Anksiyete Bozukluklar nda Antikonvülzanlar n Etkinli i ve Bir Tedavi Seçene i Olarak Yeri

Transkript

1 Gözden Geçirme / Review Article 19 Anksiyete Bozukluklar nda Antikonvülzanlar n Etkinli i ve Bir Tedavi Seçene i Olarak Yeri The Efficacy and Role of Anticonvulsants as a Treatment Option in Anxiety Disorders Raflit TÜKEL stanbul Üniversitesi stanbul T p Fakültesi, Psikiyatri Anabilim Dal, stanbul, Türkiye ÖZET Anksiyete bozukluklar nda tedavi seçenekleri, ilaç tedavileri ve biliflsel-davran flç tedavileri içerir. Ço u anksiyete bozuklu u için ilaç tedavilerinin ilk basama - n, seçici serotonin gerial m inhibitörleri ve serotonin noradrenalin gerial m inhibitörleri oluflturmaktad r. Çeflitli çal flmalarda, karbamazepin, valproat, lamotrijin, topiramat, gabapentin ve pregabalini içeren antikonvülzanlar n anksiyete bozukluklar nda etkili oldu u gösterilmifltir Anksiyete bozukluklar nda antikonvülzanlar için en güçlü kan tlar n; yayg n anksiyete bozuklu u için pregabalin ve valproik asit, sosyal anksiyete bozuklu u için pregabalin ve gabapentin, travma sonras stres bozuklu u için lamotrijin ile sa land görülmektedir. Antikonvülzanlar n, geleneksel tedavilere dirençli hastalarda alternatif bir tedavi seçene i olarak etkinli ini belirlemek üzere daha ileri çal flmalara ihtiyaç vard r. (Nöropsikiyatri Arflivi 2009; 46: 19-23) Anahtar kelimeler: Anksiyete bozukluklar, antikonvülzanlar, tedavi etkinli i ABSTRACT Treatment options for anxiety disorders include pharmacotherapy and cognitive-behavioral therapy. Selective serotonin reuptake inhibitors and serotonin noradrenalin reuptake inhibitors are the first-line pharmacological treatment approach for most of the anxiety disorders. The efficacy of anticonvulsants in anxiety disorders, including carbamazepine, lamotrigine, topiramate and gabapentin has been shown in some clinical studies. The strongest evidence has been provided for pregabalin and valproic acid in generalized anxiety disorder, pregabalin and gabapentin in social anxiety disorder, and lamotrigine in posttraumatic stress disorder. Further research is needed to determine the efficacy of anticonvulsants as an alternative therapeutic option for the patients resistant to conventional treatment. (Archives of Neuropsychiatry 2009; 46: 19-23) Key words: Anxiety disorders, anticonvulsants, treatment efficacy Anksiyete Bozukluklar nda Tedavi Seçenekleri Anksiyete bozukluklar, yaflam boyu %28.8 yayg nl k oran yla en s k rastlanan psikiyatrik bozukluklar aras nda yer al r (1). Genellikle dalgalanma gösteren kronik bir gidifli olan anksiyete bozukluklar, tedavi edilmediklerinde önemli oranlarda ifllev kayb na neden olabilmektedir. Psikiyatrik ve psikiyatrik olmayan t bbi servisler, bu grup hastalar taraf ndan çok s k kullan lmakta, anksiyete bozuklu- u hastalar nda normal populasyona göre ifl veriminde önemli bir oranda düflme görülmektedir (2). Anksiyete bozukluklar n n tedavisinde ilk basama, ilaç tedavileri ve biliflsel-davran flç tedaviler oluflturur. Anksiyete bozukluklar n n ilaçla tedavisinde antidepresanlar yayg n olarak kullan lmaktad r. Seçici serotonin gerial m inhibitörleri (SSG ), serotonin norepinefrin gerial m inhibitörleri (SNG ), noradrenerjik ve spesifik serotonerjik antidepresanlar (NaSSA), trisklik antidepresanlar, monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOI) ve geriye dönüflümlü monoamin oksidaz A inhibitörleri (RIMA), anksiyete bozukluklar hastalar nda de iflen derecelerde etkili bulunmufltur (2). Antidepresan ilaçlar aras ndan SSG ler, SNG ler ve NaSSa lar, di erlerine göre daha güvenli olup daha iyi tolere edilmektedir. Anksiyete bozukluklar nda, SSG ler ve SNG ler ile yap lan tedavi çal flmalar ndan görece daha fazla kan t elde edilmifltir (2). SSG ler ile elde edilen olumlu sonuçlara karfl n, çal flmalar bu grup ilaçlar n anksiyete bozuklu u hastalar n n yaklafl k %50-60 nda etkili oldu unu göstermektedir (3). Anksiyete bozukluklar nda benzodiazepinlerin etkili olduklar gösterilmifltir. Ancak, bu grup ilaçlar n monoterapi olarak etkileri tart flmal d r. H zl etki gösterme özelli ine sahip olan benzodiazepinler daha s kl kla, tedavinin bafllang c nda, özellikle de anksiyete ya da ajitasyonun fliddetli oldu u durumlarda, ekleme tedavisi olarak kullan lmaktad r. Benzodiazepinlerin, biliflsel bozulma, ataksi, ba ml l k ve kesilme yan etkileri nedeniyle, genellikle k sa süreli kullan lmalar önerilir (2,4). Ayr ca, benzodiazepinler, travma sonra- Yaz flma Adresi/Address for Correspondence: Dr., stanbul Üniversitesi stanbul T p Fakültesi, Psikiyatri Anabilim Dal, Çapa, stanbul, Türkiye E-posta: rtukel@superonline.com Gelifl tarihi/received: Kabul tarihi/accepted: Nöropsikiyatri Arflivi Dergisi, Galenos Yay nc l k taraf ndan bas lm flt r. Her hakk sakl d r. / Archives of Neuropsychiatry, Published by Galenos Publishing. All rights reserved.

