BÖBREK TRANSPLANTASYONUNDA KARDİYOVASKÜLER SORUNLAR PROF DR GÜLTEKİN SÜLEYMANLAR AKDENİZ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ

Transkript

1 BÖBREK TRANSPLANTASYONUNDA KARDİYOVASKÜLER SORUNLAR PROF DR GÜLTEKİN SÜLEYMANLAR AKDENİZ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ

2 Kronik Böbrek Hastalığı (Tanım) Üç ay veya daha uzun süren BÖBREK HASARI (GFH azalması olsun veya olmasın) Patolojik (yapısal) anormallikler Böbrek hasar göstergeleri İdrar anormallikleri (proteinüri vs) Kan anormallikleri (renal tubuler sendromlar) Görüntüleme yöntemlerindeki anormallikler Böbrek transplantasyonu VE / VEYA Üç ay veya daha uzun süren GFH AZALMASI (<60 ml/dk/1.73 m 2 ) (Böbrek hasarı olsun veya olmasın) (KDIGO KILAVUZU-2004)

3 Kronik Böbrek Hastalığı-Evreler Evre Tanım GFH (ml/dk/1.73 m 2 ) 1 Böbrek hasarı (Normal veya artmış GFH ile birlikte) 2 Hafif GFH azalması (böbrek hasarı kanıtları ile birlikte) 3 Orta düzeyde GFH azalması 3A 3B Ağır GFH azalması Böbrek yetmezliği <15 (veya diyaliz) Hasta böbrek transplant alıcısı ise evreler 1-5 T, diyaliz hastası ise 5D (HD /PD), Albuminüri/proteinüri varsa p son eki eklenir. (KDIGO 2005, NICE 2008)

4 GFH ve Albuminüri Düzeyine Dayanan Revize KBH Sınıflandırması GFH Evreleri GFH(ml/dk/1.73 m2) Tanımlar G1 90 Normal veya yüksek G Hafif azalmış G3a Hafif / orta derecede azalmış G3b Orta / ciddi derecede azalmış G Ciddi derecede azalmış G5 <15 (veya diyaliz) Böbrek yetmezliği (Eğer diyalizle tedavi ediliyorsa D eklenir) Albuminüri Evreleri AER (mg/gün) Tanımlar A1 <30 Normal / Yüksek normal A Yüksek A3 >300 Çok yüksek (non-nefrotik veya nefrotik olarak ayrılabilir)

5

6 Mikroalbuminüri ve KV Risk n=40548 İzlem Süresi = 961 gün İdrar albumin konsantrasyonunda 2x artış KV mortalite = % 29 artış Toplam mortalite = % 12 artış Hillege HL, et al. Circulation, 106:1777, 2002

7

8 < < <15 Artan Olay Oranı Her 100 hasta yılındaki hız Her 100 hasta yılındaki hız Her 100 hasta yılındaki hız Prognoz KBH nın İlerlemesi İle Kötüleşir (Diyaliz girmeyen KBH hastalarında) Hospitalizasyon KV olaylar Ölüm GFH (ml/dk/1.73m 2 ) GFH (ml/dk/1.73m 2 ) GFH(mL/dk/1.73m 2 ) Azalan GFH Go et al. N Engl J Med. 2004;351:

9 Bazal GFH Düzeyine Göre Herhangi Bir Nedene Bağlı Ölüm Risk Oranı Anavekar, N. S. et al. N Engl J Med 2004;351:

10 Yıllık mortalite (%) Genel Populasyon, Diyaliz ve Tx Hastalarında Kardiyovasküler Mortalite Oranları (USRDS) GP Erkek GP Kadın GP Siyah GP Beyaz Diyaliz Erkek Diyaliz Kadın Diyaliz Siyah Diyaliz Beyaz Tx Yaş (yıl)

11 İnsident Diyaliz Hastaları ve Genel Populasyonda Mortalite Oranları Carrero J J et al. CJASN 2011;6:

