İNVAZİV DUKTAL KARSİNOM VE DUKTAL İNTRAEPİTELYAL NEOPLAZİLERDE AEG-1, B-FGF, BETA-KATENİN, Kİ-67, TNF-ALFA REAKTİVİTESİ VE PROGNOSTİK ÖNEMİ"

Ebat: px

Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "İNVAZİV DUKTAL KARSİNOM VE DUKTAL İNTRAEPİTELYAL NEOPLAZİLERDE AEG-1, B-FGF, BETA-KATENİN, Kİ-67, TNF-ALFA REAKTİVİTESİ VE PROGNOSTİK ÖNEMİ""

Özgür Balcan
7 yıl önce
İzleme sayısı:

1 İNVAZİV DUKTAL KARSİNOM VE DUKTAL İNTRAEPİTELYAL NEOPLAZİLERDE AEG-1, B-FGF, BETA-KATENİN, Kİ-67, TNF-ALFA REAKTİVİTESİ VE PROGNOSTİK ÖNEMİ" Havva ERDEM, Umran YILDIRIM, Ali Kemal UZUNLAR, Cem ŞAHİNER, Mehmet YAŞAR, Handan ANKARALI, Murat OKTAY, Anzel BAHADIR, Nesrin GURSAN, Süber DİKİCİ

2 Meme kanserleri dünya üzerinde, kadınlarda en sık tümör grubudur. Bu kanserlerin sınıflamasında östrojen reseptörü (Er), progesteron (Pr) reseptörü ve epidermal büyüme faktörü reseptörü- 2 (Her-2) durumu önem taşımaktadır.

3 Prognozu klasik prognostik faktörler yanısıra, klinik, patolojik ve moleküler özellikler belirler. Tüm bu klinik parametreler ile hastaya uygun tedavi seçilir.

4 Tüm bu bilinenlerin yanısıra yeni hedefler belirlemek şüphesiz tedaviye katkı sağlayacaktır. Bu bağlamda, AEG-1, basic FGF(B-FGF), betakatenin, TNF-α ümit verici olabilir.

5 FGF, normal meme bezi gelişimi ve doku homeostazında düzenlenmesinde önemli bir rol oynamaktadır. FGF, meme kanseri etyolojisinde sorumlu tutulan hedeflerden biridir.

6 FGF mutasyonlarının, yüksek hacimli dizileme çalışmaları(high- throughput sequencing) ile meme kanseri de dahil olmak üzere, birçok kanserde FGF sinyalizasyonunun önemini gösteren kanıtlanmış çok sayıda çalışma mevcuttur.

7 TNF-α, pro-inflamatuvar regülatör olan diğer sitokinler gibi tümörogenezde hayati fonksiyonlara sahiptir. β-kateninin ise birçok tümör karsinogenezisinde rol oynadığı ve ayrıca meme kanseri gelişiminde etkili olduğu düşünülmektedir.

8 Bu çalışmada, AEG-1, basic FGF(B- FGF), betakatenin,tnf-α in, prognostik parametreler ile ilişkisini ortaya koymaya çalıştık.

9 GEREÇ VE YÖNTEM Bu çalışma invaziv duktal karsinom tanısı almış 90 vaka üzerinden yürütülmüştür. Vakalar, yaş, grade (Scarff-Bloom-Richardson sistemine göre), çap, Duktal inraepitelyal neoplazi varlığı (DIN), lenf nodu metastazı (LNM) olup olmadığı gibi prognostik parametreleri verilmiştir.

10 Vakaların yaş dağılımı (56.4±13.4) arasında değişiyordu. Çaplarına baktığımızda 9 (10%) vaka 2 cm in altında, 70 vaka (77.8%) 2-5 cm arası ve 11 vaka (12.2%) 5 cm üzerinde bulundu. LNM sayısı 0-16 (3.32±2.37) arasında değişiyordu ve 47 (52.2 %) hastada LNM mevcuttu. 20 vakada (22.2 %) LNM sayısı 4ve üzerindeydi. 75 hastada histolojik grade 2 (83.3 %),13 hastada histolojik grade 3 (14.4 %), 2 hastada histolojik grade 1 (2%) olarak değerlendirildi.

11 İMMÜNOHISTOKIMYA Uygun parafin blok seçildi. poli-lizinli lama 3 mikronluk kesitler alındı. AEG-1 (genetex brand 2F11C3 klonu) 1:200 dilüe edilerek, TNF-α, bfgf ((Fibroblast Growth Factor- Basic (1-24)) [Pol.] Conc. 0.1ml (1:100),Code: F3393, Sigma Aldrich), b-katenin (Catenin, Beta [17C2] C.Lyo. 1ml (1: ,code: B-CAT, Leica/Novocastra) standart avidin-biotin-peroksidaz kompleks tekniği kullanılarak uygulandı.

