile sonuçlanan progresif kronik bir bozukluktur. Kontrol edilmemesi durumunda, yükselen HbA1c düzeyleri, mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyon riskini artırır. ABD'de doğan her üç bireyden birinde yaşam boyu diyabet gelişme riski vardır ve diyabetin varlığı uzun dönemli sağkalımı ve hayat kalitesini önemli ölçüde düşürmektedir. 40 yaşında diyabet tanısı alan bir kişinin uzun dönemli sağkalım ve yaşam kalitesi sırasıyla yaklaşık 12,5 ve 20 yıl düşmektedir. Koruyucu stratejiler ile diyabetle ilişkili komplikasyonların başlaması ertelenebilir veya ilerlemesi yavaşlatılabilir TROMBOSİT ADEZYONU, AKTİVASYONU VE AGREGASYONU Trombositlerin aktivasyonu birkaç basamak içeren kompleks bir süreçtir (şekil-1). İlk basamak, von Willebrand faktörü ve kollajeni içeren subendotelyal ekstraselüler matriks ile etkileşim yoluyla vasküler hasar bölgesine trombosit adezyonunu kapsar. Trombositlerin adezyonu, hücre içi trombosit sinyallerini indükler ve aynı zamanda ekstraselüler matriks ile etkileşen glikoprotein IIb/IIIa gibi integrinleri aktive eder ve trombosit adezyonunu güçlendirir. Trombosit adezyonu bir kez başladıktan sonra, trombositler tromboksan A 2 ve ADP yi kapsayan, aktive edilmiş IIb/IIIa glikoprotein ile birlikte, hasar bölgesinde daha fazla trombosit görevlendiren ve aktive eden bir dizi aktive edici aracı üretir. Tromboksan A 2, siklookijenaz 1 den (COX-1) kaynaklanan bir süreçte araşidonik asitten üretilir. Tromboksan A 2, aynı zamanda G 2 ve H 2 prostaglandinleri tarafından da aktive edilebilen tromboksan reseptörü ile etkileşim yoluyla trombosit aktivasyonuna aracılık etmede anahtar bir rol oynar. 14

15 Antitrombosit etkili aspirin, COX-1 i inhibe eder, böylece tromboksan A 2 üretimini sınırlandırırken, klopidogrel aktif metaboliti P2Y 12 reseptörünü bloke ederek, trombosit aktivasyonunu inhibe eder (şekil-2). Damar hasarı vwf ve kollajene maruz kalma Doku faktörüne maruz kalma Trombosit adezyonu Aspirin Koagülasyon basamağının aktivasyonu İntegrinlerin aktivasyonu TXA 2 oluşumu (COX-1 aracılığıyla) ADP nin salımı Trombin oluşumu Ekstraselüler matriks ile etkileşim Tromboksan reseptörleri ile etkileşim P2Y 1 ve P2Y 12 ile etkileşim PAR ile etkileşim Klopidogrel Trombosit adezyonunu güçlendirme Trombosit aktivasyonunu sürdürme Şekil-1 Trombosit aktivasyonu mekanizmaları Damar hasarını takiben trombositler von Willbrand faktörü (vwf) ve kollajeni içeren subendotelyal ekstraselüler matriks ile etkileşime girerek trombosit adezyonuna yol açar. Damar hasarı aynı zamanda, trombin üretimine yol açarak doku faktörüne maruz kalma ve koagülasyon sisteminin aktivasyonuna yol açar. Adezyondan sonra, trombositler aktive edilir ve kolektif şekilde daha fazla trombositi görevlendirmek ve aktive etmeye yardım edecek şekilde integrinler ve tromboksan A 2 üretirler ve depolanmış ADP yi salgılarlar. Aspirin, COX-1 i inhibe ederek tromboksan A 2 jenerasyonunu azaltırken, Klopidogrel etkin metaboliti, P2Y 12 reseptörünü bloke eder. 15

