FARMASÖTİK KİMYA TEORİK 5. YARIYIL MEDİSİNAL KİMYA VE YENİ İLAÇ ETKEN MADDE BİLEŞİKLERİN TASARIMI VE GELİŞTİRİLMESİ

Transkript

1 FARMASÖTİK KİMYA TEORİK 5. YARIYIL MEDİSİNAL KİMYA VE YENİ İLAÇ ETKEN MADDE BİLEŞİKLERİN TASARIMI VE GELİŞTİRİLMESİ

2 CADD QSAR / 2. Bilgisyar Destekli İlaç Tasarım Kursu, Mayıs 2016, Biruni Üniversitesi, İstanbul Prof. Dr. İsmail YALÇIN

3 YENİ İLAÇ ETKEN MADDE TASARIMI KEŞFİ VE GELİŞTİRİLMESİ ÇALIŞMALARI

4

5 ÖZGÜN (ORİJİNAL) YENİ BİR İLACIN KEŞİF ve ÜRETİM SAFHALARI F.M.H. F.M.H. F.M.H. Ü.M.H ÖN KEŞİF İLAÇ ETKEN MADDE KEŞFİ PRE- KLİNİK FORMÜ LASYON KLİNİK RUHSAT ÜRETİM BİLEŞİK 1 YENİ İLAÇ ETKEN MADDE AKTİF FARMASÖTİK MADDE FARMASÖTİK PREPARAT ŞEKLİ ÜRETİM İÇİN RUHSAT ALINMASI

6 ÖZGÜN (ORİJİNAL) YENİ BİR İLACIN KEŞİF ve ÜRETİMİ İLE İLGİLİ AR-GE ÇALIŞMALARI F.M.H. F.M.H. F.M.H. Ü.M.H ÖN KEŞİF İLAÇ ETKEN MADDE KEŞFİ PRE- KLİNİK FORMÜ LASYON KLİNİK RUHSAT ÜRETİM HASTALIĞIN TANIMI HASTALIK HEDEFİNİN BELİRLENMESİ HEDEFİN TANIMI EFEKTÖR MADDE ARAŞTIRLMASI HEDEF EFEKTÖR İLİŞKİLERİNİN ANALİZİ YENİ İLAÇ ETKEN MADDE ADAYI MOLEKÜLLERİN BELİRLENMESİ YENİ İLAÇ ETKEN MADDE ADAYI BİLEŞİKLERİN SENTEZİ VE YAPILARININ TANIMLANMASI IN VITRO (INHIBISYON VE HÜCRE) DENEYLERİ IN VIVO HAYVAN DENEYLERİ FORMÜLASYON ÇALIŞMALARI BİYO YARARLANIM (DAĞILIM, EMİLİM, ETKİ YÖRESİNE TAŞINMA) İNSAN ÜZERİNDE FAZ I FAZ II FAZ III ÇALIŞMALARI RUHSAT ALMA ETKİNLİKLERİNİN YÜRÜTÜLMESİ ÜRETİM ETKİNLİKLERİ YENİ İLAÇ ETKEN MADDE AKTİF FARMASÖTİK MADDE FARMASÖTİK PREPARAT ŞEKLİ ÜRETİM İÇİN RUHSAT ALINMASI

7

8 YENİ İLAÇ ETKEN MADDESİ KEŞFİ YOLLARI ŞANSESERİ BİYOLOJİK ETKİ TARAMA KİMYASAL ÇEŞİTLEME GÜNÜMÜZ MEKANİSTİK TASARIM Hastalık Etmenin Tanımı EFEKTÖR HEDEF 3 BOYUTLU BİLGİSAYAR DESTEKLİ İLAÇ TASARIM VE GELİŞTİRME YÖNTEMİ Tanımı Tanımı YAPI ETKİ İLİŞKİLERİ ANALİZİ (QSAR) Teorik İlaç Etken Madde Tasarımı Sentezi YENİ İLAÇ ETKEN MADDE Biyolojik Etkinin Gözlenmesi

9 ŞANSESERİ BİYOLOJİK ETKİ TARAMA MEKANİSTİK TASARIM KİMYASAL ÇEŞİTLEME Hastalık Etmenin Tanımı Efektör Hedef Tanımı Tanımı Yapı Etki İlişkilerinin Çözümlenmesi (QSAR) Teorik İlaç Etken Madde Tasarımı Sentezi YENİ İLAÇ ETKEN MADDESİ Biyolojik Etkinin Gözlenmesi

