Non-Invasive Predictors of Esophageal Varices in Patients with Chronic Viral Hepatitis associated with Cirrhosis

Transkript

1 ISSN: Eur J Health Sci 2015;1(1):9-14 Non-Invasive Predictors of Esophageal Varices in Patients with Chronic Viral Hepatitis associated with Cirrhosis Kronik Viral Hepatitlere Bağlı Gelişen Siroz Hastalarında Özefagus Varislerinin Non İnvaziv Prediktörleri Güray Can 1, Bülent Yılmaz 1, Hatice Can 2, Sedat Alpaslan Tuncel 3, Bekir Çağlı 3, Hakan Gençhellaç 3, Gülbin Ünsal 4, Ahmet Tezel 4, Ali Rıza Soylu 4, Hasan Celalettin Ümit 4 Abant İzzet Baysal University, Faculty of Medicine, Department of Gastroenterology 1, Internal Medicine 2,Bolu Trakya University, Faculty of Medicine, Department of Radiology 3, Gastroenterology 4 Edirne ABSTRACT Objective: Esophageal varices that occurs as a result of portal hypertension can cause serious complications. It is known that there are some non-invasive parameters in the prediction of the presence and size of varices. In this study, non-invasive parameters in the prediction of the existence of varices are evaluated among the patients who have chronic liver disease which has chronic hepatitis B and C. Methods: Eighty-one cirrhotic patients with hepatitis B and C who applied to Gastroenterology clinics of Trakya University, Abant Izzet Baysal University and Bolu Izzet Baysal State Hospital between March June 2014 were included in the study. The number of platelets and ultrasonographic evaluation (spleen size, portal and splenic vein diameter, portal flow) was performed on admission. The relationship between laboratory and radiological data and varices was analyzed. The sensitivity and specificity were calculated by ROC analysis for platelet/spleen ratio. We also assessed the significant data that can be predictors of the presence of varices by using data regression analysis. Results: Sixty-nine out of 81 patients were chronic hepatitis B related cirrhosis and 12 of them were chronic hepatitis C related cirrhosis. Twenty-eight of the patients (35%) were female and 53 of them (65%) were male. The average age was 59 (±10). Thirtynine of the patients (48%) were child A, 25 (31%) were child B and 17 (21%) were child C. Observing the results of 69 patients with varices and 12 patients without varices, it was found that there were significant difference in Child score, platelet number, spleen size, portal vein diameter and platelet/spleen (number/mm). Among these data, it was found that only platelet number/spleen size rate can predict presence of varices (p=0.001). Conclusion: Platelet number/spleen size rate is a significant non-invasive factor in predicting of existence of varices in cirrhotic patients. Keywords: Cirrhosis, esophageal varices, ultrasound, portal vein, hepatitis B, hepatitis C. ÖZET Amaç: Özofagus varisleri portal hipertansiyonun bir sonucu olarak ortaya çıkan ciddi komplikasyonların izlendiği bir durumdur. Varislerin varlığı ve boyutunun ön görülmesinde bir takım noninvazif parametreler olduğu bilinmektedir. Bu çalışmada etyolojisinde hepatit B ve C nin olduğu kronik karaciğer hastaları arasında varis varlığının ön görülmesinde noninvazif parametreler değerlendirildi. Yöntemler: Mart Haziran 2014 tarihleri arasında Trakya Üniversitesi, Abant İzzet Baysal Üniversitesi ve Bolu İzzet Baysal Devlet Hastanesi Gastroenteroloji kliniklerine başvuran etyolojisinde hepatit B ve C nin olduğu 81 sirotik hasta çalışmaya dahil edildi. Hastalara başvuru