16 Sekil-2 Aspirin ve klopidogrelin antitrombotik etki mekanizması 2.3. ASPİRİNİN TROMBOSİT AKTİVASYONU ÜZERİNDEKİ ETKİLERİ Aspirinin etki mekanizması Aspirin, COX-1 de bir serin rezidüsünü hızlı ve geri dönüşsüz bir şekilde asetilasyona uğratarak trombositler üzerinde etki gösterir, trombosit agonisti olan tromboksan A 2 nin oluşumunu ve salımını inhibe eder, böylece aspirin tromboksan A 2 nin trombosit agregasyonuna ve diğer trombosit yanıtlarına katkısını etkili olarak bloke eder (9). (şekil-3). Bu inhibisyon COX-1 enziminin 529. noktasındaki serinin (ser529), COX-2 de ise 516 noktasındaki serinin (ser516) asetillenmesi ile olmaktadır. Asetillenen enzimin aktivitesi geri dönüşümsüz olarak baskılanmaktadır. Sonuçta PG lerin oluşumu ve bilinen en güçlü agregan ve vazokonstriktör ajan olan tromboksan A2 oluşumu azalmaktadır. COX-1 trombositlerde, COX-2 ise inflamatuvar yanıt gösterebilen hücrelerde daha fazla oranda bulunmaktadır. Asetilsalisilik asit, yapısal izoform olan COX-1 e, COX-2 ye oranla kat daha fazla bağlanır. COX izoenzimlerin inhibisyonu aspirin dozu ile ilişkilidir. Düşük doz aspirin COX-1 i inhibe edebilirken, COX- 2 nin inhibisyonu için ise, yüksek dozlar gerekmektedir. Bu durum antitrombotik etki (COX-1 enzimiyle) ve anti-inflamatuvar etki (COX-2 enzimiyle) elde etmek için aspirinin neden farklı dozlarda kullanıldığını açıklar. 16

17 Aspirin Membran fosfolipidleri Fosfolipaz A Geri dönüşümsüz enzim Araşidonik inhibisyonu asit ARAŞİDONİK ASİT 5-HPETE Siklooksijenaz-1 (COX-1) Lökotrienler Prostaglandin H sentaz Prostaglandin G2 Prostaglandin H sentaz Prostaglandin H2 Tromboksan A2 (TXA2) -Trombosit agregasyon artışı -Vazokonstriksiyon Prostaglandin I 2 -Azalmış trombosit agregasyonu -Vazodilatasyon -Renal kan akımı artışı Prostaglandin E2 Prostaglandin D2 -Azalmış trombosit agregasyonu Prostaglandin F2 -Vazokonstriksiyon Şekil-3 Araşidonik asit metabolizmasının aspirin tarafından inhibisyonu Aspirinin COX-1 inhibisyonu hızlıdır, düşük dozlarda doyurulabilirdir (yani dozdan bağımsız), geri dönüşsüzdür ve kalıcıdır çünkü trombositlerin yeni protein sentezleyebilmek için biyosentetik mekanizma eksikliği vardır. Bu etkisi trombositin ömrü boyunca kalır (~10 gün). Tek bir 325-mg aspirin dozundan sonra, trombosit COX-1 aktivitesi yeni trombosit oluşumu sebebiyle günde yaklaşık % 10 oranında geri kazanılır. Günde bir kez, düşük doz aspirin (0-45 mg/kg, yaklaşık 30 mg) serum tromboksan B 2 oluşumunu (stabil bir tromboksan A 2 metaboliti) yaklaşık 5 gün içerisinde en az % 95 baskılar ve bu inhibisyon düzeyi uzun süreli günlük uygulama ile korunur. Aspirinin aynı zamanda trombosit işlevi ve kan koagülasyonu üzerinde trombosit COX-1 i inhibe etme yeteneğinden bağımsız olan doza bağlı antitrombotik etkileri vardır. Bununla birlikte, bu mekanizmalar bilinen moleküler mekanizmalar ile ilişkili değildir ve trombosit COX-1 inhibisyonundan daha az önemli olduğuna inanılır (10,11). Fosfolipaz A 2 aktivasyonu ve araşidonik asidin membran fosfolipidlerinden salınması 17