2 20 Anksiyete Bozukluklar nda Antikonvülzanlar n Etkinli i ve Bir Tedavi Seçene i Olarak Yeri Nöropsikiyatri Arflivi 2009; 46: s stres bozuklu unda (TSSB) erken evrede kullan ld nda, hastal daha da kötülefltirdi ine iliflkin kan tlar mevcuttur (2). Anksiyolitik ilaçlar aras nda yer alan buspironun etkisi ise, daha çok yayg n anksiyete bozuklu u (YAB) üzerinde görülmektedir (2). Atipik antipsikotiklerin, tedaviye dirençli anksiyete bozukluklar nda, ekleme tedavisi olarak kullan ld nda etkili olabildiklerine iliflkin baz kan tlar mevcuttur. S n rl say da çal flmada ise, atipik antipsikotiklerin tek ilaç tedavisi olarak kullan ld nda etkili olduklar gösterilmifltir. Ancak, metabolik sendrom, ekstrapiramidal belirtiler, sedasyon gibi yan etkiler bu grup ilaçlar n kullan m n s n rland rmaktad r (5). Anksiyete bozukluklar nda bir di er tedavi seçene ini antikonvülzanlar oluflturur. Çeflitli çal flmalarda, karbamazepin, valproat, lamotrijin, topiramat, gabapentin ve pregabalinin anksiyete bozukluklar nda etkili oldu u gösterilmifltir (5). Bu sonuçlara karfl n, daha s kl kla ikinci basamak tedaviler ya da ekleme tedavileri olarak tedaviye dirençli olgularda önerilen antikonvülzanlar n, anksiyete bozukluklar ndaki etkinli i tart flmal d r. Afla da, önce antikonvülzanlar n etki mekanizmalar ele al nm fl, ard ndan anksiyete bozukluklar nda antikonvülzanlar n etkileri, araflt rma sonuçlar na dayan larak, her bir anksiyete bozuklu u için ayr ayr gözden geçirilmifltir. Antikonvülzanlar n Etki Mekanizmalar Antikonvülzanlar ve yon Kanallar Antikonvülzan ilaçlar, kanallar arac l yla iyon ak m n azalt r ya da art r rlar. Beyin sodyum kanallar n n kap lanmas, a rl kl ya da k smi olarak fenitoin, lamotrijin, karbamazepin ya da okskarbazepin ile yüksek frekansl yineleyici atefllemenin bloke edilmesi yoluyla olur. Bu ilaçlar n sodyum kanallar n bloke etme h z ve oran de iflmektedir (6). Hayvan çal flmalar n n sonuçlar, kalsiyum kanal ifllev bozuklu- unun, hipokampal CA3 piramidal nöronlar n n anormal uyar labilirli inde rol oynad n ortaya koyar (7). Kalsiyum kanallar yüksek voltaj aktiviteli ve düflük voltaj aktiviteli olarak grupland r l rlar. Yüksek voltaj aktiviteli kanallar çeflitli alt tiplere (L, N, P, Q ve R) ayr l r. Kalsiyum kanallar, presinaptik hücre terminallerinden ya da postsinaptik bölgeden nörotransmiter sal n m, özgül gen ekspresyonu ve uyar labilirlikte bir de ifliklikle birlikte olan kalsiyum-ba ml iyon kanallar n n aktivasyonuna yol açan kalsiyum giriflinin düzenlenmesinden sorumludur. Antikonvülzan etki bu kanallar n bloke olmas ve uyar c nörotransmiter glutamat n sal n m n n inhibe edilmesine ba l olabilir (8). Antikonvülzan Etkide GABA ve Glutamat n Rolü Antikonvülzanlar n etkisinde, GABA ve glutamat önemli rol oynar. Antikonvülzan ilaç etkisi, benzodizepinler ve barbitüratlarla oldu u gibi, major inhibitör nörotransmiter olan GABA nöronlar ve reseptörlerinin modülasyonuyla da iliflkili olabilir. Topiramat da, k smen GABA-A reseptörlerini etkileyerek ifllev görür (9). Potansiyel olarak önemli GABA-iliflkili antikonvülzan hedefler, GABA nöronlar nda yerleflen iyonotropik glutamat reseptörlerinin N-metil- D-aspartat (NMDA), α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-isoksazol-propionik asit (AMPA) ya da kainat (KA) tipleridir. Bu reseptörler, glutamat n arac l k etti i uyar lmadan sorumludur (6). Sodyum-ba ml etki potansiyelleri, yüksek voltaj aktiviteli kalsiyum kanallar n n terminal depolarizasyon ile aktive olmas n sa lar. Bu da, di er nörotransmiterler için