anında trombosit sayısı, ultrasonografik değerlendirme (dalak boyutu, portal ve splenik ven çapları, portal akım ile ilgili parametreler gibi) yapıldı. Laboratuar, radyolojik verilerin varisle ilişkisi değerlendirildi. Trombosit sayısı dalak boyutuna bölünerek elde edilen trombosit/dalak oranı için ROC analizi ile sensitivite ve spesifite değerleri hesaplandı. Ayrıca anlamlı bulunan veriler kullanılarak varis varlığını ön gördürücü parametreler regresyon analizi ile değerlendirildi. Bulgular: Çalışmaya alınan 81 hastadan 69 u kronik hepatit B, 12 si ise kronik hepatit C ye bağlı siroz idi. Hastaların 28 (%35) i kadın, 53 (%65) ü erkek olup, yaş ortalaması 59 (±10) idi. Hastaların 39 (%48) u child A, 25 (%31) i child B ve 17 (%21) si child C idi. Varis olan 69 hasta ve varis olmayan 12 hastanın verileri incelendiğinde child evresi, trombosit sayısı, dalak boyutu, portal ven çapı ve trombosit sayısı/dalak (mm) oranı anlamlı olarak farklı bulundu. Bu veriler içerisinde özellikle trombosit/dalak oranının 824 ten düşük değerler için varis varlığını göstermede %92 sensitif ve %75 spesifiteye sahip olduğu bulundu. Regresyon analizinde sadece trombosit/dalak oranının varis varlığını predikte ettiği bulundu (p=0.001). Sonuç: Sirotik hastalarda varis varlığını ön görmede trombosit/dalak oranı noninvazif önemli bir veridir. Anahtar Kelimeler: Siroz, özofageal varisler, ultrason, portal ven, hepatit B, hepatit C. Correspondence / İletişim ulent Yılmaz, MD, Bolu İzzet Baysal State Hospital, Department of Gastroenterology, Bolu, Turkey. dryilmazbulent@gmail.com Received / Geliş Tarihi: Accepted / Kabul Tarihi:

2 Giriş Portal hipertansiyon intrahepatik direnç ve portal akım değişiklikleri sonucu ortaya çıkmaktadır. Fibrozis, rejenerasyon, kollajen birikimi ve hepatositlerdeki şişme nedeniyle portal akım hızı azalmaktadır (1). Artan portal basınç sonucu olarak kollateraller ortaya çıkmaktadır. Bunlar içerisinde en önemlisi özofagus varisleridir. Portal hipertansiyonunun göstergesi olan özofagus varisleri etiyolojisine bakılmaksızın kompanse ve dekompanse sirozlu hastaların yaklaşık yarısında gözlenmektedir (2,3). Kronik karaciğer hastalığının hayatı tehdit eden önemli bir komplikasyonu özofagus varis kanamalarıdır. Özofagus varisi olan hastaların yaklaşık 1/3 inde kanama ve bunların da %70 inde tekrarlayan kanamalar gözlenmektedir (4). Endoskopik ve farmakolojik tedavilerdeki gelişmelere rağmen özofagus varis kanamasına bağlı mortalite oranı %10-20 dolaylarındadır (5). Hayatı tehdit eden komplikasyonlara neden olmasından dolayı erken teşhisi önemlidir. Güncel kılavuzlar sirozlu hastalarda tanı anında özofagus varisleri açısından tarama yapılmasını önermektedir. Bunun için yerleşmiş yöntem endoskopik değerlendirmedir (5). Son zamanlarda Klinik, radyolojik ve laboratuar bulguları gibi noninvazif yöntemler kullanılarak özofagus varislerinin tespit edilmesi üzerine çalışmalar yapılmıştır (6-8). Bu yöntemler içerisinde trombosit/dalak oranı umut vadeden bir yöntem olup yüksek pozitif ve negatif prediktif değeri ile dikkati çekmektedir (6,9). Kompanse sirozlu hastalar içerisinde özofagus varislerinin önemli oranda görülmemesi nedeniyle gereksiz endoskopik değerlendirmeler yapılmaktadır. Bundan dolayı noninvazif bir test ile gereksiz değerlendirmelerin azalabileceği düşünülmektedir. Biz de çoğunluğu kompanse sirozlu hastalardan oluşan hepatit B ve hepatit C ye bağlı karaciğer sirozlu hastalarda laboratuar ve sonografik bulguların özofagus