12 RRT Hastalarında Ölüm Nedenleri TND 2010 KS Sonuçları ,1 58, ,4 % ,2 KV İNF 20 17,7 10 7,8 0 HD PD RTx KV Olaylar: Kardiyak olay, SVO, P. emboli

13 Medicare Sigortalı KBH Hastalarında KV Olaylar Gill J S CJASN 2008;3:S29-S37

14 BTx Hastalarında KV Hastalık Böbrek Tx dan sonraki en önemli ölüm nedenidir KV hastalık: %48 İnfeksiyöz hastalıklar: %25 Kardiovasküler ölümlerin myokardial infarktüse bağlıdır %47 si Kümülatif KV mortalite; DM (x3) >non-dm

15 KBH ında Kardiovasküler Risk Faktörleri Stenvinkel P et al. CJASN 2008;3:

16 Geleneksel KV Risk Faktörleri İleri yaş Erkek cinsiyet KV hastalıkla ilgili aile öyküsü Hipertansiyon Sigara içimi Yüksek LDL Kolesterol Düşük HDL Kolesterol Diabetes mellitus Obesite Fiziksel inaktivite Sol ventrikül hipertrofisi Hiperürisemi

17 Geleneksel Olmayan KV Risk Faktörleri Azalmış böbrek fonksiyonu Proteinüri Anemi Dislipidemi Yüksek lipoprotein(a) Anormal Ca/P dengesi-damar kalsifikasyonları Malnütrisyon İnflamasyon Oksidatif stres Hiperhomosisteinemi Protrombotik faktörler Diyaliz süresi

18 Transplant Hastalarında Kardiyovasküler Risk Faktörleri Yaş Erkek cinsiyet Genetik fak. Değiştirilemeyen risk faktörleri Yüksek Homosistein? Hiperlipidemi Hipertansiyon Rejeksiyon Proteinüri Allograft disfonksiyonu Kardiyovasküler Hastalık İmmünosüpresif tedavi Hipertansiyon Hiperlipidemi Diabet İnfeksiyonlar Protrombotik durum LVH Hipertansiyon Anemi Yüksek homosistein Ca/P Anormal. Diyaliz Primer hastalık Diabetes mellitus Otoimmün hastalık Yaşam tarzı Diyet Aşırı kilo F. İnaktivite Sigara Ponticelli den mofiye

19 PostTx KV Hastalık Riski Faktörleri Hipertansiyon Glukoz intoleransı Pretx DM Post tx de novo DM Lipid anormallikleri Graft disfonksiyonu Akut rejeksiyon Proteinüri Sigara kullanılması İmmünosüpresif tedavi Viral infeksiyonlar (CMV vs) Diğer faktörler

20 Renal Tx Alıcılarda KV Risk Faktörlerinin Prevalansı Hipertansiyon % Dislipidemi % Diabetes Mellitus % 2-50 Sigara % Hiperhomosisteinemi % 43-59

21 HİPERTANSİYON

22 Hipertansiyon Sıklığı KBY (prediyaliz) % 80 Hemodiyaliz % 60 Periton diyalizi % 30 Böbrek Tx CsA Öncesi %40-50 CsA Sonrası %60-90 Hastaların %70 i anti-ht ilaç kullanıyor

23 RRT Tedavisi Gören SDBY Hastalarında HT Sıklığı-TND ,2 70,3 % ,5 0 PD HD BTx

24 Kan basıncı (mm Hg) Posttransplant Dönemde HT Sıklığı ve Özellikleri Hafta 1 Hafta 2 Hafta 4 Hafta 8 Hafta 12 Hafta 26 Yıl 1 Yıl 2 Yıl 3 Yıl 4 Yıl 5 p<0.05 p<0.05 p<0.05 p<0.05 p<0.05 p<0.05 NS NS NS NS NS Hafta 1 Hafta 2 Hafta 4 Hafta 8 Hafta 12 Hafta 26 Yıl 1 Yıl 2 Yıl 3 Yıl 4 Yıl 5 n= Transplantasyon sonrası zaman JNC hipertansiyon Evrelemesi Normal Pre-hipertansiyon Evre 1 Evre 2 Kasiske BL et al. Am J Kidney Dis 2004