oldu u gibi, glutamat içeren sinaptik vesiküllerin ekzositozisine (hücre d fl na at lmas na) neden olur. Glutamat sal n m, sodyum kanallar n n bloke edilmesi ile inhibe edilebilir (6). Çal flmalar n sonuçlar, antikonvülzan etkinin, sodyum ve kalsiyum kanallar n bloke edilmesi, uyar c bir nörotranmiter olan glutamat n sal m n n engellenmesi, GABAerjik aktivitenin art r lmas na ba l olabilece ini göstermektedir. Tüm bu bilgilere karfl n, antikonvülzanlar n etkisi tümüyle aç klanabilmifl de ildir. Antikonvülzan laçlar n Anksiyete Üzerine Etkileri Antikonvülzan ilaçlar n anksiyete bozukluklar nda kullan mlar - n n temellerine, korku devrelerinin merkezinde yer alan amigdala ve hipokampüs gibi beyin bölgeleri üzerinden ulafl labilir. Amigdala, korkunun yaflanmas nda, otonomik ve hipotalamus yoluyla endokrin yan tlar üzerinde belirleyici iken, amigdalan n ç kt verdi i periakuaduktal gri madde daha çok kaç nma davran fllar, hipokampüs ise korkunun yeniden yaflanmas yla iliflkilidir (3). Anksiyete bozukluklar nda belirtileri aç klamaya yönelik en önemli varsay mlardan biri, korku devrelerinin aktivasyonu oldu u için, bu devrelere ait nöronlar n aktivasyonunun azalt lmas n n, anksiyete belirtilerinde düzelmeye yol açmas beklenmektedir. Antikonvülzan ilaçlar, epileptik nöronlardan gelen patlamay azaltarak nöbetleri kontrol alt na ald için, bir analoji yap larak, bu ilaçlar n, korku devrelerindeki nöronal aktivasyonu düflürerek anksiyete belirtilerini azaltabilece i düflünülmüfltür (3). Antikonvülzan ilaçlar n, etkileri moleküler düzeyde oldu u, tamamen anlafl lamad ve ço- unda birden fazla alan ilgilendirdi i için, etki mekanizmalar na göre s n fland r lamad n görüyoruz. Bu grup ilaçlar n, yukar da da belirtildi i gibi, etki mekanizmalar aras nda yer alan GABAerjik inhibisyonu güçlendirme ve kalsiyum kanallar n ayarlama yönündeki etkileri, anksiyetenin fizyopatolojisiyle iliflkisi nedeniyle, anksiyete bozukluklar için özel bir önem tafl r. Beyindeki birincil inhibitör nörotransmiter olan GABA, serotonin ve norepinefrin ile birlikte anksiyetenin patogenezinde yer alan birkaç nörotranmiterden biridir. GABA nörotransmiter sistemine ait ifllev bozuklu unun, anksiyete bozukluklar yla iliflkili oldu u çeflitli çal flmalarda ortaya konmufltur (10-13). GABA reseptör ba lanmas ve GABA düzeyleri, anksiyete bozukluklar olan hastalar n beyin görüntülemesinde düflük bulunmufltur (13). GABA-A reseptör alt tipi, uyar labilirli i ve anksiyete, panik ve akut stres yan t gibi korkunun uyar lmas ndaki ani de ifliklikleri düzenlemektedir (3). GABA-A reseptörünü uyaran benzodiazepinler ve barbitüratlar, nöronal uyar labilirli i GABA-A yoluyla azaltarak anksiyolitik ve antiepileptik etki gösterirler (3,14). Tiagabin gibi GABA gerial m n, vigabatrin gibi GABA y y kan enzimi inhibe eden antikonvülzanlar da, GABA y art rarak anksiyolitik etki göstermektedirler (14). Anksiyetenin hayvan modellerinde, voltaj-duyarl kalsiyum kanal n n bloke edilmesinin, anksiyete belirtilerini azaltt ortaya konmufltur. Antikonvülzan ilaçlardan pregabalin ve gabapentin, voltajduyarl kalsiyum kanallar n n alfa2delta alt birimine ba lanarak, korku devrelerinde nörotransmisyonu azaltmak yoluyla anksiyolitik etki göstermektedirler (15). Anksiyete Bozukluklar nda Antikonvülzanlar n Etkinli i Panik Bozuklu u Yüz üç panik bozuklu u hastas üzerinde gabapentin ile yap lan 8 haftal k, rastgele, plasebo kontrollü, esnek dozun kullan ld