10 ŞANSESERİ İLAÇ KEŞFİ İlaçlar bazen şanseseri ya da sezgi yardımı ile bulunabilir. Raslantı sonucu bulunan ilaçlara Sülfonilüre grubu ilaçlar Trisiklik antidepresan ilaçlar örnek verilebilir. İlaçlar daha sık olarak organize araştırmalar sonucu bulunmaktadır. Bilgisayar teknolojisi geliştikçe ilaç tasarım yöntemleri de paralel şekilde gelişme göstermektedir..

11 ŞANSESERİ BİYOLOJİK ETKİ TARAMA MEKANİSTİK TASARIM KİMYASAL ÇEŞİTLEME Hastalık Etmenin Moleküler Düzeyde Saptanması Tanımı Efektör Hedef Tanımı Tanımı BİLGİSAYAR DESTEKLİ İLAÇ TASARIMI Teorik İlaç Etken Madde Tasarımı Sentezi YENİ İLAÇ ETKEN MADDESİ Biyolojik Etkinin Gözlenmesi

12 BİYOLOJİK ETKİ TARAMA (ELEME) YÖNTEMİ İLE YENİ İLAÇLARIN KEŞFİ Daha çok geçmişte uygulanan bu yöntemde istenen etki için fazla sayıda bileşik taranır. Bu yöntemde hedefin yapısı ve hastalığın mekanizması aydınlatılamaz. Çok fazla zaman, emek ve masraf kaybına neden olur. Günümüzde ideal ilaç tasarım yöntemi olarak görülmemektedir.

13 BİYOLOJİK ETKİ TARAMA (ELEME) YÖNTEMİ İLE YENİ İLAÇLARIN KEŞFİ DEZAVATAJLARI (IN VITRO ORTAM): Etki şekli doğru seçilmemiş ise bileşik elenebilir Etkili bulunan bir bileşik insan organizmasında etkisiz, ya da tam tersi olabilir. DEZAVATAJLARI (IN VIVO ORTAM): In vivo Ortam (Hayvan testleri): Hayvan modeli insanda meydana gelen hastalığı tam olarak yansıtmayabilir. Bileşik hedefe ulaşmadan önce hayvan organizması tarafından farklı şekilde metabolize olabilir. Bileşiğin hayvan organizmasında absorbsiyon ve dağılımı farklı olabilir.

14 BİYOLOJİK ETKİ TARAMA (ELEME) YÖNTEMİ İLE YENİ İLAÇLARIN KEŞFİ Bileşik etkili olabilecek iken etkisi bulunamadan elenebilir Bu yöntemde hedefin yapısı ve hastalığın mekanizması aydınlatılamaz Çok fazla zaman, emek ve masraf kaybına neden olur.

15 BİYOLOJİK ETKİ TARAMA (ELEME) YÖNTEMİ İLE YENİ İLAÇLARIN KEŞFİ HTS (High-throughput Screening) Yöntemi İnvitro olarak çok sayıda bileşiğin etkisi test edilir Robotlar bir çok bileşiği birarada eş zamanlı olarak analizleyebilir Bir günde 100,000 bileşik test edilebilir

16 ŞANSESERİ BİYOLOJİK ETKİ TARAMA MEKANİSTİK TASARIM KİMYASAL ÇEŞİTLEME Hastalık Etmenin Moleküler Düzeyde Saptanması Tanımı Efektör Hedef Tanımı Tanımı BİLGİSAYAR DESTEKLİ İLAÇ TASARIMI Teorik İlaç Etken Madde Tasarımı Sentezi YENİ İLAÇ ETKEN MADDESİ Biyolojik Etkinin Gözlenmesi

17 KİMYASAL ÇEŞİTLEME (MODİFİKASYON) YOLU İLE YENİ İLAÇLARIN KEŞFİ Etkisi bilinen bir ilaç etken maddesi üzerinde etki değişikliklerini gözlemek amacıyla grup ya da atomlar üzerinde modifikasyonlar (çeşitlemeler) yapmak PENİSİLİNLER PENİSİLİN G

