ANTİKOAGÜLAN TEDAVİ. tromboz ve pulmoner emboli için standart tedavi; önce heparin, ardından da oral vitamin K

Transkript

1 ANTİKOAGÜLAN TEDAVİ Prof. Dr. Ali Ünal Antikoagülan tedavi; klasik olarak akut ve kronik olmak üzere ikiye ayrılır. Akut venöz tromboz ve pulmoner emboli için standart tedavi; önce heparin, ardından da oral vitamin K antagonistleri ile yapılan akut antikoagülasyondur. Kronik oral antikoagülasyon ise ventriküler mural trombüs, atriyal trombüs gibi kardiyak kaynaklı veya aterosklerotik karotis ve vertebral arterlerden kaynaklanan serebral arteryel embolileri önlemek için kullanılır. Antikoagülanların diğer bir kullanım endikasyonu -tedavi başarısı yukarda sayılanlara göre az olmakla birlikte- periferik veya mezenter arteryel trombozlardır. Bu ajanlar mevcut trombüs üzerinde fibrin birikimini yavaşlatırken, aynı zamanda yeni tombüs gelişimini de önlerler. HEPARİN İLE AKUT ANTİKOAGÜLASYON Heparin antitrombin III ü bağlayan ve aktive eden tetrasakkarid dizilerinden meydana gelmiş bir mukopolisakkariddir. Akut venöz ve arteryel tromboz veya embolisi olan hastalarda trombin üretimini ve fibrin oluşumunu dramatik olarak azaltır (Tablo 1). Heparin, akut tromboz veya embolisi olan hastalara veya ünite bolus uygulandıktan sonra, aktive parsiyel tromboplastin zamanı (APTT) düzeylerini heparin tedavisi öncesi düzeyinin katı civarında tutacak şekilde sürekli intravenöz uygulamaya geçilir. İnfüzyona yaklaşık saatte U.S.P ünite olacak şekilde başlandıktan sonra hastanın protrombin zamanında istenen uzama sağlanıncaya ve oral antikoagülana geçilinceye kadar devam edilir. Kombine warfarin-heparin tedavisinin süresi yaklaşık 5-7 gündür. Heparin kesildikten sonra, hasta warfarin almaya devam eder. Sürekli intravenöz heparin uygulamasına alternatif olarak heparin günde 4 intravenöz ya da subkutan olarak da yapılabilir. Anfraksiyone konvansiyonel heparin preperatları heterojen olup yaklaşık %20 si biyolojik olarak aktiftir. Ek olarak, aktif heparin fraksiyonları değişik moleküler ağırlıklarda oldukça değişken biyolojik

2 aktivite gösterebilir. Biyolojik olarak aktif düşük moleküler ağırlıklı bu heparin preperatlarının çok sayıda avantajları vardır. Bunlar: 1. Günde bir veya iki subkutan olarak uygulanabilir. 2. Farmakokinetikleri nedeniyle APTT monitorizasyonu gerekli değildir. 3. İmmunojen etkileri daha az olduğu için daha nadir trombositopeniye neden olurlar. En sık hastaneye yatış nedenlerinden biri olan derin ven trombozlu hastalara ayaktan düşük moleküler ağırlıklı heparin tedavisi verilebilir. Son yıllarda düşük moleküler ağırlıklı heparinler, yukarıda sayılan avantajları ve eşit düzeydeki etkinlikleri nedeniyle anfraksiyone heparinin yerini almaya başlamışlardır (Tablo-1). Oral antikoagülanlara dirençli tekrarlayan tromboembolileri olan hastalar, tromboembolik gebe kadınlar, kronik dissemine intravasküler koagülasyonu olan hastalar günlük enoxaparin veya deltaparin gibi düşük moleküler ağırlıklı heparin injeksiyonu ile tedavi edilebilirler. Bu ajanlar ayrıca konjestif kalp yetmezliği, myokard infarktüsü veya kardiyomyopati nedeniyle medikal tedavi gören veya yüksek risk ile operasyona girecek cerrahi hastalarda venöz trombozun önlenmesinde de ayrıca etkilidirler. Anfraksiyone heparin tedavisinin en önemli komplikasyonu kanamadır (özellikle cerrahi bölgelerden retroperitoneal bölgeye doğru olur). Aspirin veya aspirin içeren ilaçlar trombosit fonksiyonlarını bozarlar. Bu nedenle, heparin ve antiplatelet ilaç tedavisi alan hastalarda yapılan intramuskuler injeksiyonlar belirgin kanamaya neden olabilir. Heparinin antikoagülan etkisi protamin sülfat ile geri döndürülebilirse de, -heparin dozunun atlanması veya azaltılması hemostazı düzelterek kanamayı durdurduğu için- pratikte buna çok gerek duyulmaz.. Trombositopeni heparin kullanan hastaların %10 unda meydana gelir ve genellikle hafif seyirlidir (trombosit düzeyleri /µL arasında seyreder). Trombositopeni sığır kaynaklı heparinlerde daha sık görülür. Düşük moleküler ağırlıklı heparinler hem trombositopeniye hem de kanamaya daha az neden olmakla birlikte, heparin