3 Nöropsikiyatri Arflivi 2009; 46: Anksiyete Bozukluklar nda Antikonvülzanlar n Etkinli i ve Bir Tedavi Seçene i Olarak Yeri 21 ( mg/gün) bir çal flmada, Panik ve Agorafobi Ölçe i (PAÖ) ile belirlenen tedavi yan t n n, ilaç ve plasebo kullanan gruplar aras nda anlaml bir farkl l k göstermedi i saptanm flt r (16). Buna karfl n, post hoc analizde, PAÖ puan bafllang çta 20 nin üzerinde olan panik bozuklu u hastalar n n bir alt grubunda, PAÖ puanlar nda anlaml bir düzelme oldu u görülmüfltür. Gabapentinin laktat ile oluflturulan pani i de engelledi i bildirilmifltir (17). Panik bozuklu u olan 10 hasta üzerinde valproik asitle yap lan, 7 haftal k, esnek dozun kullan ld bir aç k çal flmada, panik ve anksiyete belirtilerinde anlaml bir düzelme görülmüfltür (18). 6 haftal k, aç k etiketli, 12 panik bozuklu u hastas nda yap lan bir di er aç k çal flmada da, valproik asit etkili bulunmufltur (19). Benzer flekilde, çift-kör, plasebo kontrollü, küçük örneklemli (12 hasta) 12 haftal k bir çal flmada, valproik asitin belirtilerde anlaml düzelmeye neden oldu u gözlenmifltir (20). Karbamazepin, 34 panik bozuklu u hastas üzerinde yap lan aç k etiketli bir çal flmada etkili bulunmufl (21); ayn ilaçla 14 panik bozuklu u hastas üzerinde yap lan çift-kör, plasebo kontrollü bir çal flmada ise, tedavi edici bir etki gösterilememifltir (22). Yayg n Anksiyete Bozuklu u Pregabalin, 344 YAB hastas nda yap lan çift-kör, plasebo kontrollü bir çal flmada plaseboya üstün bulunmufltur (23). Yine pregabalin, iki çal flmada etki aç s ndan plasebodan üstün, lorazepama eflde er (24,25), bir çal flmada ise alprazolama eflde er bulunmufltur (26). Dört yüz yirmi bir YAB li hastada yap lan, 6 haftal k rastgele, çift-kör, plasebo kontrollü bir çal flmada, pregabalinin venlafaksine eflde er etkide oldu u bulunurken, tedavi yan t n n venlafaksinden daha h zl ortaya ç kt gözlenmifltir (27). Plasebo ve venlafaksin kontrollü bir di er çal flmada ise, pregabalinin plasebodan üstün, venlafaksinin ise plaseboya eflde er oldu u bulunmufltur (28). 65 yafl n üstündeki YAB hastalar nda yap lan çift-kör, plasebo kontrollü bir çal flmada, ilac n bu yafl grubunda etkili ve güvenli oldu u gösterilmifltir (29). Bir depreflme önleme çal flmas nda, hastalara 8 hafta aç k etiketli olarak pregabalin, ard ndan rastgele olarak 24 hafta pregabalin ya da plasebo verilmifltir (30). Çal flma plasebo kullanan hastalar n güvenli i nedeniyle erken kesilse de, sonuçlar pregabalin kullanan hastalar n, plasebo alanlara göre daha düflük depreflme oranlar na sahip oldu unu göstermifltir. Valproik asit, 40 YAB hastas üzerinde yap lan çift-kör plasebo kontrollü bir çal flmada etkili bulunmufltur (31). On haftal k, 40 YAB hastas üzerinde yap lan, seçici bir GABA gerial m inhibitörü olan tiagabinin, paroksetinle karfl laflt r ld aç k etiketli bir çal flmada, her iki ilac n da ifllevselli i, anksiyete ve depresyon belirtilerini anlaml olarak düzeltti i bildirilmifltir (32). YAB hastalar nda tiagabinle yap lan çift-kör, plasebo kontrollü iki çal flmada ise, tedavi yan t n n plasebodan farkl olmad bulunmufltur (33,34). Sosyal Anksiyete Bozuklu u Sosyal anksiyete bozuklu u (SAB) tan l 69 hastada gabapentin ile yap lan 14 haftal k, rastgele, çift-kör, plasebo kontrollü, esnek dozun ( mg/gün) kullan ld bir çal flmada, gabapentin kullanan hastalarda, plasebo kullananlara göre, farkl ölçeklerle de erlendirilen sosyal anksiyete puanlar nda anlaml bir azalma görülmüfltür (35). Çal flmada, Klinik Global zlenim (KG )- yileflme yan t oran gabapentin için %38.2, plasebo için %17.1 bulunmufltur. SAB hastalar nda, SSG ler ve benzodiazepinlerin yan nda, gabapentinin