12 AEG-1, boyanma şiddeti ve yoğunluğu birlikte değerlendirildi. Boyanma yok 0, tümör hücreleri <% 10 ise 1 pozitif, tümör hücreleri % pozitif ise 2, tümör hücreleri >% 50 ise 3 pozitif olarak değerlendirildi. Boyanma şiddeti yok ise 0, hafif 1, orta 2, şiddetli 3 olarak değerlendirildi. Her iki skorun çarpımında skor 3 ise düşük ekspresyon, 4 yüksek ekspresyon olarak değerlendirildi. B-FGF, Beta-katenin, TNF-α ise boyanma şiddetine göre değerlendirildi.

13 B-KATENİNX100

14 FGFX100

15 TNF-ΑLFA X200

16 SONUÇLAR İstatistiksel olarak, yaş ile LNM ve FGF (sırasıyla p = 0.018, 0.035) arasında anlamlı bir ilişki olduğunu bulundu. Ki-67 ile FGF, histolojik ve nükleer grade arasında anlamlı ilişki bulunmuştur. TNF-α ile çap arasında anlamlı bir pozitif korelasyon saptandı (p = ). AEG-1 ile TNF-α arasında anlamlı ilişki bulunmuştur.

17 Histolojik ve nükleer grade, LNM, ER, PR, HER- 2 gibi prognostik parametreler arasındaki ilişki değerlendirildiğinde; artan ER ve PR (arasında anlamlı bir korelasyon saptandı p = <0.0001, 0.010, 0.044, 0.037). AEG-1 ve Beta-katenin ile prognostik parametreler arasında anlamlı ilişki bulunmadı.

19 TARTıŞMA Son zamanlarda, anti-kanser araştırmaları hızla devam etmektedir. Bu açıdan en önemli konulardan biri tümör büyümesi ve metastazıdır. Çeşitli çalışmalarda, tümör ilişkili neovaskülarizasyonun hızlı büyüme ve metastaz için önkoşul olduğu gösterilmiştir.

20 FGF nin tümör hücre mitozunu destekleyen güçlü bir anjiyojenik bir molekül olduğu gösterilmiştir. Dow ve ark. yaptığı çalışmada FGF nin stromal ve epitelyal hücrelerin dormant halden invaziv fenotipe farklılaşmasından sorumlu olduğunu iddia etmişlerdir.

21 FGF2 yüksek konsantrasyonlarda bulunması, klinik durumu ve gelecekteki mortalite riski derecesi ile anlamlı korele olduğu gösterilmiştir. Bu çalışmada, FGF ile yaş arasında önemli bir bağlantı bulunmuştur. Yaş ilerledikçe FGF ekspresyonunun daha yüksek olduğu görülmüştür. Bu hastalarda grade in daha yüksek olduğu görülmüştür.

22 TNF-α ve TNF-α ilgili NF-KB transkripsiyon faktörünün tümör gelişimi için kritik bileşenler olduğu tarif edilmiştir. NF-KB meme kanseri hastalarında ve meme kanseri hücrelerinde deregüle edilir.

23 TNF-α gibi AEG-1 inde NF-KB ile ilişkili olduğu düşünülmektedir.

24 Emdad ve ark. AEG-1 tümör metastaz ve progresyonunda önemli olduğunu ve NF-KB-bağımlı gen ekspresyonundaki değişikliklerin AEG-1 tümörojenik potansiyelinin güçlenmesinde kritik rol oynadığını belirmişlerdir.

25 Bu çalışmada, AEG-1 ve TNF-α arasında anlamlı bir ilişki bulunmuştur. Bu korelasyon NF-KB yolağı ile ilişkili olabilir.

26 İnsan meme kanseri kültürlerinde β-katenin ekspresyonunun azaldığı yada kaybolduğu görüldü. Jönsson ve ark. primer meme tümörlerinde β- kateninin sitozolik düzeylerinde ancak % 13 oranında artış olduğunu göstermiştir.

27 Beta-katenin normal epitelde güçlü eksprese edilir. Bununla birlikte, özofagus, kolon, mide tümörlerinde % 75.6 oranında azaldığı görülmüştür.

28 Takayama ve arkadaşlarını yaptığı çalışmada nonkanseröz alanlarda β-katenin ekspresyonunun stabil kaldığı, kanser hücrelerinde azaldığı görülmüştür.

29 Bu çalışmada %30 oranında boyanma olduğu görülmüştür. Ek olarak duktal intraepitelial neoplazmlarda duktal karsinomlardan daha fazla boyandığı izlendi.