18 tromboksan A 2 salınmasına doğru yolda ilk adımdır ve trombositlerin kollajen ile aktivasyonu bu yolu kapatır. Bununla birlikte, ADP, serotonin ve tromboksan A 2 nin kendisi gibi diğer birçok agonist kollajen gerektirmeyen aktivasyon yollarına bağlıdır ve bunlar tromboksan A 2 salınmasına yol açmaz (12). Bu, aspirinin trombosit reaktivitesinin bazı yönleri üzerinde neden çok az etkisi olduğu veya hiç etkisi olmadığını ve diğer yolları hedefleyen antitrombosit ajanların neden iskemik kardiyovasküler olayları önlemek için gerekli olabileceğini açıklar (13). Birincil korumada aspirinin yeri Yapılan metaanalizlerde birincil korumada aspirin kullanımı trombotik olayların sıklığını azaltmış olmasına rağmen, ölüm oranlarını azaltmamıştır. Ayrıca aspirin kullanımı kanama riskini de arttırmıştır. Kalp-Damar hastalıkları için riskleri olan ve kanama riskine rağmen aspirin kullanımının iyi olacağı düşüncesinin doğduğu olgularda kullanılmalıdır. Buna göre riskin yüksek olduğu durumlarda önerilmelidir. Birincil korumada etkinlik açısından cinsler arasında farklılıklar da vardır. Erkeklerde Mİ riski azalırken, iskemik inme riski azalmamaktadır. Fakat kadınlarda tam tersine iskemik inme riski azalmakta, fakat Mİ riski azalmamaktadır (14). İkincil korumada aspirinin yeri İkincil korumda antitrombositer tedavinin özellikle de aspirinin yeri tartışmasızdır. Damarsal nedenlere bağlı ölümleri, ölümcül olmayan damarsal olayları (Mİ veya iskemik inme) azaltmaktadır. Kabaca, ölümcül olmayan Mİ ve iskemik inmeleri üçte bir oranında, ölümcül olayları ise dörtte bir oranında azaltmaktadır. Aspirinin antitrombotik etkinliği için uygun olan doz konusunda hala bir tartışma vardır. Aspirinin dozu düşünülen endikasyona göre değişmektedir. Birincil ve ikincil korumadaki doz ile acil antitrombotik etki istenildiğinde uygulanacak doz farklı olmaktadır. İkincil korumada uzun süreli kullanım için uygun doz düşük doz olarak kabul edilen mg dır. Akut Mİ, iskemik inme veya kararsız anjina gibi acil etki istendiğinde bir yükleme dozunun uygulanması en azından mg (orta doz) verilmesi uygundur. Birincil korumda aspirinin hem yeri ve hem de dozu tartışmalı olduğundan, yüksek riskli gruba düşük doz uygulanması önerilmektedir (15). 18

19 2.4. ASPİRİN DİRENCİ Antirombosit olarak önerilen dozda aspirin kullanımına karşın trombotik olayların tekrarlaması, aspirin etkisizliğini veya yetersizliğini ifade etmeye yönelik olarak aspirin direnci kavramını gündeme getirmiştir. Aspirin direnci tanımlanmasında hala sorunlar yaşanmaktadır. Çünkü direncin geçekten var olup olmadığı ve tanımlamanın klinik ve/veya laboratuvar verilerle mi yapılacağı konusu açık olmamakla birlikte klinik ve laboratuvar özellikleriyle aspirin direnci (16) aşağıdaki gibi tanımlanabilir: 1.Klinik Aspirin direnci: Yeterli süre ve dozda aspirin kullanıldığına emin olunan hasta grubunda arteryel tromboembolik olayların görülmesi diye tanımlanmaktadır (17). Bilinen bir koroner, serebrovasküler veya periferik arter hastalığı varlığında, aspirin tedavisi gören bir hastanın aterotrombotik yeni bir olay geçirmesi. Aspirin direncinin klinik teşhisi sınırlıdır çünkü geriye dönüktür (olaydan sonra yapılır) ve spesifik değildir. Aspirin bütün iskemik vasküler olayların yalnızca %25 e kadarını önler ve diğer %75 vasküler olaylar için aspirin direncinde rol oynadığı düşünülen pek çok faktör mevcuttur (tablo-1). 