de yer ald bir meta-analiz çal flmas nda ise, gabapentinin etki büyüklü ünün ümit verici oldu u bildirilmifltir (36). Yüz otuz befl SAB hastas nda, 150 mg/gün ve 600 mg/gün olarak sabit dozda pregabalinin kullan ld, 10 haftal k, çift-kör, plasebo kontrollü bir çal flmada, Liebowitz Sosyal Anksiyete Ölçe i (LSAÖ) puanlar na göre, 600 mg/gün dozda kullan lan pregabalin plasebodan etkili bulunurken, 150 mg/gün dozunda kullan lan pregabalinin plasebodan anlaml bir farkl l k göstermedi i bildirilmifltir (37). Yirmi SAB li hastada levetirasetam ile yap lan, 8 haftal k, esnek dozun uyguland, aç k çal flmada, KG -Hastal k fiiddeti ve Hamilton Anksiyete Derecelendirme Ölçe i puanlar nda anlaml azalmalar n oldu u bulunmufltur (38). Levetirasetam ile 16 SAB hastas nda yap lan, 7 haftal k, çift-kör, plasebo kontrollü, esnek dozun uyguland ( mg/gün) bir çal flmada ise, tedavi yan t n n plasebodan farkl olmad bildirilmifltir (39). Yirmi üç SAB hastas nda topiramat ile yap lan 16 haftal k, aç k etiketli, esnek dozun uyguland bir çal flmada, KG - yileflme puanlar nda anlaml azalma, LSAÖ puanlar nda %29.4 oran nda düflme bulunurken, remisyon oran n n %26.1 oldu u görülmüfltür (40). Çal flmay tamamlayan hastalarda tedavi yan t %52.2 bulunurken, çal flmaya kat lan hastalar n %47.8 inin yan etkiler nedeniyle çal flmay tamamlayamad gözlenmifltir On yedi SAB hastas nda valproik asit ile yap lan, 12 haftal k, esnek dozun ( mg/gün) uyguland bir aç k çal flmada, LSA- Ö puanlar nda %19.1 oran nda azalma oldu u görülürken, tedaviye yan t verenlerin oran %46.6 bulunmufltur (41). Obsesif-Kompulsif Bozukluk Obsesif-kompulsif bozuklukta (OKB) baz antikonvülzanlar n (valproik asit, okskarbozapin, karbamazepin, gabapentin, topiramat) gerek monoterapi gerekse güçlendirici olarak tedavi sürecine olumlu katk sa lad bilinmektedir. 6 haftal k aç k etiketli gabapentin güçlendirmesinde (ortalama doz=2520 mg/gün), fluoksetine k sm yan t gösteren 5 hastan n belirli bir yarar sa lad gözlenirken (42), 6 haftal k çift-kör plasebo kontrollü çal flmada, fluoksetine gabapentin (3600 mg/gün) eklenmesinin tedavi edici bir etki sa lamad bildirilmifltir (43). En az 14 haftal k topiramat (ortalama doz=253 mg/gün) güçlendirmesi yap lan, SSG tedavisine ya da SSG ile antipsikotikler, di- er antidepresanlar ya da benzodizepinlerin birlikte kullan ld tedavilere k smi yan t n görüldü ü ya da yan t n al nmad 16 OKB hastas nda, tedaviye yan t oran %68.8 bulunmufltur (44). Çal flmada, hastalar n KG -Hastal k fiiddeti ve ve KG - yileflme puanlar nda anlaml azalman n oldu u görülmüfltür. ki ya da daha fazla uygulanan farkl SSG tedavilerine yan t vermiyen 12 OKB hastas üzerinde yap lan, 16 haftal k, aç k etiketli, esnek dozun uyguland bir di- er topiramat çal flmas nda, Yale-Brown Obsesyon Kompulsiyon Ölçe i puanlar nda anlaml düzelmelerin oldu u bildirilmifltir (45). Travma Sonras Stres Bozuklu u Otuz üç kronik TSSB hastas nda topiramat kullan larak yap lan aç k etiketli bir çal flmada, 4 haftan n sonunda belirtilerin %49 oran nda azald, tedavi yan t n n ise %77 oldu u gözlenmifltir (46). Daha önce kullan lan antidepresanlara k smi yan t veren ya da yan ts z kalan 23 TSSB li hastada, levetirasetam kullan larak yap - lan bir çal flmada, hastalar n %56 s n n tedaviye yan t ölçütlerini, %26 s n n ise remisyon ölçütlerini karfl lad bildirilmifltir (47). TSSB tan l 15 hastada lamotrijin ile yap lan çift-kör, 25 mg/gün ile bafllan p en yüksek 500 mg/gün dozuna ç k lan bir çal flmada, tedavi yan t oran plasebodan daha yüksek bulunmufltur (48).

