Dopamin, Dopaminerjik Sistem, İşlevleri ve Psikiyatrik Bozukluklarla İlişkisi. Prof. Dr. Mesut ÇETİN GATA Haydarpaşa - İstanbul

Transkript

1 Dopamin, Dopaminerjik Sistem, İşlevleri ve Psikiyatrik Bozukluklarla İlişkisi Prof. Dr. Mesut ÇETİN GATA Haydarpaşa - İstanbul 1

2 Bildirim Aşağıdaki İlaç Şirketleri ile Konsültan / Konuşmacı olarak çalıştım: Abdi İbrahim, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, Janssen Pharmceutica, Sanofi Aventis, Wyeth 2

3 Dopaminle ilgili tarihçe 1. Arvid Carlsson 1959 da DA inin striatumda fazla miktarda olduğunu buldu. Bu bulgu ile DA in motor işlevden ve Parkinson a benzer yan etkilerden sorumlu olduğunu gösterdi. 2. Dahlstrom ve Fuxe (1964) de DA nöronlarının floresan histokimyasal haritasını çıkardılar ve yayınladılar. 3. Carlsson Parkinson-benzeri belirtileri DA prekürsörü L- dopa ile düzeltti. 4. Carlsson bu çalışmalarının sonucunu 2000 yılı Nobel Tıp ödülünü alarak gördü. Arvid Carlsson 3

4 Dopaminin Lokalizasyonu DA beyin katekolamin içeriğinin %80 nini kapsar. 10 milyar beyin hücresinden 1 milyarı DA içeren nöronlardan oluşur. DA içeren nöronlar ortabeyin ve frontal bölgede yerleşmişlerdir. DA-erjik yolaklar A8 den A15 e kadar yer alırlar. Dahlstrom ve Fuxe (1964) BASAL GANGLIA Caudate Putamen Globus Pallidus NİGROSTRİATAL (a) MEZOLİMBİK (b) REWARD PATHWAY SN (A9) Nucleus Accumbens Septum Amygdala Hippocampus Frontal Cortex MEZOKORTİKAL ( C ) VTA (A10) 4

5 Dopamin Taşıyıcıları (DAT ve VMAT2) DA Sinir Terminali Diffüzyon Dopamin transportundan iki gen ailesi sorumlu : Na+ / Cl- -bağımlı plazma membran dopamin transporter (DAT) H+ -bağımlı veziküler monoamin transporter 2 (VMAT2) 5

6 Dopaminin İşlevleri: Dopamin ve Öğrenme, Ödüllenme ve Bağımlılık Davranışlarının Nörobiyolojisi 6

7 Motivasyonel Teori Ödüller: lateral hipotalamik elektrik uyarımı, amfetamin, kokain, yiyecek, su ile ödüllenme davranışı pekişir. Ödüllendirmenin lateral hipotalamik lezyon ve nöroleptiklerle blokajı mümkündür. 7

8 Pekiştirmenin Dopamin Hipotezi DA işlevi kaybında: Başlangıçta, etki yok Uzun dönem, sönme/öğrenmeme Pavlovian koşullanma bloke olur Dopamin : öğrenme ve çağrışımları pekiştirir. Dopamin İşlevi Yok Nöroleptiklerin uzun süreli kullanımı motivasyon ve harekete geçmeyi bloke eder. Öğrenme 8

9 Anhedoni Hipotezi Dopamin salımı haz ile korele midir? Nöroleptikler normal hayattaki haz alma duygusunu engellerler. Antipsikotik tedavi yeterince DA blokajı (%80) yapılmalı! ASLA FAZLA DEĞİL!!!! 9

10 Bağımlılığın Dopamin Hipotezi Delil: 6-OH-DA ile beyinde DA lezyonları yapılır NAc tahrip edilen ratlar kendiliğinen kokain ve amfetamin almaya başlar. Çoğu ilacın çekilmesi (psikostimulantlar, alkol, nikotin ve opiatlar) DA düzeyi azalması ile karakterizedir. 10