2.Laboratuvar Aspirin direnci: Uygun dozdaki aspirin tedavisi ile tromboksan üretiminin süpresyonunda yetmezlik olarak tanımlamışlardır veya aspirin tedavisi sürüyorken, trombosit fonksiyonlarına yönelik testlerde, yeterli antitrombosit etkinliğin gösterilememesi durumunda tanımlanmaktadır. Laboratuvar aspirin direnci prevalansı ar % 5-5 ila % 61 aralığında değişir (18-20). Bununla birlikte, bu oranlar çalışılan farklı hasta gruplari (yaş, cinsiyet, etnik köken ve klinik koşullar gibi potansiyel faktörlerin farklı prevalansı), uyumun kesin olmaması, farklı aspirin direnci tanımları, trombosit işlevinin farklı testleri arasında uyum olmaması ve zamanla ölçüm stabilitesi hakkında belirsizlik sebebiyle standardize edilememektedir. 19

20 Tablo 4. Aspirin direncinde rol oynayan faktörler 1. Klinik faktörler İlaç kullanımına uyumsuzluk veya yetersiz dozda ilaç alımı Kronik aspirin kullanımı Diyabet Sigara içme İlaç etkilesimi; NSAII Hipertansiyon, Hiperkolesterolemi, Obesite, Gastrointestinal emilimde azalma 2. Trombosit fonksiyonları etkileyen faktörler Trombosit aktivasyonunun COX-1 ve COX-2 dışı yollardan olması COX-1 ve COX-2 aktivitesinde artış Trombosit reaktivitesinde ve döngüsünde artış Tromboksan A2 nin yetersiz baskılanması Trombositlerin diğer kan hücreleriyle etkileşimi 3. Genetik Faktörler (Tek nükleotid polimorfizmi) Reseptörler : Gp IIb-IIIa, kollagen reseptöru, Tromboksan reseptörü. Enzimler: COX-1, COX-2, Tromboksan A2 sentaz 4. Diger Aterotrombotik olmayan nedenler Kadın cinsiyet Egzersiz Stress Aspirin yanıtında değişkenlik Tedavi yetersizliği Aspirin direncinde kullanılan yöntemler Aspirin direncinde kullanılan pekçok yöntem kullanılmaktadır bunların avantajları ve sınırlanmaları Tablo 5`te gösterilmiştir. Tromboksan A 2 üretimi Tromboksan A 2 üretimi serumdaki tromboksan B 2 ve idrardaki 11-dehidro tromboksan B 2 gibi stabil tromboksan A 2 metabolitlerinin ölçümü ile belirlenebilir. Serum tromboksan B 2 üretimi büyük oranda trombosit COX-1 e bağlı olduğu için, düşük doz aspirinin trombositler üzerindeki inhibitör etkilerinin bir ölçümü olarak kullanılmaktadır. 20

21 Tromboksana bağlı trombosit işlevi Trombosit tromboksan üretimine bağlı trombosit işlev testleri ışık veya optik transmisyon ile ölçülen agonist indüklü trombosit agregasyonu (trombositçe zengin plazmada türbidimetrik agregometri), elektriksel empedans (tam kan trombosit agregometrisi) veya yarı otomatik trombosit agregometrisini kapsar. Tromboksana bağımlı trombosit işlevi testleri spesifik olmayabilir çünkü trombositler yalnızca tromboksan A 2 reseptörünün uyarılması ile değil aynı zamanda kollajen (la/ IIa), von Willebrand faktörü (Ib/V/IX), ADP, trombin ve epinefrin için trombosit glikoprotein reseptörleri gibi trombosit aktivasyonunun diğer yollarının uyarılması ve trombositler üzerindeki kesme gerilimi ile aktive edilir. Tablo-5: Aspirinin antitrombosit etkilerini ölçmek için kullanılan laboratuvar testleri Avantajları Sınırlamalar Tromboksan üretimi Serum tromboksan B 2 Uriner 11- dehidrotromboksan B 2 Tromboksana bağlı trombosit işlevi Aspirinin terapötik hedefine doğrudan bağlıdır, COX-1 Aspirinin terapötik hedefine bağlıdır,cox-1 Klinik olaylarla ilişkili Trombosite özgü olmayabilir Operatör uzmanlığı gereklidir Trombosite özgü değildir Belirsiz duyarlılık Belirsiz tekrarlanabilirlik Kapsamlı olarak