30 Bununla birlikte, β-katenin ile prognostik parametreler arasında ilişki bulunamadı.

31 Sonuç olarak; duktal karsinomlarda, TNF-α, FGF ve AEG-1 nin prognozla ilişkili olduğu görülmüştür.

32 Ferlay J, Shin H, Bray F, Forman D, Mathers C, Parkin DM: Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN Int J Cancer 2010; 127: Grose R, Dickson C. Fibroblast growth factor signaling in tumorigenesis. Cytokine Growth Factor Rev 2005;16: Greenman C, Stephens P, Smith R, Dalgliesh GL, Hunter C, Bignell G et al. Patterns of somatic mutation in human cancer genomes. Nature 2007;446: Wang X, Lin Y. Tumor necrosis factor and cancer buddies or foes? Acta Pharmacol Sin 2008; ;29(11): Jonsson M, Borg A, Nilbert M, Andersson T: Involvement of adenomatous poliposis coli (APC)/β-catenin signalling in human breast cancer. Eur J Cancer 2000; 36: Hu G, Wei Y and Kang Y.The multifaceted role of MTDH/AEG-1 in cancer progression. Clin Cancer Res 2009;15: Dow JK, devere White RW. Fibroblast growth factor 2: its structure and property, paracrine function, tumour angiogenesis, and prostate-related mitogenic and oncogenic functions. Urology. 2000;55(6): Presta M, Dell'Era P, Mitola S, Moroni E, Ronca R, Rusnati M. Fibroblast growth factor/fibroblast growth factor receptor system in angiogenesis. Cytokine & Growth Factor Reviews. 2005;16(2): Ten haguen TL, Seynhaeve AL, Eggermont AM. Tumor necrosis factor-mediated interactions between inflammatory response and tumor vascular bed. Immunol Rev. 2008;222: Mocellin S, Rossi CR, Pilati P, Nitti D. Tumor necrosis factor, cancer and anticancer therapy. Cytokine Growth Factor Rev. 2005;16: Perrot-Applanat M, Vacher S, Toullec A, Pelaez I, Velasco G, Cormier F, Saad Hel S, Lidereau R, Baud V, Bièche I. Similar NF-κB gene signatures in TNF-α treated human endothelial cells and breast tumor biopsies. PLoS One. 2011;6(7):e Locksley RM, Killeen N, Lenardo MJ. The TNF and TNF receptor superfamilies: integrating mammalian biology. Cell. 2001;104: Karin M, CaoY, Greten FR, Li ZW. NF-kappa B in cancer: from innocent bystander to major culprit. Nat Rev Cancer. 2002; 2: Kim DW, Sovak MA, Zanieski G, Nonet G, Romieu-Mourez R, Lau AW et al. Activation of NF-kappa B/Rel occurs early during neoplastic transformation of mammary cells. Carcinogenesis. 2000;21: Cao Y, Karin M. NF-kappa B in mammary gland development and breast cancer. J Mammary Gland Biol Neoplasia. 2003;8: Emdad L, Sarkar D, Su ZZ, Randolph A, Boukerche H, Valerie K, Fisher PB: Activation of nuclear factor kappab pathway by astrocyte elevated gene-1: implications for tumor progression and metastasis. Cancer Res 2006; 66: Brown DM, Ruoslahti E: Metadherin, a cell surface protein in breast tumors that mediates lung metastasis. Cancer Cell 2004; 5: Yoo BK, Emdad L, Su ZZ, Villanueva A, Chiang DY, Mukhopadhyay ND, Mills AS, Waxman S, Fisher RA, Llovet JM, Fisher PB, Sarkar D: Astrocyte elevated gene-1 regulates hepatocellular carcinoma development and progression. J Clin Invest 2009; 119(3): Lee SG, Su ZZ, Emdad L, Sarkar D, Franke TF, Fisher PB: Astrocyte elevated gene-1 activates cell survival pathways through PI3K-Akt signaling. Oncogene 2007; 27: T. Takayama, H. Shiozaki, S. Shibamoto, H. Oka, Y. Kimura, S. Tamura, M. Inoue, T. Monden, Am J Pathol January; 148(1):

33 SABRINIZ İÇİN TEŞEKKÜRLER

Benzer belgeler

MEME KARSİNOMLARINDA GATA 3 EKSPRESYONU VE KLİNİKOPATOLOJİK PARAMETRELER İLE İLİŞKİSİ

MEME KARSİNOMLARINDA GATA 3 EKSPRESYONU VE KLİNİKOPATOLOJİK PARAMETRELER İLE İLİŞKİSİ Aslı ÇAKIR 1, Özgür EKİNCİ 2, İpek IŞIK GÖNÜL 2, Bülent ÇETİN 3, Mustafa BENEKLİ 3, Ömer ULUOĞLU 2 1 Çorlu Devlet Hastanesi