11 Kokain ve Amfetaminlerin Bağımlılık Yapıcı Etkilerinin Mekanizması DAT Inhibisyonu Amfetamin ve Kokain Bağımlılığının DAT Hipotezi Amfetamin ve Kokain : DA uptake inhibitörü DAT ın amfetamin ve kokain tarafından blokajı kokainin ve amfetaminin ekstrasellüler düzeyini artırır, bu da normalden fazla ve uzun süreli olarak DA i uyarır. 11

12 Bağımlılığın Dopamin Hipotezi Hipotez: Çoğu bağımlılıktan DA sistemi sorumludur. Deliller: DA etkileyen ilaçlar Direkt olarak - Psikostimulantlar (s.g. Amfetamin, kokain ) İndirekt - Nikotin, morfin / Eroin, alkol, barbituratlar Örnekler: Adiktif İlaçlar Kokain Bağımlılıkta Moleküler Hedefler DAT ve diğer plazma monoamine transporterleri Amfetamin DAT-aracılı DA salımı Opioidler µ- ve δ- opioid reseptörlerini aktive eder Nikotin nikotinik acetylcholine reseptörlerini aktive eder Etil alkol Multipl hedefler ( GABA A salımı ve NMDA inhibisyonu) Barbituratlar,/BZs GABA A artımı ve (Cl - -kanal) uyarılması Kannabinoidler CB1 cannabinoid reseptörlerini aktive eder Fensiklidin NMDA reseptör kanallarını bloke eder 12

13 Ach-erjik ve DA-erjik Nöronların Etkileşimi:SİGARA İÇİMİ 13

14 Dopaminin Motor Etkileri Parkinson Hastalığı (EPS) 14

15 Şizofreninin Dopamin Hipotezi Arvid Carlsson Nobel Tıp Ödülü 2000 sahibi Mesokortikal yol Hipoaktivite: Negatif semptomlar Kognitif yetersizlik Nigrostriatal yol (EPS) Tuberoinfundibular yol (PRL) Inoue A, Nakata Y. Jpn J Pharmacol. 2001;86: Mezolimbik yol Hiperaktivite: Pozitif semptomlar `REWARD PATHWAY` 15

16 ŞİZOFRENİDE DOPAMİN HİPOTEZİ Carlsson ve Lindquist (1963) nöroleptik verilen laboratuar hayvanlarında DA turnoverindeki artmayı bildirmişlerdir. Turnover: bir biyokimyasal maddenin yıkım ve sentez hızı ve oranı olarak bilinir. Metabolitlerin ana maddeye oranı o maddenin turnoverini verir. DA söz konusu olduğunda HVA/DA oranı, DA in turnoverini verir. Postsinaptik D2 reseptör blokajına paralel olarak, organizmanın kompansatuvar bir çaba içinde DA sentezini ve yıkımını artırmasına bağlanmıştır. Ceylan ME,Çetin M.Araştırma ve Klinik Uygulamada Biyolojik Psikiyatri, 1. Cilt Şizofreni,

17 ŞİZOFRENİDE DOPAMİN HİPOTEZİ-2 Hipotez temel olarak şizofrenide dopaminerjik(da-erjik) hiperaktivasyon bulunduğunu, bunun ortadan kaldırılması için de postsinaptik DA reseptörlerinin bloke edilmesi gerektiğini öngörür. Deliller: a) Amfetamin in normal kişilerde psikoz benzeri bir tablo ortaya çıkarması, b) Amfetaminin psikotik hastalarda klinik tabloyu ağırlaştırması, c) Rezerpin gibi DA aktivasyonunu azaltan ilaçların psikotik tabloyu hafifletmesi ve postsinaptik DA reseptör blokajına neden olan nöroleptiklerin hastaları remisyona sokması, Ceylan ME,Çetin M. Araştırma ve Klinik Uygulamada Biyolojik Psikiyatri, 1. Cilt Şizofreni 17