değerlendirilmemiştir Işık veya optik agregasyon Empedans agregasyonu PFA-100 Ultegra RPFA Geleneksel altın standart Yaygın olarak mevcuttur Klinik olaylarla ilişkili Daha az numune preparatı gereklidir Basit Hızlı Yarı-otomatik Klinik olaylarla ilişkili Basit Hızlı Yarı-otomatik Point-of-care testi Klinik olaylarla ilişkili Spesifik değil Belirsiz duyarlılık Sınırlı tekrarlanabilirlik Yoğun çalışma Operatör ve yorumlayıcıya bağlıdır Spesifik değil Belirsiz duyarlılık Operatör ve yorumlayıcıya bağlıdır vw faktörü ve hematokrite bağlıdır Spesifik değil Belirsiz özgünlük Belirsiz duyarlılık 21

22 1.Kanama zamanı ölçümü. Kanama süresi aynı zamanda, kısmen trombositteki tromboksan üretimine bağımlı bir in vivo trombosit işlev testidir fakat yüksek oranda operatöre bağlı, duyarlılığı düşük olması ve zayıf ölçüde tekrarlanabilir olduğundan nadiren kullanılır. 2.İdrarda araşidonik asit yıkım ürünlerinin ölçümü. Aspirin kullanımıyla, idrarda 11-dehidrotromboksan B2, gibi araşidonik asit yıkım ürünlerinin azalmaması esasına dayanır dolayısıyla in-vivo tromboksan üretimini gösterir. İdrar 11-dehidrotromboksan B 2 aspirin dozundan önemli ölçüde etkilenir. Daha yüksek aspirin dozları daha yüksek COX-2 inhibisyonuna ve önemli ölçüde daha düşük idrar 11-dehidrotromboksan B 2 konsantrasyonlarına yol açar. Bu test böbrek fonksiyonlarından etkilenmektedir. 3.Optik agregometre testi. Işık veya optik transmisyon agregometri testi aspirinin antitrombosit etkilerini ölçmek için ve trombosit işlevini belirlemede kullanılan bir testtir. Bu yöntemde, trombosit agregasyonunun ölçümü için trombosit içeriği zengin olan plazma kullanılır. Agregasyonu stimüle etmek için plazmaya trombosit agonistleri (epinefrin, ADP veya kollajen) eklenir ve ışık geçirme derecesine göre (% 0 ile 100 arasında) değerlendirilir. Trombosit fibrinojene bağlandıkça ışık geçirgenliği artmaktadır. Bu teknik yaygın olarak kullanılmaktadır. Işık veya optik transmisyonu ve empedans agregometrisinin spesifik sınırlamaları sonuçların yaş, cinsiyet, ırk, diyet ve hematokrit düzeyi ile değişebilmesi ve bu tekniklerin doğruluk ve tekrarlanabilirliğinin trombosit agregasyonunun sonuçlarını etkileyebilen bir çok değişkenin kontrol edilmesinden sonra bile zayıf olmasıdır. Aynı zamanda bu testler zayıf şekilde standardize edilir, bu sebeple bir laboratuardan alınan sonuçlar başka biri ile uyumlu olmayabilir. 4.Empedans agregometrisi Empedans agregometrisi trombositler bir agonist tarafından topaklaştırıldığında iki elektrot arasındaki elektriksel empedanstaki değişimi ölçer. Bu yöntem tam kanda yapılabilmesi böylece trombosit süspansiyonu hazırlanması ihtiyacını çözmesi haricinde ışık veya optik agregometrisine benzer. Empedans agregometrisi aynı zamanda trombositopenik hastalarda yapılabilir. 5.Trombosit fonksiyon analizörü (PFA-100). PFA-100 bir in vitro kanama süresi kayıt edicisi olarak kabul edilebilir. Bir numune rezervuarı, bir kılcal damar ve kollajen artı ADP veya kollajen artı epinefrin kaplı merkezi açıklığı olan bir biyolojik olarak aktif membrandan oluşan yapay bir damar yaratılır. Yapılması kolay ve hızlı sonuç veren bir testtir, optik agregometreden daha duyarlı bulunmuştur. 22