Lösemiler Çocukluk çağında görülen en sık malign hastalıktır.

Transkript

1 Lösemiler Çocukluk çağında görülen en sık malign hastalıktır. EDİPEMİYOLOJİ: Çocukluk çağı kanserlerinin % unu lösemiler oluşturur. Lösemilerin % ini ise ALL oluşturur. En sık 1-4 yaşta saptan r. Kız/ erkek oran 1/ dır. ETİYOPATOGENEZ: Akut lösemilerin kesin nedeni tam olarak bilinmemektedir. Sonsuz çoğalma yeteneği olan hematopoetik kök hücrelerin diferansiasyon, diğer ifade ile olgulaşma göstermeden bir mutasyon sonucu devamlı çoğalması ile gelişir. 1. Radyasyon, elektromanyetik alan, 2. Kimyasal maddeler( benzen ve metabolitleri fenol, hidrokinon, katekol, benzenetriol vb. ). 3. İlaçlar : özellikle alkilleyici ve epipodofilotoksin kullanımı sonrası 4. genetik ve kromozomal bozukluklar Down sendromu: 1/95 Bloom sendromu: 1/8 Fankoni anemisi : 1/12 Konjenital agammaglobunemi Poland sendromu Shwachman-Diamond Ataksi telenjiektazi Li-Fraumeni Nörofibromatosis Diamond-Blackfan anemisi Kostmann Wiskott- Aldrich Enfeksiyon: özellikle EBV KLİNİK BULGULAR 1. Kemik iliğinin infiltrasyonu sonucu gelişen bulgular:anemi, Nötropeni,Trombositopeni. 2. Lenfoid sistemin tutulması sonucu gelişen bulgular: LAP, HSMG. 3. Ekstramedüller sistem bulguları: SSS bulguları, Kemik ve Eklem Bulguları, Genitoüriner Sistem Bulguları, Gastrointestinal Sistem Bulgular, Deri tutulumu, Kalp tutulumu, Akciğer Tutulumuna bağlı bulgular. Tanı:

2 Laboratuar 1. Kan sayımı: Normokrom normositer anemi. Retikülosit düşüktür. Trombositopeni, Beyaz küre sayısı düşük normal armış olabilir. 2. Periferik kan yayması: Tanı için çok değerlidir. Hücre tipini belirlemeye yarar. 3. Kemik iliği aspirasyonu: Her lösemi düşünülen olguda mutlaka yapılması gereken tetkiktir. Kemik iliğinde >5 blast saptanması patolojiktir. ALL de kemik iliğindeki blast sayısı genellikle >60 olarak saptan r. Kemik iliğinden ayrıca histokimyasal boyalar, hücre tipini belirlemek için immünfenotipleme ve genetik inceleme yapılmalıdır. 4. Göğüs grafisi: Mediasten kitlesinin varlığını araştırmak için her olguda çekilir. Kitle varlığı T hücre tipini destekler. 5. Biyokimyasal tetkikler: Elektrolitler, LDH, böbrek ve karaciğer fonksiyon testleri incelenmelidir (Özellikle blast yükünün fazla olduğu olgularda ürik asit, potasyum ve fosfor değerlerinin takibi önemli) 6. BOS incelemesi: Hücre varlığı ve biyokimyasal inceleme ve sitosantrifüj yapılmalıdır. 7. Koagülasyon parametreleri: Azalmış faktörler saptanabilir. 8. Kardiak fonksiyonlar: Eko ve EKG tedavi öncesi çekilmelidir. 9. İnfeksiyon profili: 10. İmmünolojik inceleme: SINIFLAMA Morfolojik, immünolojik, sitogenetik sınıflama yapılır. MORFOLOJİK SINIFLAMA FAB (French-American-British) sınıflaması; L1 tip: Çocukluk çağı ALL lerinin % 85 ini oluşturur. Blastlar küçük, birbirine benzer ve dar sitoplazmalı, Çoğunda nukleolus bulunmaz veya az sayıda, Vakuol yoktur. L2 tip: Çocukluk çağı ALL lerinin %14 ünü oluşturur. Blastlar farklı büyüklükte sitoplazması daha geniş ve nukleolusları vardır.vakuolleri olabilir.

3 L3 tip: Boyutları büyük, sitoplazmaları koyu mor bazofilik, bol vakuollü ve nukleoluslu hücrelerdir. ALL lerin %1 ini oluşturur. Burkitt lenfomada ki hücrelere benzer.tümü B hücre kaynakl d r. Sitolojik olarak ALL blastlar PAS ( periodic acid Schiff) ile boyan r. AML den ay r c olarak miyeloperoksidaz ve Sudan Black ile boyanmaz. T hücreli blastlar ise asit fosfataz boyas ile boyan r. 3. İmmünolojik sınıflama İmmünfenotipleme akım sitometresi ile yapılmaktadır. Çocukluk çağ ALL lerin % 80 i B hücrelidir. B hücre belirleyicisi olarak CD 19 kullanılır. ALL lerin %15-20 si T hücrelidir. T hücreler CD2, CD5, CD7, sitoplazmik CD3 ve TdT taşır. Ayr ca CD 1, CD 3, CD 4, CD8 T hücre belirleyicileridir. Sitogenetik sınıflama KROMOZOM SAYISAL BOZUKLUKLARI Sitogenetik veya akım sitometrik olarak ölçülür. Akım sitometresi ile normal ve blast içindeki DNA miktarı ölçülerek birbirine oranlanır. Bu oran >1.16 ise hiperdiploidi, <1 ise hipodiploidi denilir. Sayılarına göre Kromozom sayısı > 50 olan ALL: Olguların %25-30 unu oluşturur. En s k 21. kromozomda saptan r. Kromozom say s ise prognoz iyi, olanlarda daha kötü, olanlarda ise en kötüdür. Kromozom sayısı olan ALL: Olgular n %10-15 ini oluşturur. Prognoz hiperdiploid olandan daha kötüdür. Psödodiploid ALL: Olguların %40 ı bu grupta yer alır. Kromozom sayısı 46 dır ancak yap sal de ifliklik saptanabilir. Diploid ALL: (%10 ). Prognoz orta. Hipodiploid ALL : % 8. Prognoz kötüdür. KROMOZOM YAPISAL BOZUKLUKLARI Çocukluk çağı ALL lerin %75 inde translokasyonlar saptanmaktad r.

4 TEL-AML FÜZYONU: t(12,21) preb hücreli ALL lerin %25 inde saptanır. Prognoz çok iyidir. BCR- ABL FÜZYONU: t(9,22) olgular n %3-5 inde bulunur. KML de saptanan füzyon benzer olsa da oluşan ürün farklıdır. Normalde çekirdekte bulunan abl bir tirozin kinazdır, ve DNA hasarı olan durumda p53 yolu üzerinden etkinleşerek hücre çoğalmasını durdurur. Füzyon sonrası oluşan tirozin kinaz ise sitoplazmada bulunur, hücreyi apoptoza dirençli hale sokar. Bu translokasyon genellikle daha büyük yaş, yüksek lökosit, ve SSS tutulumu ile birliktedir. E2A-PBX1 FÜZYONU: t(1,19) pre B hücreli olguların %25 inde saptanır. Genellikle tanıda lökosit yüksektir ve yüksek doz MTX verilmediğinde prognoz kötüdür. MLL GEN YENİ OLUŞUMU: Süt çocuğu ALL lerinin %80 ini oluşturur. MYC GEN BOZUKLARI: Burkitt lenfoma benzeri tedavi gerekir. Ayırıcı Tanı: Aplastik anemi, İTP, Ebstein Barr enfeksiyonu Kemik iliğini tutan çocukluk çağı tümörleri Romatolojik hst. PROGNOZA ETKİ EDEN FAKTÖRLER Yaş: Lökosit sayısı: İmmünfenotip: Kromozom sayısı ve DNA indeksi: Sitogenetik: SSS hastalığı: Tedaviye erken yanıt:

5 Tedavi: Klinik ve hematolojik remisyon sağlamak, remisyonun devamlılığını sistemik kemoterapi ve SSS ışınlaması ile sağlamak, Hastalık ve tedavi komplikasyonları ile yönetmek. Tedavi bölümleri 1. İndüksiyon tedavisi 2. SSS tedavisi 3. Konsolidasyon ( güçlendirme ) tedavisi 4. İdame tedavi AKUT MYELOBLASTİK LÖSEMİ: (%20): Akut myeloblastik lösemi myeloid, monosit, eritroid ve megakaryositik hematopoetik prekürsörlerde olgunlaşmanın erken dönemde durakladığı malign bir hastalıktır. AML de Hematopoetik prekürsörlerde matürasyonun duraklaması ve blastların hızlı proliferasyonu, programlı hücre ölümü olan apoptozis yapabilme özelliğinin azalması sonucunda kemik iliği, dalak, karaciğerde infiltrasyon ve normal kan hücrelerinin hızla azalmasıyla çeşitli derecelerde anemi, trombositopeni ve lökosit sayısında değişiklikler meydana gelmektedir. ETYOLOJİ Çevresel İonizan radyasyon Kimyasal maddelerle temas Pestisitler Petrol ürünleri Sitotoksik kemoterapi (alkilleyici ajanlar, eipodofilotoksinler) Fetusun prenatal dönemde alkole maruz kalması Fetusun prenatal dönemde marijuana/tütüne aruz kalması Kalıtal ve Edinsel Predispozan Durumlar Kalıtsal iiz eşli olma Down sendromu Fanconi anemisi Kostmann sendromu Schwachman-Diamond sendromu Diamond-Blackfan sendromu

6 Nörofibromatozis tip 1 Noonan sendromu Diskeratozis konjenita Konjenital amegakaryositik trombositopeni (CAMT) Ataksi-telenjiektazi Klinefelter sendromu Li-Fraumeni sendromu Bloom sendromu Edinsel Aplastik anemi Myelodisplastik sendrom Edinsel amegakaryositik trombositopeni (AAMT) Paroksismal nokturnal hemoglobinüri Hikaye kemik iliği yetersizliği semptomları, lösemik hücrelerin organ infiltrasyonu semptomları ya da ikisinin birlikteliği ile başvururlar. FİZİK MUAYENE Anemiye bağlı solukluk, kalp muayenesinde üfürüm, ateş ve diğer infeksiyon bulguları, peteşi, ekimoz, diş eti kanamaları, hepatosplenomegali, lökostaz durumunda bilinç değişiklikleri, solunum sistemi bulguları, daha az sıklıkta saptanan lenfadenomegali, cilt tutulumuna bağlı deri döküntüleri, ekstramedüller tutuluma bağlı kloromalar saptanabilir. Nadiren, kemik veya yumuşak doku kloroması kemik iliği infiltrasyonu olmadan da gelişebilir (granülositik sarkom). AYIRICI TANI ALL, MDS, anemiler, aplastik anemi, KML, lenfoma, agranülositoz, myelofibrozla birlikte olan agnogenik myeloid metaplazi ayırıcı tanıda değerlendirilir. LABORATUAR Tam kan sayımı Periferik yayma protrombin zaman (PT), aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aptt), fibrinojen, fibrin yıkım ürünleri, D-dimer değerlerinde anormallikler saptanır. (özelikle Akut promyelositik lösemi (APL) ) Biyokimyasal değerlendirme Kemik iliği aspirasyonu (%20 ın üzerinde blast)

7 İmmunhistokimyasal boyama (myeloperoksidaz veya Sudan black B, TdT boyası) İmmunfenotiplendirme Sitogenetik incelemeler için de örnek alınmalı. Fms-benzeri tirozin kinaz "Fms-like tyrosine kinase 3 (FLT3) mutasyonları FLT3 internal tandem duplikasyonları (FLT3-ITD) CEBPA mutasyonları nükleofosmin "nucleophosmin (NPM) mutasyonları Radyoloji Akciğer grafisi EKG ve ekokardiografi Multiple gated acquisition (MUGA) sintigrafisi AML SINIFLAMASI FAB M0 Diferansiye edilemeyen akut myeloblastik lösemi M1 Minimal diferansiasyon olan akut myeloblastik lösemi M2 - Diferansiasyon ile birlikte akut myeloblastik lösemi M3 Akut promyelositik lösemi (APL)-hipergranüler tip M3v: APL nin mikrogranüler varyantı, hiperlökositoz ve ciddi koagülopati ile birliktedir, prognoz kötüdür. M4 Akut myelomonositik lösemi M4eo Eozinofili ile birlikte akut myelomonositik lösemi M5 Akut monositik lösemi (M4 ve M5 özellikle <2 yaşta sıktır) M5a - Diferansiasyon olmaksızın akut monositik lösemi (monoblastik) M5b - Diferansiasyon ile birlikte akut monositik lösemi M6 Akut eritroid lösemi-eritrolösemi (Diguglielmo hastalığı) M7 Akut megakaryositik lösemi (Myelofibrozla birliktedir, blastlardaki sitoplazmik ç k nt lar belirgindir, sıklıkla trizomi 21 li çocuklarda görülür). Akut eozinofilik lösemi ve akut bazofilik lösemi diğer çok nadir görülen alt tiplerdir FAB M4, M5 ve M7 erken çocukluk döneminde sık olup, daha büyük çocuklarda M0, M1, M2 ve M3 görülür. TEDAVİ Çocukluk çağı AML, geçmiş yıllardan beri çocukluk çağı kanserleri içerisinde prognozu en kötü olanı olarak bilinmektedir. Lökosit say s n n > /mm3 olması, monozomi 7 varlığı, sekonder AML, FLT3-ITD, indüksiyon sonrası minimal rezidüel hastalık varlığı kötü

8 prognostik özelliklerdir. FAB M3 tipinde ise ATRA ve kemoterapi kombinasyonuyla hastaların yaklaşık %70-80 inde remisyon ve kür sağlanabilmektedir. Tüm yüksek riskli AML lere (FABM3, düşük riskli grubu oluşturan t(8;21), t(15;17) ve inv(16) pozitifliği olan ve Down sendromlu vakalar hariç) ilk remisyonda allojenik KHT yapılması önerilmektedir..