18 Hipofrontalite Hipotezi Weinberger DR ve ark (1988) tarafından ortaya atıldı. Bu hipoteze göre: 1. Prefrontal Korteks (PFK) de hasar sonucu DA ; buna cevap olarak mezensefalonda GLU, 2. GLU mezokortikal yolda( MKY) hücresel hasar nedeniyle DA olmazken; mezolimbik yolda (MLY) özellikle neostriatumda ( NAc başta olmak üzere) DA => Pozitif Belirtiler + Hostilite ye yol açar. 3. GABA-erjik nöronlar ara nöronlar olup; MLY de DA i inhibe ederler. Zamanla onlarda da hasar oluyor. Hastalık seyrine katkıları oluyor. 4. HİPOFRONTALİTE : negatif, kognitif ve depresif belirtileri oluşturduğu sanılsa bile aslında Pozitif Belirtiler + Hostilite nin temelinde yer alır. Weinberger DR, Berman KF, Illowsky BP. Physiological dysfunction of dorsolateral prefrontal cortex in schizophrenia. III. A new cohort and evidence for a monoaminergic mechanism. Arch Gen Psychiatry 1988;45:

19 Şizofreninin Dopamin Hipotezinde Sonraki Revizyonlar: (Pycock ve ark 1981, Weinberger ve ark 1987, Davis ve ark 1991) Normal Durum Prefrontal Korteks Prefrontal DA Terminal Lezyonu Prefrontal Korteks Limbik Bölgeler Limbik Bölgeler (-) GABA (-) GABA (+) Glutamin (+) Glutamin Beyin Sapı DA Nöronları Weinberger Arch Gen Psychiatry 1987;44:660 Beyin Sapı DA Nöronları 19

20 Kortikal (Prefontal) DA i NASIL ARTIRABiLiRiZ? DA-jik akson terminallerinde DA i : SDA lerin ASIL ETKiSi: MLY da DA blokajıdır. Kısmen presinaptik otoreseptörlerden 5-HT2A blokajıyla SDA leri DA i. (Ancak biten diş macunu tüpünü SIKMAK gibidir!) 20

21 SDA lerinin 5HT2A Blokajı Etkileri: Striatumda Dopamin ve Serotonin Nöronlarının Karşılıklı Etkileşimi ve EPS Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000)

22 SDA lerinin 5HT2A Blokajı Etkileri: Striatumda Dopamin Salımı (Stahl SM2000) 22

23 Nigrostriatal Dopamin Nöronlarının Serotonin Nöronları Tarafından Düzenlenmesi (Stahl SM2000) 23

24 Kortikal (Prefontal) DA i NASIL ARTIRABiLiRiZ? Halbuki PDA leri ise: hipofrantalite bölgesinde AGONiST ETKi ile kendileri DOPAMiN GiBi davranırlar. HiPOFRONTALiTEYi DOĞRUDAN DÜZELTEREK DA i => negatif, kognitif ve depresif belirtileri azaltırlar. PDA leri aynı zamanda MLY de DA e ANTAGONiSTiK etki ile D2 reseptörlerini %75-80 bloke ederek => Pozitif Belirtiler + Hostilite yi düzeltirler. 24

25 D 2 Reseptör İşgal Aralıkları 100% 90% % 78 80% 81 % 70% D2 Reseptör İşgal Oranı % 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 95 % 90 % 70 % 76 % 38 % 68 % 20 % 89 % 43 % 68 % 22 % 89 % 58 % 74 % 50 % 79 % % 74 % 73 % 57 25

26 Antipsikotik İlaç Etkileri Blokaj = İşgal % üzeri Blokaj EPS ile ilişkilidir D2 Reseptör Blokajı (%) EPS eşiği Antipsikotik etki eşiği 0 antipsikotik plazma konsantrasyonu 26

27 Hızlı Ayrılma Fenomeni ( Hızlı K off - K off < K on ) Atipik Antipsikotikler Geleneksel Antipsikotikler HIZLI AYRILMA ORTA YAVAŞ Klozapin Ketiapin Amisülprid Remoksiprid Olanzapin Sertindol Rakloprid Haloperidol Klorpromazin D 2 Reseptörlerinin % 50 sinden Ayrılma Süresi (dakika) Seeman P ve ark, W Can J Psychiatry, Vol 47, No 1, February

28 Doz-Yanıt Eğrisi: EPS ye oranla Antipsikotik Etki % 100 % 75 Farklı Ayrılma Dereceleri Etki % 50 % 25 Farklı İlaçlar için EPS etkisi % 0 Doz (mg/kg) Jibson MD, Tveon R. J Psychiatr Res. 1998(May-Aug);32(3-4): (Gözden geçirme) 28

29 SDA: Blokaj = İşgal - 0 PDA: Blokaj = İşgal - İntrensek Faaliyet 100 İntrensek Agonist Faaliyet D2 D 2 Reseptör İşgali Blokajı (%) EPS Hiperprolaktinemi Antipsikotik Etki mg PDA SDA dozu 29

30 Afinite, İntrensek Aktivite, Parsiyel Dopamin Agonizması ve ve Parsiyel Dopamin Agonist (PDA)leri 30

31 Afinite ve intrensek aktivite Afinite belirli bir anda bir ilaç molekülünün serbest bir ilaç reseptörüne bağlanma gücünü temsil eder. Bir ilacın intrensek aktivitesi ise, ilaç reseptörüne biyolojik cevapla sonuçlanan sinyal gönderme özelliğidir. Yani, afinite ilacı reseptöre götürür ve intrensek aktivite ilaç oraya gittiğinde onun orada ne yapacağını belirler. 31

32 Intrensek Aktivite İntrensek Aktivite % 25 32

33 PDA leri ve değişken intrensek aktivite düzeyleri Parsiyel agonistlerin yüksek bir intrensek aktivite düzeyi olabilir (doğal agonist aktivitesinin %100 üne yaklaşan) ve daha ziyade tam bir agonist gibi davranabilirler. Veya düşük bir intrensek aktivite düzeyine sahip olabilirler (belki onun %10-%20 si kadar) ve neredeyse bir antagonist gibi davranabilirler. Bu iki düzey arasında, parsiyel agonistlerin çok değişken bir intrensek aktivite düzeyleri ve farklı davranışsal etkileri vardır. 33

34 Dopamin Antagonistleri ve Agonistleri PDA lar otoreseptörlerde agonisttirler ve postsinaptik reseptörlerde dopamini bloke eden antagonistler olarak davranabilirler. Antagonistler olarak davranmalarına rağmen, PDA lar yine de reseptörde bir ölçüde agonist aktivitelerini korumaktadırlar ve bu reseptörler üzerinde antagonistlerin yaptığının aksine upregülasyona yol açma eğilimleri çok düşüktür. 34

35 D 2 Reseptörlerinde İntrensek Aktivite İntrensek Faliyet Bir İlacın Reseptörlerini Etkinleştirme Kabiliyetini Açıklar Tam agonist (Dopamin) D 2 Reseptörü Tam Etkinleşme Antagonist (haloperidol, vb.) Etkinleşme yok Parsiyel agonist (Aripiprazol) Parsiyel Etkinleşme 35

36 DSD: Blokaj = İşgal - İntrensek Faliyet 100 İntrensek Agonist Faliyet D2 D 2 Reseptör İşgali Blokajı (%) Aripiprazol konsantrasyonu 36

37 Şizofreni : Dopamin Kuramı Prefrontal DA eksikliği D 1 reseptörlerinin hipostimulasyonu Negatif belirtiler Bilişsel bozulma ARİPİPRAZOL: DOPAMİN SİSTEMİ DENGELEYİCİSİ DOPAMİN PARSİYEL AGONİSTİ Dopamin yolakları Subkortikal DA artışı D 2 reseptörlerinin aşırı uyarılması Pozitif belirtiler 37

38 Aripiprazol un Özet Farmakolojisi D 2 reseptörlerinin yüksek afiniteli parsiyel agonisti Aripiprazol, dopaminerjik hiperaktivite durumunda işlevsel antagonist dopaminerjik hipoaktivite durumunda işlevsel parsiyel agonisttir 5-HT 1A reseptörlerinin parsiyel agonisti 5-HT 2A reseptörlerinin antagonisti Dopaminin Parsiyel Agonisti 38

39 Aripiprazol ün Klinik Uygulamaları KISA DÖNEM 39

40 Aripiprazol Kullanan Şizofreni Hastalarında Kısa Dönemde Alınan Sonuçlar Araştırıcı Hastalar Karşılaştırılan İlaçlar Ölçek Süre Sonuç Kane ve ark. J Clin Psychiatry. 63: , 2002 n=414 Akut alevlenme Sch Hospitalize Aripiprazol 15mg Haloperidol 10mg Plasebo RCT Plasebo kontrollü PANSS total skor 4 hafta Aripiprazol 15mg P<0.001 plasebo; haloperidol P<0.01 plasebo Lieberman ve ark. Intl J Neuropsychophar macol. 2002;5 (suppl 1):S186 n=1279 Akut alevlenme Sch Aripiprazol 10,15,20,30 mg Plasebo PANSS total skor 4-6 hafta p < 0.05 plaseboya göre Hospitalize Potkin SG, ve ark. Arch Gen Psychiatry. 2003;60: n=404 Akut alevlenme Sch Aripiprazol 20,30 mg risperidon 6 mg Plasebo kontrollü RCT Çift-kör PANSS total skor 4 hafta P 0.01 plaseboya göre 40 Hospitalize

41 Aripiprazol Kullanan Şizofreni Hastalarında Uzun Dönemde Alınan Sonuçlar Araştırıcı Hastalar Karşılaştırılan İlaçlar Ölçek Süre Sonuç Kasper ve ark. Int J Neuropsychoph armacol. 2003;6(4): n=1294 Akut alevlenme Sch Hospitalize Aripiprazol 30mg Haloperidol 10mg RCT Plasebo kontrollü PANSS MADRS CGI-i; CGI-s 52hafta Aripiprazol haloperidole göre daha PANSS total,negatif,dep resif bulgularda P<0.05 Pigott ve ark. J Clin Psychiatry. 2003;64:1048. n=3410 Akut alevlenme Sch Aripiprazol 10,15,20,30 mg RCT Plasebo kontrollü PANSS CGI-i; CGI-s 200 gün P<0.001 plaseboya göre Hospitalize 41

42 Araştırmaların Güvenirlik Düzeyleri Level A. İyi düzenlenmiş klinik araştırmalar 3< orta büyüklükte pozitif, randomize kontrollü (çift-kör) çalışmalar (RCTs). Bunlardan 1< plasebo-konrollü olmalı. Level B. Tatminkar olarak düzenlenmiş klinik araştırmalar. 2< orta büyüklükte pozitif, randomize kontrollü (çift-kör) çalışmalar Bunlardan 2< karşılaştırma veya biri karşılaştırma biri plasebokonrollü veya 1< prospektif orta büyüklükte (50 < ) açık ve naturalistik çalışma olabilir. Level C. Minimal araştırmaya dayalı olarak düzenlenmiş klinik araştırmalar 1< randomize kontrollü (çift-kör) çalışma, Bunlardan 1< çift-kör karşılaştırma veya 1< prospektif gösterilmiş açık çalışma / olgu serisi (10 ) etkinliiği veya 2< prospektif açık çalışma / olgu serisi (10 ) Level D. En az bir prospektif ve etkinliiği gösterilmiş açık çalışma / olgu serisi (10 ) uzman fikri No level of evidence or Good Clinical Practice (GCP). Sadece uzman fikri Shekelle PG et al Developing guidelines Br Med J

43 Aripiprazol Kısmi Antipsikotik Etkiye Değil, Tam Antipsikotik Etkiye Sahiptir Aripiprazol şizofreni tedavisinde (LEVEL A) düzeyinde güvenirliğe sahiptir. Kane 2002, Pigott 2003,Potkin 2003, Kasper

44 Farmakokinetik Karşılaştırma Farmakokinetik parametreler İlaç t maks (saat) t ½ (saat) Mevcut tabletler (mg) Aripiprazol * 10, 15, 30 Amisulprid 2 doruk: 1; , 100, 200, 400 Klozapin , 100 Olanzapin , 5, 7.5, 10, 15 Ketiapin , 100, 150, 200, 300 Risperidon ** 0.5, 1, 2, 3, 4, 6 Ziprasidon , 40, 60, 80 Zotepin , 50, 100 * Sadece orijinal molekülün etkinliği (aktif metabolit dehidro-aripiprazol için 94 saat) ** Aktif antipsikotik etkinliğin t½ si (risperidon ve 9-OH-risperidon). Aripiprazole in Schizophrenia: Consensus Guidelines. M. J. Travis. Int J Clin Pract. 2005;59(4):

45 Antipsikotiklerin Reseptör Bağlanma Profilleri Olanzapin Risperidon Ketiapin Ziprasidon Klozapin Haloperidol Reseptör Aripiprazol (Zyprexa) (Risperdal) (Seroquel) (Zeldox) (Leponex) (Norodol) D 1 265* D * D 3 0.8* D 4 44* HT 1A 4.4* >10, HT 2A 3.4* HT 2c 15* >10,000 α H 1 61* M 1 >10, >10, > >1500 *Data with cloned human Reseptörs; Bymaster ve ark, 1996; Seeger ve ark, 1995; Daniel ve ark, 1999; Arnt ve Skarsfeld,

46 Aripiprazol: Farmakokinetik Metabolizma CYP 450 2D6, 3A4* Renal ve Hepatik yetmezlik Doz ayarı gerekmez Yaşlılar (>65) minimal farklılıklar İlaç Etkileşimleri İlaç-ilaç etkileşimleri: -Lityum, valproat, warfarin, omeprazol.. Etkileşim yok. -Karbamazepin aripiprazol düzeyi = aripiprazol dozu 2 kat -Fluoksetin ve paroksetin.aripiprazol düzeyi = aripiprazol dozu Sağlıklı gönüllülerde yapılmış çalışmalar ABILIFY TM Prospektüs Bilgisi 46

47 Aripirazol: Güvenilirlik profili 5 kısa dönemli plasebo kontrollü çalışmanın analizi; Aripiprazol ile insidansı >%10 ve > plasebo olan istenmeyen olaylar gösterilmiştir. Baş ağrısı Anksiyete İnsomnia Bulantı Kusma Sersemlik hissi plasebo Aripiprazol Somnolans Konstipasyon Akatizi Tedaviye bağlı istenmeyen olayların insidansı (%) n:1648 istenmeyen olayların çoğunluğu tedavinin ilk haftasında ortaya çıkmış ve genellikle süresi 1 haftayı geçmemiştir. istenmeyen olaylar, somnolans dışında doz değişimiyle ilişkili bir değişiklik göstermemiştir. Marder ve ark. Schizophr. Res. 2003; 61: ; Kane ve ark. J Clin Psychiatry. 63: , 2002; Potkin SG, ve ark. Arch Gen Psychiatry. 2003;60:

48 Aripiprazol Yan Etkilerinin Süresi ARİPİPRAZOL İlaç Değişim Çalışması, 1-8 haftalarda oluşan istenmeyen etkilerin süresi İnsidans (%) Bulantı Akatizi İnsomnia Kusma hafta 2.hafta 4.hafta 6.hafta 8.hafta Casey DE,

49 Aripiprazol & İlaç Değiştirme Stratejileri 49

50 Aripiprazol e Geçiş Gerekçeleri: 1. Pozitif ve negatif bulguların kontrolünde tutarlı ve artarak süren iyileşmeler 2. Olumlu tolerabilite EPS de iyileşmeler Prolaktin seviyesinin normalleşmesi Kilo alımında azalma *8 hafta süreli, açık etiketli çalışmada ayaktan hastaların tedavisi yeterli klinik gerekçelerle Aripiprazol ile değiştirilmiştir. Aripiprazol tedavisine hastaların : %56 sı olanzapinden, %36 sı risperidondan, %5 i haloperidolden geçmiştir. Daniel E. Casey ve ark. Psychopharmacology. 2003;166:

51 Diğer ilaçlarından aripiprazol a geçiş stratejisi 10 mg/g Doz Etkin doz mg/gün Aripiprazol önceki ilaç 2 hafta Süre 1. Aripiprazol Prospektüs Bilgisi 2. Casey DE ve ark. Diğer antipsikotikleri kullanan hastalarda aripiprazole geçiş: çok merkezli randomize bir çalışma. Psychopharmacology. 2003;166: Kane JM ve ark. Optimizing pharmacologic treatment of psychotic disorders. Expert consensus guidelines. J Clin Psychiatry. 2003;64(suppl12): Schöpf J ve ark. Medikationsumstellung bei modernen Antipsychotika: Empfehlungen am Beispiel von Aripiprazole. Leading Opinions Neurologie 51 & Psychiatrie ;3 -

52 100 Ziprasidone 100 Quetiapine Receptor Occupancy (%) 50 0 D2 D3 D4 D1 5-HT1a 5-HT1b 5-HT1d Receptor Occupancy (%) 5-HT2a 5-HT2c HT6 5-HT7 Alpha1 Alpha2 ACh M1 H1 5HT 1A Aripiprazol Receptor Occupancy (%) 50 0 D2 D3 D4 D1 D 2 5-HT1a 5-HT1b 5-HT1d 5-HT2a 5-HT2c 5-HT6 5-HT7 Alpha1 Alpha2 ACh M1 H1 0 Receptor Occupancy (%) D2 D3 D4 D1 0 Risperidone 5-HT1a 5-HT1b 5-HT1d 5-HT2a 5-HT2c 5-HT6 5-HT7 Alpha1 Alpha2 ACh M1 H1 Receptor Occupancy (%) 100 D2 D3 D4 D1 5-HT1a 5-HT1b 5-HT1d 5-HT2a 5-HT2c 5-HT6 5-HT7 Alpha1 Alpha Olanzapine Bymaster et al, 1996; Seeger et al, 1995; Daniel et al, 1999; Arnt and Skarsfeldt, ABILIFY TM Prospektüs Bilgisi ACh M1 52 H1

53 Aripiprazol, herhangi bir atipikle karşılaştırıldığında D 2 reseptörlerine en yüksek afinite Aripiprazol Olanzapin Risperidon Ketiapin Ziprasidon Klozapin Haloperidol D 1 265* , D 2 0,34* , D 3 0,8* , ,8 D 4 44* HT 1A 1,7* > , HT 2A 3,4* 4 0, , HT 2C 15* , α H 1 61* M 1 IC 50 > ,9 > > , *Klonlanmış insan reseptörlerinden elde edilen veriler. Aripiprazol [prospektüs bilgisi] Arnt ve ark. Neuropsychopharmacology. 1998;18:63; Bymaster ve ark. Neuropsychopharmacology. 1996;14:87; Kayıtlı veriler, Bristol-Myers Squibb Inc. 2003; Ziprasidon [prospektüs bilgisi]. Schotte ve ark. Psychopharmacology. 1996;124:57; Olanzapin [prospektüs bilgisi]. 53

54 QTc Atipiklerde Tolerabilite EPS Prolaktin 0 Aripiprazol Ziprasidon Ketiapin Olanzapin Risperidon Klozapin Lipid Vücut Ağırlığı 0 Risk yok / ++ Bazen Tandon R: Antipsychotic agents, in Current Psychotherapeutic Drugs, 2nd Ed. Philadelphia, Current Medicine, 1998, pp Glukoz nadiren +++ Sıklıkla Practice Guideline for the Treatment of Patients With Schizophrenia, + Hafif Second / arasıra Edition 2004 APA 54

55 Aripiprazolün Üstünlükleri: SADECE DAHA AZ YAN ETKİ MİDİR? Ek İlaç Kognisyon Negatif Belirtiler TEDAViYE UYUM Disfori Tardif Diskinezi EPSve PRL Jibson MD, Tandon R. J Psychiatr Res

56 Aripiprazol ile Deneyimlerimiz 56

57 Aripiprazol Kullanan Şizofreni Hastaları ve Alınan Sonuçlar Yaş, Cinsiyet Hastalı k süresi Önceki tedavi ve neden Aripiprazol e geçildiği Aripiprazol Dozu/ gün ve kullanma süresi Sonuç Yan etki 44 K 22 yıl OLANZAPİN 10mg/gün 10 mg/gün 85 gündür Kilo verdi ve depresif durum düzeldi. Yok Kilo 31 E 2 yıl RİSPERİDON 10 mg/gün Zayıfladı, Yok 4 mg/gün EPS,kilo,empotans, anhedoni 80 gündür cinsel ve depresif belirtiler düzeldi 28 K 2 yıl OLANZAPİN 5 mg/gün Kilo verdi Yok 5mg/gün 75 gündür Kilo, 41 K 20 yıl AMİSULPRİD 600 mg/gün+ Biperiden Amenore,galaktore, 10 mg/gün+ Biperiden 65 gündür Amenore,galaktore düzeldi. Yok 57

58 Aripiprazol ün Şizofreni Dışında Olası Kullanım Alanları Bipolar Bozukluklar? Alzheimer Demans + Psikoz? Bağımlılıklar (kokain ve amfetamin, alkol)? OKB? Tourette Boz.??? 58

59 SONUÇLAR Şizofreni Tedavisinde İdeal İlaç: Biraz ütopik gelse de şizofreninin tüm belirtilerinin tedavisini yapabilecek bunun için gerekli bölgelerde yeterli ve dengeli bir şekilde DA blokajı yapan bir antipsikotiktir. Şizofreni Tedavisinde İdeal İlaçla: DA nin fizyolojik işlevleri (bellek, öğrenme, motivasyon, hedoni v.b.) bozulmayacak; hastaların yaşam kalitelerini, tedaviye uyumlarını, sosyal ve mesleki işlevsellik düzeyleri olumlu yönde etkileyecektir. Aripiprazol gibi DSD antipsikotikler de Şizofreni Tedavisinde İdeal İlaç ütopyası yolunda atılmış önemli bir adımdır. 59

60 Primum non nocere Hippocrates MÖ 4.yy 60

61 Aripiprazol Kullanan Bipolar Hastalar ve Alınan Sonuçlar Yaş, Cinsiyet Hastalı k süresi Önceki tedavi ve neden Aripiprazol e geçildiği Aripiprazol Dozu/ gün ve kullanma süresi Sonuç Yan etki 34 K 22 yıl OLANZAPİN10mg/gün, Valproat 100 mg/gün Lityum1800mg/g;Biperiden Kilo, amenore,galaktore, anhedoni 10 mg/gün 85 gündür Lityum 900mg/g;Biperi den Kilo verdi,amenore, galaktore ve depresif durum düzeldi. Yok 33 E 12 yıl RİSPERİDON 4 mg/gün + OLANZAPİN 15 mg/g + Lityum1800mg/g;Biperiden Kilo,empotans, disfori 20 mg/gün 70 gündür +Lityum 1800mg/g; Biperiden Kilo verdi, cinsel ve depresif belirtiler düzeldi yok 28 K 2 yıl AMİSULPRİD 600mg/gün+ Lityum 900mg/g;Biperiden Amenore,galaktore, 10 mg/gün+ Lityum 900mg/g; Biperiden 65 gündür Amenore,galaktore düzeldi. Yok 36 E 10 yıl OLANZAPİN 15 mg/g + Lityum1800mg/g; Valproat 100 mg/gün kilo,empotans, disfori 10 mg/gün 40 gündür +Lityum 1800mg/g; Biperiden Kilo verdi, cinsel ve depresif belirtiler düzeldi 61 yok