18 KİMYASAL ÇEŞİTLEME (MODİFİKASYON) Bu yöntemin uygulanabilmesi için, yapısı bilinen aktif bir bileşiğin var olması gerekir. Doğal veya sentetik yoldan hareketle yapısı belirlenmiş bir aktif bileşik ele geçmiş ise, kimyasal yapı üzerinde birtakım modifikasyonları oluşturarak, etki potensini arttırmanın veya yan etkileri azaltmanın genellikle mümkün olabileceği görülmüştür. Ör: ikinci ve üçüncü kuşak sefalosporin türü antibiyotikler. İzosterik gruplar kullanılır türdeş (analog) veya benzeş (homolog) türevler Bu amaç için Fizikokimyasal özellikleri farklı gruplar kullanılır.

19 KİMYASAL ÇEŞİTLEME (MODİFİKASYON) Kimyasal çeşitleme işlemi, genellikle, monovalen, bivalen ve/veya halka eşdeğerleri gibi izosterik gruplar kullanılarak, eldeki moleküler yapının türdeş (analog) veya benzeş (homolog) türevlerini oluşturacak modifikasyonlar ile gerçekleştirilir. Bu modifikasyon işlemi, sterik, elektronik ve/veya lipofilik özellikler açısından farklı fizikokimyasal nitelikler içeren yeni bazı türevlerin ortaya çıkmasını sağlayarak, aktivite için optimum moleküler nitelikleri taşıyan yapının ele geçirilmesini amaçlar.

20 KİMYASAL ÇEŞİTLEME (MODİFİKASYON) YOLU İLE YENİ İLAÇLARIN KEŞFİ Bu yöntemin uygulanışı sırasında karşı karşıya kalınabilecek en önemli sınırlama, eğer, çeşitlemenin yürütüldüğü öncü bileşikten hareketle elde edilen modifiye türevler beklenen etkinliği sağlayamaz durumda kalırsa, yeni bir öncü bileşik bularak, modifikasyon işlemine tekrar baştan başlamak gereksiniminin doğmasıdır.

21 KİMYASAL ÇEŞİTLEME (MODİFİKASYON) YOLU İLE YENİ İLAÇLARIN KEŞFİ Bir deneme-yanılma yöntemi şeklinde gerçekleşen bu uygulamada, hedefin yapısı ile ilgili pek fazla bir bilgiye gereksinim duyulmaz. Eğer, modifikasyon işlemi sistematik bir kimyasal çeşitlendirme yöntemi içerecek şekilde yürütülürse, elde edilen bilgi birikimi, yapı ile etki arasındaki ilişkileri tanımlayabilecek bazı verilerin açığa çıkmasını da sağlayabilir.

22 YENİ İLAÇ ETKEN MADDESİ KEŞFİ YOLLARI ŞANSESERİ BİYOLOJİK ETKİ TARAMA KİMYASAL ÇEŞİTLEME GÜNÜMÜZ MEKANİSTİK TASARIM Hastalık Etmenin Tanımı EFEKTÖR HEDEF 3 BOYUTLU BİLGİSAYAR DESTEKLİ İLAÇ TASARIM VE GELİŞTİRME YÖNTEMİ Tanımı Tanımı YAPI ETKİ İLİŞKİLERİ ANALİZİ (QSAR) Teorik İlaç Etken Madde Tasarımı Sentezi YENİ İLAÇ ETKEN MADDE Biyolojik Etkinin Gözlenmesi

23 MEKANİZMAYA DAYALI İLAÇ TASARIMI Biyolojik yolak bilinmeli Tüm çalışmalar moleküler düzeyde gerçekleştirilir Yapı-Etki İlişkileri tanımlanmaya çalışılır. Rasyonel biçimde etki mekanizması açıklanmaya çalışılır Bilgisayar ve İnformasyon teknolojilerinden yararlanılır Günümüzde ideal ilaç tasarım yöntemidir

24 RASYONEL (AKILCI) İLAÇ ETKEN MADDE TASARIM VE GELİŞTİRME ÇALIŞMALARI

25 MEKANİZMAYA DAYALI İLAÇ TASARIMI RASYONEL İLAÇ ETKEN MADDE TASARIM ÇALIŞMALARININ AMACI Bilgisayar ve İnformasyon Teknolojilerini Kullanarak EMEK, MASRAF ve SÜRECİ Minimize Etmeye Çalışmaktır.