varislerinin predikte edilmesi açısından önemini araştırdık. Metodlar Çalışma Mart Haziran 2014 tarihleri arasında Trakya Üniversitesi, Abant İzzet Baysal Üniversitesi ve Bolu İzzet Baysal Devlet Hastanesi Gastroenteroloji kliniklerinde yapıldı. Çalışmaya hepatit B ve C ye bağlı sirotik hastalar alındı. Hastaların siroz tanıları histopatolojik inceleme veya klinik, laboratuar ve radyolojik veriler kullanılarak kondu. Hastaların verileri başvuru anında alındı. Malignite, transplantasyon, ciddi renal, kardiyak, akciğer sorunları olanlar, trombosit fonksiyon ve sayısını etkileyen ilaç alımı olan, aktif tedavi alan hastalar, akut infeksiyonu olanlar çalışmadan dışlandı. Tüm hastaların başvuru anında fizik muayene, laboratuar ve radyolojik incelemeleri yapıldı. Biyokimyasal ve hematolojik veriler 12 saatlik açlık sonrası alınan kan örneklerinden çalışıldı. Radyolojik inceleme ise gastrointestinal sistem radyolojisi konusunda deneyimli, biyokimyasal veriler hakkında bilgisi olmayan bir radyolog tarafından 12 saatlik açlık sonrası ultrasonografi cihazı ile yapıldı. Portal sistem ve dalak boyutu ölçümleri alındı. Dalak boyutu kraniokaudal olarak ölçülüp mm cinsinden kaydedildi. Özofagus varislerinin değerlendirilmesi hastanın tanısı konduktan sonra 12 saatlik açlığı takiben lokal anastezi (%4 lidocaine spray) ve sedasyon (midazolam 3 mg IV) kullanılarak yapıldı. Endoskopik işlem deneyimli gastroenterologendoskopist (GC) tarafından yapıldı. Özofagus varisleri De Francis sınıflamasına göre yok, G1, G2 ve G3 olarak sınıflandırıldı (10). Karaciğer hastalığının etiyolojisinin tespitine yönelik hepatit serolojisi için testler ELİSA testi ile yapıldı. Anti HCV pozitif olanlarda HCV RNA, HBsAg pozitif olanlarda ise HBV DNA ölçüldü. İstatistiksel Analiz Elde edilen verilerin analizi için SPSS 17.0 istatistik programı kullanıldı. Sürekli değişkenler ortalama standart sapma olarak verilirken, kategorik veriler sayı ve yüzde olarak ifade edildi. Varis olan ve olmayan hastalarda kategorik değerler fisher s exact test veya ki-kare testi, sayısal değerler ise independent sample t test ve Mann Whitney U testi kullanılarak analiz edildi. Anlamlı çıkan veriler için varis varlığını göstermedeki sensitivite ve spesifite ölçümleri için ROC analizi kullanıldı. Varis varlığının bağımsız prediktörleri lojistic regresyon analizi ile değerlendirildi. P<0.05 anlamlı kabul edildi. 10

3 Bulgular Çalışmaya dahil edilen 28 (%35) i kadın 53 (%65) ü erkek 81 hastanın yaş ortalaması 59 ± 11 idi. Siroz tanısı alan hastalardan 69 (%85) unda etiyolojik neden kronik hepatit B iken, 12 (%15) sinde kronik hepatit C idi. Bu hastalar içerisinde sadece 2 (%3) sinde önemsenecek düzeyde alkol kullanımı vardı. Hastalardan 39 (%48) u Child A, 25 (%31) i Child B ve 17 (%21) si Child C olarak ölçüldü. Hastaların 40 (%49) ında assit, 12 (%15) sinde ise evre 1-2 hepatik ensefalopati varlığı söz konusu idi. Bu hastalara yapılan endoskopik değerlendirmede 12 (%15) hastada özofagus varisi izlenmezken, 20 (%25) hastada grade 1, 19 hastada (%24) grade 2 ve 30 hastada (%37) grade 3 özofagus varisleri izlendi. Bu hastalardan 17 (%21) sinde varis kanaması öyküsü vardı. Varis varlığının erkek ve kadınlarda benzer oranlarda olduğu saptandı (%89 a karşın %79, p=0.324, fisher s exact test). Varis varlığının HBV ve HCV li hastalarda benzer oranda olduğu bulundu (%87 ye karşın %75, p=0.373, fisher s exact test). Ensefalopati ve Child C li hastalarda özofagus varisi mutlaka varken, assit varlığında her zaman varis gözlenmemiştir. Özofagus varisi varlığı açısından BMI (kg/m 2 ), yaş (yıl), siroz süresi ve portal ven debisinin (ml/dk) anlamlı olmadığı bulundu (p>0.05). Dalak boyutu, trombosit sayısı, portal ven çapı, trombosit/dalak oranı ve child evresi ise varisi olanlarla olmayanlar arasında anlamlı olarak farklı idi (Tablo 1). Tablo 1. Özofagus varisi olanlar ve olmayanlarda yaş, cinsiyet, klinik sonuçlar, sonografi, trombosit sonuçları ve child evresinin karşılaştırılması. Özofagus varisi var (n=69) Özofagus varisi yok (n=12) (p) değeri Yaş (yıl) 60 ± ± b Cinsiyet (E/K) 47 / 22 6 / β Assit (Var/Yok) 37 / 32 3 / α Ensefalopati (Var/Yok) 12 / 57 0 / β Child Evresi(A/B/C) 30/22/17 9/3/ α Child skoru 7 (5-15) 5 (5-8) a Portal ven çapı (mm) 10.9 (7-17.5) 10 ( ) a Dalak boyutu (mm) 149 ± ± 21 <0.001 b Trombosit sayısı (x10 3 /mm 3 ) 89 (15-202) 160 (75-289) <0.001 a Trombosit sayısı/dalak boyutu 560 ( ) 1438 ( ) <0.001 a a Mann-Whitney U Testi, b Independent sample t test, β Fisher s exact test, α Ki-kare testi Varis varlığı açısından anlamlı olan veriler içinde varis varlığını göstermede özellikle trombosit değeri, dalak boyutu ve trombosit/dalak oranının sensitivite ve spesifitesinin oldukça yüksek olduğu bulundu (Tablo 2). Bunlar içerisinde dalak boyutu için 130 mm ve üzeri olan hastalarda varis varlığını göstermede %77 sensitif ve %84 spesifik olduğu bulundu. Trombosit değeri dikkate alındığında ise 100x10 3 /mm 3 ve üzeri değerde %83 sensitivite ve %70 spesifite ile özofagus varisi dışlanmaktadır. Trombosit sayısı/dalak boyutu içinse 824 ten düşük değerler için varis varlığını göstermede %92 sensitif ve %75 spesifiteye sahip olduğu bulundu ( Figür 1). Aynı değerde varis varlığı açısından trombosit/dalak oranının pozitif prediktif değeri (PPD) %98.1 iken negatif prediktif değeri (NPD) %39.3, doğruluk oranı ise %76.5 olarak bulundu. 11

4 Varis boyutu ile yine portal ven çapı (r=0.467; p<0.001, spearman korelasyon analizi), trombosit sayısı (r=-0.442; p<0.001, spearman korelasyon analizi), dalak boyutu (r=0.492; p<0.001, spearman korelasyon analizi), trombosit sayısı/dalak oranı (r=-0.499; p<0.001, spearman korelasyon analizi) ve child evresi (r=0.437; p<0.001, spearman korelasyon analizi) arasında orta düzeyde korelasyon olduğu saptandı. Tablo 2. Özofagus varisi varlığını göstermede noninvazif parametreler için ROC analizi. (p) değeri AUC 95% CI Trombosit değeri (<100x10 3 /mm 3 ) < Dalak boyutu ( 130mm) < Trombosit/Dalak boyutu(<824) < Child evresi (>5.5) Portal ven çapı (>10.05 mm) AUC: area under curve, ROC: receiver operating characteric, CI: confidence interval. Varis varlığını predikte eden faktörler lojistic regresyon analizi ile değerlendirildiğinde univariate analizinde child skoru ve trombosit sayısı/dalak boyutu oranı predikte eden faktörler olarak bulunurken, multivariate analizinde sadece trombosit/dalak oranı anlamlı bulundu. Özellikle trombosit/dalak oranı 824 ve altında olanlarda varis görülme oranı yaklaşık 27 kat daha yüksek bulundu (Tablo 3). Figür 1. Trombosit/Dalak oranına ait ROC eğrisi. Tablo 3. Varis varlığını predikte eden faktörler için lojistic regresyon analizi. Univariate Analizi Multivariate Analizi (p) değeri Odds Oranı 95% CI (p) değeri Odds Oranı 95% CI Portal ven çapı Child evresi Plt/Dalak oranı <

5 Tartışma Kronik viral hepatitlere bağlı hastalarda yapılan sunulan çalışmada trombosit sayısı/dalak boyutu oranı çoğunluğu kompanse sirozlu olan hastalarda özofagus varisinin tespiti açısından noninvazif ve sensitif bir test olduğu bulundu. Ayrıca varis boyutu ile bu değer arasında orta düzeyde negatif bir korelasyon olduğu da saptandı. Kompanse sirozlu hastalarda daha az görülmesine rağmen genel olarak sirozlu hastaların yaklaşık yarısında özofagus varisleri bulunmaktadır (11). Tarama amaçlı yapılan endoskopilerin yarısının gereksiz olduğu gözlenmektedir. Portal hipertansiyonlu kişilerde başlıca sorun portal venöz basınç değil, buna bağlı gelişen komplikasyonların önlenmesidir (12). Siroz tanısı konduğunda varis varlığının tespiti açısından endoskopik değerlendirme konusunda görüş birliği vardır (13). Sirozlu hastalarda hayatı tehdit eden özofagus varis kanaması oranı endoskopik tarama çalışmaları ve alınabilecek önlemlerle azaltılabilmektedir. Ancak her sirozlu hastada varisin gözlenmemesi nedeniyle varis varlığını gösterebilen noninvazif tetkiklerin tespiti hem maliyet hem de hasta konforu açısından önem arzetmektedir. Noninvazif testler kullanılarak özofagus varislerinin varlığı ve boyutunun tahmini araştırılmıştır. Bu konuda trombosit değeri, dalak boyutu, trombosit sayısı/dalak boyutu oranı, sonografik bulgular (portal ven çapı, portal ven debisi gibi) üzerinde çalışmalar yapılmıştır (14-16). Tarzamni ve ark. 85 sirotik hastada yaptıkları çalışmada portal ven çalışmalarının ve dalak boyutunun özofagus varisleri açısından önemli bilgiler verdiğini, portal indeksin (>2.08) ve dalak boyutunun (>15.05 cm) varisi predikte eden bağımsız faktörler olduğunu bildirmiştir. Sunulan çalışmada portal ven çapında artış varisi göstermede sensitif olmasına rağmen, bağımsız prediktör olarak bulunmadı. Dalak boyutu ise varis varlığı açısından önemli bir parametre olarak gözlenirken, trombosit/dalak oranının daha sensitif bir test olduğu gözlendi (14). yaptıkları çalışmada trombosit/dalak oranı <936 değerinin varis varlığını göstermede %64.5 sensitif, %64.3 spesifiteye sahip olduğu, pozitif prediktif değerinin %50 ve negatif prediktif değerinin ise %76.6 olduğunu bildirmiştir (15). Başka bir çalışmada ise siroz tanılı 125 hastada trombosit sayısı/dalak boyutu oranının 1010 dan küçük olması %72 sensitivite ve spesifite ile özofagus varislerinin varlığını gösterdiği bildirilmiştir (17). Sunulan çalışmada ise trombosit sayısı/dalak ölçümünün 824 ve altında olmasının varis varlığı açısından sensitivitesi %92, spesifitesi %75 olarak bulunurken, pozitif prediktif değeri oldukça yüksek %98.1 ve negatif prediktif değeri ise %39.3 olarak bulundu. Çalışmalarla karşılaştırıldığında yüksek sensitivite ve spesifite değerleri elde edilmiştir. Bu özelliği ile özofagus varisleri açısından bir tarama testi olarak kullanılabileceğini düşünmekteyiz. Hasta sayısının az olması çalışmanın önemli bir sınırlamasıdır. Bu nedenle elde edilen sonuçların değeri sınırlıdır. Sonuç olarak trombosit/dalak oranı sirotik hastalarda gereksiz endoskopik değerlendirme oranını ve dolayısıyla maliyeti azaltabilmek amacıyla kullanılabilecek faydalı olduğunu düşündüğümüz sensitif noninvazif bir belirteçtir. Özofagus varisi açısından bu oranın 824 altında olması önemlidir. Özellikle özofagus varisleri açısından tarama testi olarak kullanılabileceğini düşünmekteyiz. Ancak geniş sayıda hasta içeren çalışmalara ihtiyaç vardır. Conflicts of interest / Çıkar Çatışması There are no conflicts of interest. Yazarlar, herhangi bir çıkar çatışması bildirmemişlerdir. Trombosit sayısı/dalak boyutu oranı tetkikler içinde en sensitif belirteç olarak değerlendirilmiştir. Mangone ve ark. 87 kompanse sirozlu hastada 13

6 Kaynaklar 1. Cales P, Zabotto B, Meskens C, Caucanas JP, Vinel JP, Desmorat H, et al. Gastroesophageal endoscopic features in cirrhosis. Gastroenterology 1990;98: Schepis F, Cammà C, Niceforo D, Magnano A, Pallio S, Cinquegrani M, et al. Which patients should undergo endoscopic screening for oesophageal varices detection? Hepatology 2001;33: D Amico G, Luca A. Natural history. Clinicalhaemodynamic correlations. Prediction of the risk of bleeding. Baillieres Clin Gastroenterol 1997;11: Tsokos M, Turk EE. Esophageal variceal hemorrhage presenting as sudden death in outpatients. Arch Pathol Lab Med 2002; 126: De Franchis R, on behalf of the Baveno V Faculty. Revising consensus in portal hypertension: report of the Baveno V consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension. J Hepatol 2010;53: Giannini E, Zaman A, Kreil A, Floreani A, Dulbecco P, Testa E, et al. Platelet count/spleen diameter ratio for the noninvasive diagnosis of esophageal varices: results of a multicenter, prospective, validation study. Am J Gastroenterol 2006;101: Kazemi F, Kettaneh A, N kontchou G, Pinto E, Ganne- Carrie N, Trinchet JC, et al. Liver stiffness measurement selects patients with cirrhosis at risk of bearing large oesophageal varices. J Hepatol 2006;45: Perri RE, Chiorean MV, Fidler JL, Fletcher JG, Talwalkar JA, Stadheim L, et al. A prospective evaluation of computerized tomographic (CT) scanning as a screening modality for esophageal varices. Hepatology 2008;47: Giannini E, Botta F, Borro P, Risso D, Romagnoli P, Fasoli A, et al. Platelet count/spleen diameter ratio: proposal and validation of a non-invasive parameter to predict the presence of oesophageal varices in patients with liver cirrhosis. Gut 2003;52: De Franchis R. The North Italian Endoscopic Club for the study and treatment of esophageal varices. N Engl J Med 1988;319: Velimir AL, Arun JS: Esophageal varices. Gastroenterology Clinics of North America. 2000;29: Patriquin H, Lafortune M, Burns P, Dauzat M. Duplex doppler examination in portal hypertension: technique and anatomy. AJR 1987; 149: D Amico G, Garcia-Tsao G, Cale`s P, Escorsell A, Nevens F, Cestari R, et al. Diagnosis of portal hypertension: How and when. In: De Franchis R, ed. Pro- ceedings of the Third Baveno International Consensus Workshop on Definitions, Methodology and Therapeutic Strategies. Oxford: Blakwell-Science, 2001: Tarzamni MK, Somi MH, Farhang S, Jalilvand M. Portal hemodynamics as predictors of high risk esophageal varices in cirrhotic patients. World J Gastroenterol. 2008;14(12): Mangone M, Moretti A, Alivernini F, Papi C, Orefice R, Dezi A, et al. Platelet count/spleen diameter ratio for non-invasive diagnosis of oesophageal varices: is it useful in compensated cirrhosis? Dig Liver Dis. 2012;44(6): Shastri M, Kulkarni S, Patell R, Jasdanwala S. Portal vein Doppler: a tool for non-invasive prediction of esophageal varices in cirrhosis. J Clin Diagn Res. 2014;8(7):MC Chiodi D, Hernández N, Saona G, Sánchez A, Berrueta J, Mescia G, et al. Noninvasive diagnosis of esophageal varices in cirrhotic patients. Acta Gastroenterol Latinoam. 2014;44(2): Cite this article as Can G, Yılmaz B, Can K, Tuncel SA, Çağlı B, Gençhellaç H, Ünsal G, Tezel A, Soylu AR, Ümit HC. Non-Invasive Predictors of Esophageal Varices in Patients with Chronic Viral Hepatitis associated with Cirrhosis. Eur J Health Sci. 2015; 1(1):