25

26

27

28 Hipertansiyon Nedenleri Allograft disfonksiyonu Akut/Kronik rejeksiyon Nefrotoksisite (CsA, Tac ) Glomerülonefrit (rekürran,de novo) İdrar yolu obstrüksiyonu (lenfosel, üreter darlığı, VUR vs) İlaçlar Siklosporin Takrolimus Steroidler Natif böbreklerden yüksek renin salgılanması Allograft renal arter darlığı Hızla gelişen obesite Hiperkalsemi Polisitemi

29

30 Siklosporine Bağlı Hipertansiyonun Mekanizmaları Renal vasküler vazokonstriksiyon (afferent arteriol) Renal sodyum retansiyonu-volüm artışı Renin-anjiotensin-aldosteron sistemi aktivasyonu Endotelin yapımında artış Nitrik oksit yapımında azalma Prostaglandin dengesinde bozulma Sempatik sistem aktivitesinde artış TGFβ1 yapımında artış

31

32

33 Posttransplant HT da Nedene Yönelik Tedavi Neden Kalsinörin inhibitörleri Kortikosteroidler Nativ böbrekler Biyopsi sonrası AV fistül Böbrek arteri darlığı Graft disfonksiyon Tedavi Dozun azaltılması Dozun azaltılması Nefrektomi Embolizasyon Revaskülazisyon Angioplasti /Stent Cerrahi Anti-HT tedavi

34 Posttransplant Hipertansiyon Tedavisi Yaşam tarzı değişiklikleri Kilo verme Tuz kısıtlaması Sigaranın kesilmesi ve alkolün kısıtlanması Düzenli egzersiz İlaç tedavisi Kalsiyum kanal blokerleri ACE inhibitörleri veya ARB Beta blokerler Diüretikler Santral etkili sempatolitikler

35 Posttransplant Hipertansif Böbrek Transplant Alıcılarında Sodyum Kısıtlamasının Etkisi Kontrol grubu (n=14) Düşük Na alan grup ( mmol/gün) (n=18) Bazal 3.ay p Bazal 3.ay p İdrar Na (meq/d) 191 ± ± 113 NS 190 ± ± 48 < SKB (mm Hg) 140 ± ± 13 NS 146 ± ± 11 < DKB (mm Hg) 86 ± 8 80 ± 9 NS 89 ± 8 72 ± 10 < Kreatinin (mg/dl) Serum Na (meq/l) 1.42 ± ± NS 1.36 ± ± NS 138 ± ± 2 NS 139 ± ± 4 NS Keven K et al. Transplant Proc 2006

36 Kalsiyum Kanal Blokerleri Siklosporinin Neden Olduğu Renal Vasokontriksiyonu Önler

37 DİABETES MELLİTUS

38 RRT Gerektiren SDBY nde Primer Etyoloji 40 37, ,6 28,1 27,6 % ,9 15,3 19,7 13,6 9 22,8 14,8 9,2 5, ,8 11,4 9,7 7,6 4 3,53,7 2,6 23,8 18,2 15,6 11, DM KGN HT PBH PN DİĞER BİLİNMEYEN

39 Posttransplant Diabetes Mellitus Önceki DM agrave olabilir veya de novo DM (yeni başlayan) Yeni başlayan DM oranı %20-25, glukoz tolerans bozukluğu %45 İnsulin sekresyonu bozulması ve/veya insulin direnci Sıklıkla posttx 1. yıl içinde gelişir Önemli klinik sonuçları vardır; Genel KV mortaliteyi arttırır Hasta sağkalımını olumsuz etkiler ( kat risk artışı) Graft sağkalımını olumsuz etkiler ( kat risk artışı)

40 Posttransplant DM; Risk Faktörleri Kalsinörin inhibitörlerinin kullanımı KS dozu ve süresi Etnisite (Zenciler, Hispanikler) Pretransplant diabet varlığı Ailede DM öyküsü İleri yaş Kilo fazlalığı-obesite HCV pozitifliği

41 Post-Tx Yeni Başlayan DM (NODAT)* ,1 n: ,7 15 % ,7 4,9 6,4 0 Genel TAC+MFA CSA+MFA TAC+SİR CSA+EVE CSA+SİR *:Akdeniz Üniversitesi Organ Nakli Merkezi Verisi Türkiye KBH Prevalansı Araştırması 41

42 Diabetik Hastalarda Kabuledilebilir Kan Şekeri Düzeyleri Açlık Preprandial Postprandial (1-2 s) Sabah, erken saatler mg/dl mg/dl <200 mg/dl >65 mg/dl

43 Diabetik Hastalarda Risk Faktörleri Hedef Düzeyleri (ADA Kriterleri) Kan basıncı < 130/80mmHg LDL-kolesterol < 100 mg/dl Trigliserid < 150 mg/dl HDL-kolestrol >40 mg/dl Glikolize hemoglobin düzeyi <%7

44 Posttransplant Diabet Tedavisi Genel tedavi yöntemleri Diyet (kalori kısıtlaması) Kilo kontrolü Düzenli fizik egzersiz Sigaranın kesilmesi ACE inh /ARB ile renoproteksiyon Oral antidiabetikler Sülfonilüre Biguanidler Thiazolidindionlar Glinidler İnsulin tedavisi (%50)

45 Rate of acute rejection (AR) and new-onset diabetes (NODM) in first posttransplantation year by transplant era. Cole E H et al. CJASN 2008;3:

46 NODAT & AR & Graft Sağkalımı Cole E H et al. CJASN 2008;3:

47 DİSLİPİDEMİ

48 Böbrek Hast Böbrek Hastalıklarında Lipid Total Kolesterol Anormallikleri HDL Kolesterol LDL Kolesterol NS KBH HD PD RTx TG

49 Posttransplant Dislipidemi Total kolesterol LDL-Kolesterol Apolipoprotein B Lipoprotein(a) HDL-Kolesterol

50 Posttransplant Dislipidemi Klinik Sonuçları Aterosklerozun hızlandırır Kronik allograft nefropatisinin oluşumu ve ilerlemesine katkıda bulunur

51 Posttransplant Dislipidemi Nedenleri Yaş, erkek cinsiyet, obesite, diyet, fiziksel inaktivite Genetik yatkınlık İmmunosuppresif ajanlar Kortikosteroidler KN inhibitörleri (siklosporin, takrolimus) mtor inhibitörleri (sirolimus, everolimus) Anti-hipertansif ilaçlar (Beta-blokerler, diüretikler) Allograft komplikasyonları (graft disfonk. /proteinüri) Diabetes mellitus Hiperinsulinemi/Insulin direnci

52 Dislipidemi Kortikosteroidler: VLDL, total kolesterol, trigliserid, HDL Mekanizma; İnsulin direncini uyarır VLDL sekresyonunu arttırır VLDL den TG lerin uzaklaştırılmasını bloke eder

53 Dislipidemi Siklosporin: 26-hidroksilaz aktivitesini azaltır Kolestrolden safra asitlerinin sentezini azaltır Kolestrolün barsaklara nakledilmesini azaltır KC de LDL uptake ni azaltır LDL düzeylerini arttırır

54 Dislipidemi mtor inhibitörleri (sirolimus, everolimus): Total kolesterol, LDL-kolesterol, trigliserid ve apob- 100 konsantrasyonlarında artış Mekanizma; İnsulin sinyal yolunda değişiklik Lipoprotein lipaz aktivitesinde azalma Hepatik TG sentezinde artış VLDL sekresyonunda artış Morrisett JD, et al. J Lipid Res 2002 Hoogeveen RC, et al. Transplantation 2001

55 Posttransplant Dislipidemi Tedavisinde Hedefler LDL-Kolesterolü >100 mg/dl olan bütün hastalar tedavi edilmelidir TG >200mg/dl ise non-hdl-kolesterolü >130 mg/dl olan hastalar tedavi edilmelidir Başlangıç tedavisi olarak diyet ve statin LDL-Kolesterolü >130 mg/dl olanlar ve yüksek KV riski olan hastalarda ilave önlemler (ezetimid eklenmesi, düşük doz aspirin vs)

56 Böbrek Transplant Alıcılarında Dislipidemi Tedavisi Shirali A C, Bia M J CJASN 2008;3:

57 Posttransplant Dislipidemi Genel önlemler Düşük kalorili diyet Düzenli egzersiz Hipertrigliseridemi Tedavisi Alkol ve basit şekerlerden sakınılır, yağ alımı kısıtlanması Fibrat ve/veya balık yağı kullanılması KS, CsA ve mtor inhibitörü dozunun kısıtlanması Hiperkolestrolemi Doymuş yağlardan sakınılır, poliansature yağları kullanılır Statin kullanımı (Düşük doz) KS, CsA ve mtor inhibitörü dozunun kısıtlanması

58 Statinlerin Yan Etkileri Rabdomyoliz Myopati Transaminaz yükselmesi KN inh. ile etkileşim (ketokanazol, makrolid, yüksek doz non-dihidropiridin ile birlikte) Fibrat la birlikte kullanımda risk artar

59 PROTEİNÜRİ

60 Post-transplant 1. Yıldadaki Proteinüri ile Graft Kaybı Arasındaki İlişki. Shamseddin M K, Knoll G A CJASN 2011;6:

61 Shamseddin M K, Knoll G A CJASN 2011;6: Proteinüri ile Hasta Ölümü Arasındaki İlişki

62 Relationship between percent reduction in albuminuria from baseline to month 6 and the hazard ratio for any renal end point (left) or ESRD (right) in the participants of the RENAAL study. Weir M R CJASN 2009;4:

63 Relationship between percent reduction in albuminuria from baseline to month 6 and the hazard ratio for cardiovascular end points (left) or heart failure (right) in the participants of the RENAAL study. Weir M R CJASN 2009;4:

64 Approach to proteinuria in the kidney transplant patient at different times poettransplantation. Shamseddin M K, Knoll G A CJASN 2011;6:

65 SİGARA

66 Sigaranın Etkileri Ortalama Arter Basıncı Nabız Sayısı Bazal Sigara içimi sonrası P< P< mm Hg Dakika -1 Ritz et al.: JASN 9: , 1998

67 Sigaranın Etkileri Epinefrin Aktif Renin Bazal Sigara içimi sonrası P<0.01 P< pg/ml ng/ml Ritz et al.: JASN 9: , 1998

68 Sigaranın Etkileri GFR Renal Vasküler Direnç Bazal Sigara içimi sonrası P<0.001 P< ml/dak/1.73m 2 mmhg.dak/ml.1.73m 2 Ritz et al.: JASN 9: , 1998

69

70 Non-DN DN Orth et al 2002

71

72 Post transplant Obesite Risk Faktörleri Geleneksel Risk Faktörleri Genç yaş Kadın cinsiyet Afrikan Amerikan etnisite Düşük sosyoekonomik durum Önceden varolan obesite Geleneksel Olmayan Risk Faktörleri Steroid kullanımı Rejeksiyon atağı sayısı Canlı donör böbrek nakli Diğer immunosuppressif ilaçlar

73 CMV İNFEKSİYONU

74 NEJM 338: ,1998

75 CMV nin Değişen Yüzü Akut rejeksiyon- iki yölü ilişki Kronik rejeksiyon- obliteratif lümenopati Ateroskleroz- Tx RAS Koroner arter hast. ve restenoz- HOPE Malign: MGUS ve kolorektal Graft kaybı ve ölüm

76

77

78 Koroner arter hastalığı gelişmeme oranı % CMV ve Koroner Arter Hastalığı CMV -, n: 210 CMV +, n: 91 P< Posttransplant yıllar Graftan MT et al. JAMA, 261: 3661, 1989

79 CMV ve Kardiovasküler Mortalite 2398 böbrek transplantlı hastadaki 331 ölümün retrospektif analizi 158 fonksiyone eden graftı ile ölen hastanın detaylı incelenmesi Kardiovasküler ölümler Yüksek CMV seropozitivitesi ile ilişkili (% 94 - % 74, p=0.003) Yaşla ilişkili (p<0.004) Diyabetle ilişkili (p<0.04)

80 İmmünosupresif Ajanların KVH Riskine Etkileri İlaç Dislipidemi Diabet Hipertansiyon Renal disfonksiyon KS -- CsA Tac Srl -- --? MMF AZA

81 Diğer Risk Faktörleri Hiperhomosisteinemi Sistemik inflamasyon (CRP, İL-6 vs) Oksidatif stres Anemi Hiperürisemi Ca/P anormallikleri- vasküler kalsifikasyon AGE

82 Hiperhomosisteinemi; Vasküler hastalık için Risk Faktörü? Homosistein (HS), metionin den demetilasyonla oluşan sülfür içeren bir amino asittir HS ya metionin e remetilasyonla ya da sistationine dönüşerek yıkılır HS protrombotiktir, kollojen yapımını arttırır, NO i azaltır ve endotel hasarına yol açar Genel populasyonda, diyaliz ve Tx olgularında HS yüksekliği KV olaylarla ilgili bağımsız risk faktörüdür. Gupta A et al. Transplantation, 1998 Ducloux D et al. Nephrol Dial Transplant, 1998.

83 Etyoloji: Hiperhomosisteinemi Böbrek fonksiyon bozukluğu (esas belirleyici) Vitamin eksikliği (Vit B 12, folat ve B 6 ) Genetik faktörler (MTHFR polmorfizmi) Tedavi: Yüksek doz folat Kombine B vitamini tedavisi (Günlük; Vit B 12 :0,4 mg, folat:5 mg ve B 6 :50 mg )

84 Posttx Anemi & KKY Rigatto C. J Am Soc Nephrol 13: , 2002

85 Correction of Postkidney Transplant Anemia Reduces Progression of Allograft Nephropathy Choukroun G et al. JASN 2012;23:

86 Pre-transplant Serum Fosfor Düzeyleri İle Post-transplant Kardiovasküler Mortalite İlişkisi Sampaio M S et al. CJASN 2011;6:

87 Pre-transplant Serum Fosfor Düzeyleri İle Post-transplant Mortalite /Graft Kaybı İlişkisi Sampaio M S et al. CJASN 2011;6:

88 SDBY ve Arteriel Kalsifikasyon Durumu London G M et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2003;18:

89 RTx Hastalarında KV Hastalık Yönetimine Genel Bakış Shirali A C, Bia M J CJASN 2008;3:

90 PostTx KV Hastalıkların Önlenmesi Yaşam tarzı düzenlemeleri: Sigaranın kesilmesi İdeal vücut ağırlığının sağlanması ve idamesi Sağlıklı diyet (Düşük kalori, doymuş yağı ve kolesterolü kısıtlı, az tuzlu diyet) Düzenli fiziksel aktivite Tedaviye uyumun artırılması Genel önlemler: Steroid ten kaçınma veya doz kısıtlaması KNi dozunun azaltılması Düşük doz aspirin Uyumun kontrol edilmesi

91 PostTx KV Hastalıkların Önlenmesi Agresif tedavi Glukoz intoleransı Hipertansiyon Hiperlipidemi Anemi Hiperürisemi?

92 SABRINIZ VE İLGİNİZ İÇİN TEŞEKKÜR EDERİM