26 MEKANİZMAYA DAYALI İLAÇ TASARIMI Bilgisayar ve İnformasyon Teknolojileri Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı (CADD)

27 Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı (CADD) CADD çalışmaları; Yapı-Etki İlişkilerini (SAR) moleküler seviyede analizleyip, tümevarım şeklinde bilgiler sağlayarak, etki mekanizması aydınlatılmasını sağlar. Bu Analizler başlıca 2 teknik kullanılarak yürütülür: I. DİREKT TASARIM TEKNİKLERİ II. İNDİREKT TASARIM TEKNİKLERİ

28 Bilgisayar Destekli İlaç Tasarım (CADD) Teknikleri DİREKT İLAÇ TASARIMI İNDİREKT İLAÇ TASARIMI QSAR Hedef Bazlı Tasarım (STRUCTURE BASED DESIGN) Efektör Bazlı Tasarım (LIGAND BASED DESIGN) Docking Çalışmaları 3D-QSAR Farmakofor Geliştirme CDOCKER CoMFA CoMSIA HypoGen HipHop Önder Geliştirme Önder Optimizasyonu

29 QSAR ( Quantitative Structure Activity Relationships ) Kantitatif Yapı-Etki İlişkileri

30 Kimyasal Bileşiklerin Yapısal Fizikokimyasal Özellikleri (Moleküler Nitelikleri) ile Biyolojik Aktiviteleri Arasındaki İlişkileri Matematiksel Yöntemlerle Nicel Olarak Çözümleme Çalışmalarıdır.

31 KİMYASAL BİLEŞİKLERİN NİCEL OLARAK SAPTANAN MOLEKÜLER NİTELİKLERİ İLE BİYOLOJİK ETKİLERİ ARASINDAKİ İLİŞKİLERDEN YARARLANILARAK, İDEAL İLAÇ ETKEN MADDESİ OLABİLECEK YENİ ÖNDER BİLEŞİKLERİN TASARLANMASINI VEYA GELİŞTİRİLMESİNİ SAĞLAMAKTIR.

32 Bir Bilimsel Çalışmanın Hipotetik (Varsayımsal) İçerik Taşımaması İçin Ölçütlerle Kanıtlanması Gereklidir. LEONARDO DA VİNCİ ( )

33

34 İLAÇ ETKEN MADDESİ OLABİLECEK YENİ ETKİN BİLEŞİKLERİN ÖNGÖRÜLMESİNİ (Predictive QSAR) ETKİ MEKANİZMASI BETİMLEMESİNİ (Descriptive QSAR) SAĞLAMAKTIR CADD QSAR / 2. Bilgisyar Destekli İlaç Tasarım Kursu, Mayıs 2016, Biruni Üniversitesi, İstanbul Prof. Dr. İsmail YALÇIN

35 Hansch ın QSAR Analiz Metodolojisi 1868 Crum Brown ve Fraser BA = ƒ (C) 1962 Corvin Hansch : Biyolojik Etki (Fizikokimyasal Özellikler) + c (sabite) Biyolojik Etki (Hidrofobik + Elektronik + Sterik Özellikler) + c

36

37 Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımının Amaçları Önder Bileşik Geliştirme, Belirleme (Lead Identification) - İstenilen terapötik kategoride güçlü biyolojik etki gösterebilecek yeni bileşiklerin tasarımı ve tanımlanması İdeal Önder Bileşiğe Ulaşma (Lead Optimization) Önder bileşiğin istenilen özelliklerinin artırılması, istenmeyen özelliklerinin azaltılması

38 Successes with QSAR NOROXIN, antibacterial agent - Kyorin Pharmaceutical Norfloxacin: QSAR techniques were used in its development. Following its discovery, 6-fluoroquinolones became a major class of antibiotics. Koga, H. et al. J. Med. Chem. 1980, 23,

39 Successes with QSAR COZAAR for Hypertension treatment - DuPont, Merck Losartan: Angiotensin II receptor antagonist developed via QSAR Duncia, J. V. et al. J. Med. Chem. 1990, 33, ; Duncia, J. V. et al. Med. Res. Rev. 1992, 12,

40 Quant. Struct. Act. Relat QSAR & Combinatorial Science Molecular informatics 2010-

41 detailed information for our research please visit the Internet Web page;

42