4 22 Anksiyete Bozukluklar nda Antikonvülzanlar n Etkinli i ve Bir Tedavi Seçene i Olarak Yeri Nöropsikiyatri Arflivi 2009; 46: TSSB hastalar nda valproik asit kullan larak yap lan iki aç k çal flmada, afl r uyar lma belirtilerinde düzelme oldu u bildirilirken (49,50), bir aç k çal flmada valproik asit etkisiz bulunmufltur (51). Son olarak, TSSB hastalar nda yap lan çift-kör, plasebo kontrollü bir çal flmada, valproik asitin etkili olmad bildirilmifltir (52). Tiagabinin, iki çal flmada, TSSB hastalar nda etkili olmad görülmüfltür (53,54). Pregabalin, propranolol ve plasebonun karfl laflt r ld bir çal flmada, her iki ilac n da depresyon ve travma sonras stres belirtilerinde etkili olmad bildirilmifltir (55). Sonuç Antikonvüzanlar n anksiyete bozukluklar üzerindeki etkileri toplu olarak de erlendirildi inde, elde edilen sonuçlar flu flekilde özetlenebilir: Antikonvülzanlar aras nda en güçlü kan t, YAB hastalar nda, örneklem say s büyük, çift-kör, plasebo kontrollü çal flmalarda etkinli i gösterilmifl olan pregabalin ile sa lanmaktad r (23-30). YAB de etkinli i çift-kör plasebo kontrollü çal flmada gösterilmifl bir di er antikonvülzan, valproik asittir (31); ancak YAB hastalar nda bu ilac n etkili oldu unun gösterildi i çift-kör plasebo kontrollü baflka bir çal flma yoktur. SAB hastalar nda biri gabapentin, di eri pregabalin ile yap lan çift-kör plasebo kontrollü iki çal flmada (35,37), her iki ilaç da etkili bulunmufl; ancak bu çal flmalar tekrarlanmam fl oldu u için, kan t düzeyleri s n rl kalm flt r. TSSB hastalar nda çift-kör plasebo kontrollü bir çal flmada etkili oldu u gösterilen tek antikonvülzan, o da tek bir çal flmada lamotrijindir (48). Panik bozuklu u hastalar nda gabapentin, örneklem say s büyük, çift-kör plasebo kontrollü bir çal flmada, tüm hastalar dikkate al nd nda etkili bulunmazken, ayn hasta populasyonunun orta-a r fliddetteki bir alt grubunda etkili bulunmufl (16); bu nedenle de sonuçlar tart flmal olarak de erlendirilmifltir. Panik bozuklu u hastalar nda çift-kör, plasebo kontrollü bir çal flmada etkili bulunan bir di er antikonvülzan valproik asittir (20); ancak de- erlendirmede, örneklemin küçüklü ü ve baflka bir çal flmada benzer bir sonucun elde edilmemifl olmas dikkate al nmal d r. Anksiyete bozukluklar hastalar nda, antikonvülzanlarla yap lan di er çal flmalardan elde edilen sonuçlar n kan t düzeylerinin düflük oldu u görülmektedir. Bu çal flmalar n bir k sm ndan antikonvülzanlar n etkili oldu unu gösterir tarzda olumlu sonuçlar elde edilse de, araflt rmalar n genellikle küçük örneklemli, plasebo kontrolü olmayan aç k çal flmalar olduklar, araflt rma sonuçlar n etkileyebilecek efltan, tedavi alt nda olma gibi de iflkenlerin kontrol edilmedikleri dikkati çekmektedir. Antikonvülzanlar n anksiyete bozukluklar ndaki etkinli ini belirlemek ve bu ilaçlar tedaviye dirençli hastalarda alternatif bir tedavi seçene i olarak de erlendirmek için, genifl örneklemli, kontrollü, olumlu sonuçlar n tekrarlanarak gösterildi i çal flmalara ihtiyaç vard r. Kaynaklar 1. Kessler RC, Berglund P, Demler O et al. Lifetime prevalence and age-ofonset distributions of DSM-IV disorders in the National Comorbidity Survey Replication. Arch Gen Psychiatry 2005; 62: Canadian Psychiatric Association. Clinical practice guidelines. Management of anxiety disorders. Can J Psychiatry 2006;51(Suppl. 2):9S-91S. 3. Mula M, Pini S, Cassano GB. The role of anticonvulsant drugs in anxiety disorders: a critical review of the evidence. J Clin Psychopharmacol 2007; 27: Baldwin DS, Anderson IM, Nutt DJ et al. Evidence-based guidelines for the pharmacological treatment of anxiety disorders: recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol 2005; 19: Bandelow B, Zohar J, Hollander E et al. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for the pharmacological treatment of anxiety, obsessive-compulsive and post-traumatic stress disorders - first revision. World J Biol Psychiatry 2008; 9: Stefan H, Feuerstein TJ. Novel anticonvulsant drugs. Pharmacology & Therapeutics 2007; 113: Kiura Y, Hanaya R, Serikawa T et al. Involvement of Ca(2+) channels in abnormal excitability of hippocampal CA3 pyramidal cells in noda epileptic rats. J Pharmacol Sci 2003; 91: Turner TJ. Calcium channels coupled to glutamate release. Prog Brain Res 1998; 116: White H S, Brown SD, Woofhead et al. Topiramate modulates GABA evoked currents in murine cortical neurons by a non-benzodiazepine mechnism. Epilepsia 2000; 41: Coplan JD, Lydiard RB. Brain circuits in panic disorder. Biol Psychiatry 1998; 44: Stutzmann GE, LeDoux JE. GABAergic antagonists block the inhibitory effects of serotonin in the lateral amygdala: a mechanism for modulation of sensory inputs related to fear conditioning. J Neurosci 1999; 19: RC Stahl SM. Independent actions on fear circuits may lead to therapeutic synergy for anxiety when combining serotonergic and GABAergic agents. J Clin Psychiatry 2002; 63: Taylor FB. Tiagabine for posttraumatic stress disorder: a case series of 7 women. J Clin Psychiatry 2003; 64: Stahl SM. Essential Psychopharmacology of Depression and Bipolar Disorder. 2nd ed. New York, NY: Cambridge University Press, Stahl SM. Anticonvulsants and the relief of chronic pain: pregabalin and gabapentin as alpha(2)delta ligands at voltage-gated calcium channels. J Clin Psychiatry 2004; 65: Pande AC, Pollack MH, Crockatt J et al. Placebo-controlled study of gabapentin treatment of panic disorder. J Clin Psychopharmacol 2000; 20: Layton ME, Friedman SD, Dager SR. Brain metabolic changes during lactate-induced panic: effects of gabapentin treatment. Depress Anxiety 2001; 14: Primeau F, Fontaine R, Beauclair L. Valproic acid and panic disorder. Can J Psychiatry 1990; 35: Woodman CL, Noyes R Jr. Panic disorder: treatment with valproate. J Clin Psychiatry 1994; 55: Lum M, Fontaine R, Elie R ve ark. Divalproex sodium s antipanic effect in panic disorder: a placebo-controlled study. Biol Psychiatry 1990; 27: 164-5A. 21. Tondo L, Burrai C, Scamonatti L et al. Carbamazepine in panic disorder. Am J Psychiatry 1989; 146: Uhde TW, Stein MB, Post RM. Lack of efficacy of carbamazepine in the treatment of panic disorder. Am J Psychiatry 1988; 145: Pohl RB, Feltner DE, Fieve RR et al. Efficacy of pregabalin in the treatment of generalized anxiety disorder: double-blind, placebo-controlled comparison of BID versus TID dosing. J Clin Psychopharmacol 2005; 25: Feltner DE, Crockatt JG, Dubovsky SJ et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, fixed-dose, multicenter study of pregabalin in patients with generalized anxiety disorder. J Clin Psychopharmacol 2003; 23: Pande AC, Crockatt JG, Feltner DE et al. Pregabalin in generalized anxiety disorder: a placebo-controlled trial. Am J Psychiatry 2003; 160: Rickels K, Pollack MH, Feltner DE et al. Pregabalin for treatment of generalized anxiety disorder: a 4-week, multicenter, double-blind, placebocontrolled trial of pregabalin and alprazolam. Arch Gen Psychiatry 2005; 62: Montgomery SA, Tobias K, Zornberg GL et al. Efficacy and safety of pregabalin in the treatment of generalized anxiety disorder: a 6-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled comparison of pregabalin and venlafaxine. J Clin Psychiatry 2006; 67: Andre ewitch S, Murphy TK, Petralia A et al. Efficacy of pregabalin and venlafaxine-xr in generalized anxiety disorder: results from a doubleblind, placebo-controlled 8-week trial (Poster). 16th AEP European Congress of Psychiatry, 5-9 April 2008, Nice, France.