3 maruziyeti ile oluşan antikorlar düşük molekül ağırlıklı heparinler ile de çarpraz reaksiyona girebilirler. Bu nedenle, düşük molekül ağırlıklı heparinlerin trombositopenili hastaların tedavisinde kullanılmasından kaçınılmalıdır. Heparine bağlı trombositopeni (Heparin-Induced Thrombocytopenia=HIT) heparin ve trombosit faktör 4 (PF-4) ile kompleks oluşturan otoantikorların meydana gelmesi ile oluşur. Heparin-PF-4-antikor kompleksi trombosit Fc reseptörüne bağlanarak trombosit aktivasyonu, aglutinasyonu ve arteryel tromboza neden olur. Nadir bir trombositopeni ve tromboz sebebi olan bu sendromun erken tanısının konulması son derece kritik öneme sahiptir. Heparinin acil olarak kesilmesi bulguların geri dönmesini sağlayarak hayat kurtarıcı olur. Heparinin 5 aydan daha fazla kullanılması -olası osteoklast aktivasyonu nedeniyle- osteoporoz riski taşır. Düşük moleküler ağırlıklı heparinlerin kronik uygulanımı daha az osteoporoza neden olmaktadır. KRONİK ORAL ANTİKOAGÜLASYON Warfarin ve dikumarol gibi kumarin antikoagülanları, karaciğer mikrozomlarında vitamin K epoksidlerinin azalmasını önleyerek vitamin K eksikliğinin oluşmasına neden olurlar (Şekil- 1). Yine bu ajanlar, protrombin kompleks proteinlerinin aktivitesini bozarak trombin üretimini ve pıhtı oluşumunu yavaşlatırlar. Bu özellikleri nedeniyle venöz tromboz ve pulmoner embolilerin önlenmesi ve tedavisinde kullanılırlar. Genel olarak bu ilaçların yükleme dozunda kullanılmasının savunulmasına rağmen, antikoagülasyonu indüklemenin en basit yolu tek doz kumarin uygulamak ve istenen düzeye ulaşıncaya kadar protrombin zamanını (PT) monitorize etmektir. Örneğin, tedavi 5 mg/gün warfarin ile başlanarak PT değerinin kontrol düzeyine göre kat düzeylerine ulaşması sağlanır. PT nin bu değere ulaşması birkaç gün gibi kısa bir zaman sürsede, etkili bir oral antikoagülasyon için warfarinin en az 1 hafta uygulanması gerekmektedir. Çoğu hasta antikoagülasyonun devam ettirilebilmesi için günlük mg idame warfarin dozuna ihtiyaç duymaktadır.

4 Ticari tromboplastinlerin farklı etkilerinin olması nedeniyle elde edilen PT düzeyi değişkenlik gösterebilir. Oral antikoagülasyonu standardize etme çabaları sonucunda, Uluslararası Normalleştirilmiş Oran (International Normalized Ratio=INR) yöntemi çoğu hastane laboratuarları ve klinisyenlerce benimsenmiştir. Bu yöntemde, hastanın PT düzeyinin sağlıklı birey grubunun ortalama PT düzeylerine oranı kullanılır. Bu oran, laboratuvarın Uluslararası Sensitivite İndeksi (International Sensitivity Index=ISI) tarafından belirlenen tromboplastin sensitivitesine göre ayarlanır. Bu nedenle, INR= (PT hasta /PT normal ) ISI formülü ile özetlenebilir. Antikoagülasyon için INR değerinin kullanılması klinisyene laboratuvar belirteçlerinden bağımsız olarak uygun antikoagülasyon düzeyinin sağlanmasına ve önerilen antikoagülasyon yoğunluğunun izlenmesine olanak tanır. Önerilen antikoagülasyon yoğunluğu klinik endikasyona göre farklılık gösterir (Tablo-2). Örneğin, kalıcı venöz kateteri olan hastalarda katater ucunda pıhtı oluşumunu önlemek için günlük 1 mg warfarin idamesi yeterlidir ve bu dozda yapılan antikoagülasyonun PT düzeyine etkisi yoktur. Warfarin antikoagülanları derin ven trombozu, serebral veya pulmoner embolilerin tekrarlamasını önlemesine rağmen kanamaya da neden olabilirler. Oral antikoagülasyon yapılan her hastanın PT düzeyinin yakından izlenmesi gerekir ki bu izleme rağmen PT düzeyinde dalgalanmalar görülebilir. Kumarinlerin karaciğer mikrozomal metabolizmasını değiştiren ve albumin bağlanma bölgeleriyle yarışan çok sayıda ajan, bu ilaçların etkinliğini azaltabilr ya da artırabilir (Tablo-3). Kanama ve rekürren tromboz riski antikoagülasyon süresi ile ilişkilidir. Komplikasyonsuz basit tromboembolik olay geçiren hastalar 3-6 ay oral antikoagülasyondan maksimum düzeyde yarar görürler. 1yıl süreyle oral antikoagülasyon tedavisi gören hastaların %10 unda kanama komplikasyonu görülürken, bu kamaların %0.5-1 i ölümcül seyreder. Kumarinlerin antikoagülan etkileri taze donmuş plazma infüzyonu veya vitamin K verilmesi ile geri döndürülebilir. Taze donmuş plazmanın etkisi yalnızca birkaç saat sürer. Vitamin K nın etkili

5 olabilmesi için ise 8-12 saat süreye ihtiyaç duyulur. Vitamin K uygulanımı sonrası, vitamin K antagonistleri ile antikoagülasyonun yeniden başlatılması oldukça zordur. Çoğu olguda, warfarin dozunun azaltılması veya atlanması hemostazı düzelterek kanamayı durdurur. Kanama riskine rağmen bazı hasta gruplarında ömür boyu antikoagülasyon gerekir. Oral antikoagülasyona bağlı hemorajik deri nekrozu nadir bir komplikasyondur. Bu komplikasyonun görüldüğü bazı hastalarda aktivitesi vitamin K analoglarıyla azalma gösteren, antikoagülan bir protein olan protein C eksikliği vardır. Protein C eksikliği şüphesi olan hastalarda oral antikoagülasyona heparin ile kombine edilerek başlanmalı veya taze donmuş plazma infüzyonu ile protein C düzeyleri normal sınırlara getirilmelidir. Kalıtsal kumarin direnci olan hastalarda antikoagülan etkinin sağlanması için yüksek dozlara gereksinim duyulabilir. Psikolojik rahatsızlığı olan hastalarda gizlice kumarin kullanımına bağlı açıklanamayan kanamalar ve uzamış PT düzeyleri görülebilir. Bu durumu saptayabilmek için plazma kumarin düzeylerinin ölçülmesi gerekir. YENİ ANTİKOAGULANLAR Antikoagulanların kulanımındaki bazı kısıtlamaların yeni antikoagulan ilaçların gelişltirilmesinde önemli etkisi olmuşltur. Son yıllarda çok sayıda yeni antikoagulan ilaç üzerinde çalışılmaktadır. Bu ajanlar arasında şunlar sayılabilir: Direk trombin inhibitörleri: Rekombinan hirüdin (lepirudin), bivaluridin (hirudin analoğu) ve argatroban direkt trombin ihibitörleridir. Heparinin aksine bu ajanlar serbest ve pıhtıya bağlı trombine bağlanırlar. Plazma proteinlerine bağlanmaz ve PF 4 tarafından nötralize edilmezler. Hirüdin ve argatroban heparine bağlı trombositopenide kullanım onayı almıştır. İndirekt trombin İnhibitörleri (heparinoidler; danaparoid): DMA glikozaminoglukuronanlardandır. Bir heparan sülfat, dermatan sülfat ve kondroitin sülfat

6 karışımıdır. Danaparoid heparine bağlı trombositopeni tedavisinde etkili ve güvenli gözükmektedir. Defibrine edici ilaçlar: Ankrod, Malezya çıngırak yılanından elde edilen bir enzimdir. Fibrinojeni parçalayan ve hipofibrinojeenmiye neden olan bir antikoagulandır. HİT de etkilidir. 1 Ü/kg dozunda 8-12 saatte IV olarak infüze edilir. İdame doz fibrinojene göre ayarlanır. Kısa süreli antikoagülan etki istenen durumlarda kullanılabilir. Faktör Xa inhibitörleri: Pentasakkaridler (selektif AT bağımlı Xa inhibitörü), direkt faktör Xa inhibitörleri, active protein C ve solubl trombomodulin ve doku faktör pathway inhibitörleri gibi preparatlar da geliştirilmektedir.

7 Tablo-1 Düşük Moleküler Ağırlıklı veya Anfraksiyone Heparin ile Antikoagülan Tedavi Klinik Endikasyon Heparin doz ve şeması Hedef PTT a DMAH doz ve şeması b Venöz tromboz-pulmoner emboli Tedavi 5000 Ü IV bolus; Ü/saat Profilaksi 5000 Ü SC 8-12 saat ara ile <1.5 Akut Myokard infarktüsü Trombolitik tedavi ile 5000 Ü IV bolus; 1000 Ü/saat Mural trombüs ile 8000 Ü SC 8 saat ara ile + warfarin Anstabil angina 5000 Ü IV bolus; 1000 Ü/saat Profilaksi Genel cerrahi 5000 Ü SC X 2 /gün < U/kg SC operasyon öncesi ve günde bir Ortopedik cerrahi 1000 Ü SC X 2 /gün U/kg SC operasyon öncesi ve günde iki KKY, MI hastaları 1000 Ü SC X 2 /gün 1.5 a Normal kontrolün katları, PTT düzeyleri normalin katı olacak şekilde heparin düzeylerine göre standardize edilir ki bu da yaklaşık U/mL dir; eğer PTT normal ise (27-35 sn), 5000 U bolus ile başla ve PTT düzeylerini izleyerek 1300/U/saat infüzyona geç, yeniden değerlendirildiğinde PTT <50 sn ise infüzyonu 100 U/saat artır; tekrar değerlendirildiğinde PTT sn ise infüzyon hızını 100 U/saat daha artır; eğer PTT sn ise infüzyon hızında değişklik yapma; yeniden değerlendirildiğinde PTT sn ise infüzyon hızını 100/saat azalt; tekrar değerlendirildiğinde eğer PTT sn ise, infüzyonu

8 30 dk kes ve 100 U/saat azaltarak tekrar başla; PTT bir daha ki değerlendirmede >120 sn ise, infüzyonu 60 dk kes ve infüzyon hızını 200 U/saat azaltarak tekrar başla. b DMAH PTT düzeylerini etkilemediği için PTT doz ayarlamada kullanılmaz. NOT: PTT, parsiyel tromboplastin zamanı; DMAH, düşük moleküler ağırlıklı heparin; KKY, konjestif kalp yetmezliği; MI, myokard infarktüsü

9 Şekil-1Koagülasyon proteinleri üzerinde di-γ-karboksiglutamik asid rezidülerinin oluşumunda kofaktör olan Vitamin K nın etki mekanizması özetlenmektedir. Vitamin K karaciğer mikrozomlarında epokside dönüşür. Epoksid vitamin K nın aktif formudur ve karaciğer membran redüktazı aracılığıyla tekrar vitamin K ya indirgenir. Warfarin redüktazın etkisini bloke edrek kompetetif yolla vitamin K nın etkisini inhibe eder.

10 Tablo-2 Oral Antikoagülasyonda hedef INR aralıkları Klinik tablo INR* Süre Venöz tromboz Tedavi ay Profilaksi Kronik Atriyal fibrilasyon Kronik Myokard infarktüsü ay Lupus-like antikoagülan 3-4 Kronik Mekanik kalp kapakları Doku kapakları Kronik Mekanik kapaklar 3-4 Kronik Kardiyomyopati 2-3 Kronik *INR: International Normalized Ratio

11 Tablo-3 Çeşitli İlaçlar Ve Metabolik Değişkliklerin Oral Antikoagülanlar Üzerine Etkisi I. Oral antikoagülanların etkisini ve protrombin zamanını artıran faktörler A. Kumarin klirensini azaltanlar 1. Disülfiram 2. Metranidazol 3. Trimetopram-sülfometoksazol B. Albumin bağlanmasını azaltanlar Fenilbutazon C. Hemostatik etkiye katkıda bulunan ilaç ve hastalıklar 1. Aspirin 2. Heparin 3. Karaciğer hastalığı 4. Trombositopeni 5. Vitamin K eksikliği D. Vitamin K turnover hızını artıranlar 1. Klofibrat 2. Hipermetabolizma (örn. Hipertiroidi) II. Oral antikoagülanların etkisini ve protrombin zamanını azaltan faktörler A. Kumarin klirensini artıranlar 1. Barbitüratlar 2. Rifampin B. Absorbsiyonu azaltanlar Kolestiramin C. Metabolizma bozukluğu Genetik kumarin direnci