5 Nöropsikiyatri Arflivi 2009; 46: Anksiyete Bozukluklar nda Antikonvülzanlar n Etkinli i ve Bir Tedavi Seçene i Olarak Yeri Montgomery SA, Chalmers K, Baldinetti F et al. Efficacy and safety of pregabalin for the treatment of generalized anxiety disorder in elderly patients (Poster). 19th European College of Neuropsychopharmacology Congress, September 2006, Nice, France. 30. Feltner D, Wittchen HU, Kavoussi R et al. Long-term efficacy of pregabalin in generalized anxiety disorder. Int Clin Psychopharmacol 2008; 23: Aliyev NA, Aliyev ZN. Valproate (depakine-chrono) in the acute treatment of outpatients with generalized anxiety disorder without psychiatric comorbidity: randomized, double-blind placebo-controlled study. Eur Psychiatry 2008; 23: Rosenthal M. Tiagabine for the treatment of generalized anxiety disorder: a randomized, open-label, clinical trial with paroxitine as a positive control. J Clin Psychiatry 2003; 64: Pollack MH, Roy-Byrne PP, Van Ameringen M et al. The selective GABA reuptake inhibitor tiagabine for the treatment of generalized anxiety disorder: results of a placebo-controlled study. J Clin Psychiatry 2005; 66: Pollack MH, Tiller J, Xie F et al. Tiagabine in adult patients with generalized anxiety disorder: results from 3 randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group studies. J Clin Psychopharmacol 2008; 28: Pande AC, Davidson JR, Jefferson JW et al. Treatment of social phobia with gabapentin: a placebo-controlled study. J Clin Psychopharmacol 1999; 19: Blanco C, Schneier FR, Schmidt A et al. Pharmacological treatment of social anxiety disorder: a meta-analysis. Depress Anxiety 2003; 18: Pande AC, Feltner DE, Jefferson JW et al. Efficacy of the novel anxiolytic pregabalin in social anxiety disorder: a placebo-controlled, multicenter study. J Clin Psychopharmacol 2004; 24: Simon NM, Worthington JJ, Doyle AC et al. An open-label study of levetiracetam for the treatment of social anxiety disorder. J Clin Psychiatry 2004; 65: Zhang W, Connor KM, Davidson JR. Levetiracetam in social phobia: a placebo controlled pilot study. J Psychopharmacol 2005; 19: Van Ameringen M, Mancini C, Pipe B et al. An open trial of topiramate in the treatment of generalized social phobia. J Clin Psychiatry 2004; 65: Kinrys G, Pollack MH, Simon NM et al. Valproic acid for the treatment of social anxiety disorder. Int Clin Psychopharmacol. 2003; 18: Cora-Locatelli G, Greenberg BD, Martin J et al. Gabapentin augmentation for fluoxetine-treated patients with obsessive-compulsive disorder. J Clin Psychiatry 1998; 59: Sporn J, Smith M, Jersino JM et al. A double-blind, placebo-controlled trial of gabapentin (GBP) augmentation of fluoxetine for treatment of obsessive-compulsive disorder (OCD) (Poster). New Clinical Drug Evaluation Unit Program, May 2001, Phoenix, AZ. 44. Van Ameringen M, Mancini C, Patterson B et al. Topiramate augmentation in treatment-resistant obsessive-compulsive disorder: a retrospective, open label case series. Depress Anxiety 2006; 23: Rubio G, Jumenez-Arriero MA, Martinez-Gras I et al. The effects of topiramate adjunctive treatment added to antidepressants in patients with resistant obsessive-compulsive disorder. J Clin Psychopharmacol. 2006; 26: Berlant JL. Prospective open-label study of add-on and monotherapy topiramate in civilians with chronic nonhallucinatory posttraumatic stress disorder. BMC Psychiatry 2004; 4: Kinrys G, Wygant LE, Pardo TB et al. Levetiracetam treatmentrefractory posttraumatic stress disorder. J Clin Psychiatry 2006; 67: Hertzberg MA, Butterfield MI, Feldman ME et al. A preliminary study of lamotrigine for the treatment of posttraumatic stress disorder. Biol Psychiatry 1999; 45: Clark RD, Canive JM, Calais LA et al. Divalproex in posttraumatic stress disorder: an open-label clinical trial. J Trauma Stress 1999; 12: Petty F, Davis LL, Nugent AL et al. Valproate therapy for chronic, combatinduced posttraumatic stress disorder. J Clin Psychopharmacol 2002; 22: Otte C, Wiedemann K, Yassouridis Akellner M. Valproate monotherapy in the treatment of civilian patients with non combat-related posttraumatic stress disorder: an open-label study. J Clin Psychopharmacol 2004; 24: Davis LL, Davidson JR, Ward LC et al. Divalproex in the treatment of posttraumatic stress disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in a veteran population. J Clin Psychopharmacol 2008; 28: Connor KM, Davidson JR, Weisler RH et al. Tiagabine for posttraumatic stress disorder: effects of open-label and double-blind discontinuation treatment. Psychopharmacology (Berlin) 2006; 184: Davidson JR, Brady K, Mellman TA et al. The efficacy and tolerability of tiagabine in adult patients with post-traumatic stress disorder. J Clin Psychopharmacol 2007; 27: Stein MB, Kerridge C, Dimsdale JE et al. Pharmacotherapy to prevent PTSD: Results from a randomized controlled proof-of-concept trial in physically injured patients. J Trauma Stress 2007; 20: