TALASEMİYLE NASIL TANIŞTIK? Tarihçe. Prof. Dr. LEYLA AĞAOĞLU İ.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi Pediyatrik Hematoloji/Onkoloji Bilim Dalı

Transkript

1 TALASEMİYLE NASIL TANIŞTIK? Tarihçe Prof. Dr. LEYLA AĞAOĞLU İ.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi Pediyatrik Hematoloji/Onkoloji Bilim Dalı

2 Talasemi nedir? Talasemiler kusurlu hemoglobin zincirlerinin üretimine neden olan kalıtsal bir bozukluk grubudur İki temel tipi olan alfa ve beta talasemi, alfa ve beta globin zincirlerinin sayısındaki bir dengesizlik nedeniyle oluşur Dünyada 15 milyon kişide klinik açıdan belirgin talasemik bozukluklar bulunmaktadır

3

4

5

6 TARİHÇE Ağır β-talasemi: 1925, Detroit li Thomas B. Cooley tarafında Cooley Anemisi tanımland mlandı * *Ann Arbor, Michigan ve Wayne Üniversiteleri *Pediatrist ve hematolog *Michigan Üniversitesi Pasteur Enstitüsü direktörü

7 Thomas Benton Cooley Detroit şehrinin ilk pediatristi şehirdeki yüksek y süt çocuğu u mortalitesinin azaltılmas lmasında büyük k katkı ( ) 1910) I. Dünya D Savaşı şında Amerikan Kızıl K l Haçının Fransa daki Çocuk Bürosunda B görev g Légion d Honneur nişan anıyla ödüllendirilme (1924) Michigan Çocuk Hastanesi direktörü ( ) ve Wayne Üniversitesi Tıp T p Fakültesi profesörü ( ) 1941) 70 yaşı şında emeritus

8 Thomas B. Cooley 1925 de Cooley daha önce Von Jaksch anemisi olarak adlandırılan heterojen bazı ağır çocukluk çağı hastalıklar kları içinden, inden, benzer klinik ve hematolojik anormal bulguları gösteren, bir grup çocuğu çekip çıkarmıştır! Bu çocukların n etnik kökeni k keni Akdeniz (İtalyan veya Yunanlı) ) idi Çok çarpıcı iskelet sistemi ve yüz y z anomalileri Çok ağıa ğır r anemi ve çok büyük b k dalak mevcuttu

9 Thomas B. Cooley Periferik kan yaymasında çok sayıda normoblast Eritroblastik anemi *Cooley in eritroblastik anemisi *Cooley anemisi Cooley TB,Lee P.Series of cases of splenomegaly and peculiar bone changes. Trans Am Pediatr Soc 1925; 37: 29-33

10

11 TARİHÇE Nobel ödüllü patolog George Whipple ve pediatri profesörü WL Bradford -Rochester Üniversitesi hastaların n yalnızca Yunan veya İtalyan kökenli k kenli olmaları nedeniyle ilk kez Talasemi veya Akdeniz anemisi ismini kullandılar lar (Eski Yunanca Thalassa = Deniz Thalassemia=Deniz anemisi ) Whipple GH, Bradford WL: Mediterranean disease thalassemia (erythroblastic anemia of Cooley): associated pigment abnormalities simulating hemochromatosis, J. Pediatr 1936 ;9:279

12 TARİHÇE 1925 de, İtalya da, Rietti Cooley anemisine benzer fakat biraz daha hafif bulguları olan bir hastalığı La Malattia di Rietti-Greppi Greppi-Micheli ismiyle tanımlad mladı.. Daha sonra bu hastalığı ığın n ismi Talassemi intermedia oldu Rietti F.Ittero F emolitico primitivo. Atti Accad Sci Med Nat Ferrara 1925 ;2:14 Cooley anemisinin resessif herediter bir hastalık olduğunu unu ilk öngören yine Thomas B. Cooley dir!

13 TARİHÇE- talasemi taşıyıcılığı 1940 da Wintrobe Cooley anemili bir hastanın hem anne, hem de babasında, eritrosit osmotik direncinin arttığı hafif anemi bildirmiş Wintrobe MM, Mathews E, et al.. Familial hemato- poietic disorder in Italian adolescents and adults resembling Mediterranean disease (thalassemia). JAMA 1940;114:1530 İtalya da, 1943 de, Ezio Silvestroni ve Ida Bianco sağlıkl klı bireylerde herediter «mikrositemi»,, sonra da Cooley anemili çocuğun un ancak mikrositemili anne ve babadan doğdu duğunu unu saptamış ışlar

14 TARİHÇE 1944 de Valentine ve Neel,, bir çok soyağac acını inceleyerek, hafif talaseminin β-globin sentezini etkileyen bir mütasyon m için i in heterozigot olan kişilerde ilerde görüldg ldüğünü ortaya koymuştur Valentine WN, Neel JV.. Hematologic and genetic study of transmission of thalassemia (Cooley s anemia: Mediterranean anemia). Arch Intern Med 1944;74:185 Silvestroni E, Bianco I. Microcytemia, constitutional microcytic anemia and Cooley s s anemia. Am J Hum Genet 1949;1:83

15 TARİHÇE *1946 yılında y Vezzoso talasemi dağı ğılımının n Sıtma S dağı ğılımı ile aynı olduğunu unu yayınlad nladı *1949 da Haldane heterozigot taşı şıyıcılığın n Malaryanın endemik olduğu u bölgelerde b selektif avantaj sağlad ladığını bildirdi Haldane JBS. The rate of mutation of humane genes. In Proceedings of the VIII International Congress on Genetics and Heredity 1949,p 267

16 Talaseminin epidemiyolojisi Talasemi kuşağı Akdeniz kıyılarından, Arap ülkeleri, Türkiye, İran, Hindistan ve Tayland, Kamboçya ve Güney Çin i içeren Güney Asya ya uzanır Talaseminin bu bölgelerdeki prevalansı % aralığında yer almaktadır

17 TARİHÇE Chini ve Valeri 1949 yılında kafa kemiklerinde kemik değişiklikleri iklikleri olan ilk insanların: n: Sicilya da Sardinya da da Amerikanın n yerlilerinde Perunun İnkalarında nda Kolombiya yerlilerinde Meksika Azteklerinde Yucatanda Maya yerlilerinde ve bir çok yerlerde olduğunu unu yayınlad nladılar lar

18

19 MUZAFFER AKSOY 1915 (Antalya)-2001 (İstanbul)( 1934 İstanbul Erkek Lisesi 1940 İstanbul Üniversitesi Tıp T p Fakültesi Şişli Çocuk ve Vakıf f Gureba Hastanelerinde İç Hastalıklar kları uzmanı 1947 Mersin Devlet Hastanesi 1952 Boston da Blood mec. kurucusu William Dameshek ile çalışma 1955 Benzenin lösemiye l yol açtığıa ığını yayınlad nladı 1985 Emekli Akdeniz anemisi üzerine çok sayıda çalışma ve Hemoglobin İstanbul TÜBİTAK TAK ilk tıp t ödülü: Anormal hemoglobin ve anormal hemoglobinler patoloji araştırmas rması,1969 Bilime Adanmış Bir Ömür: Muzaffer Aksoy

20

21

22 TARİHÇE - Tedavi Cooley anemisinin tedavisindeki büyük b k adımlar on yıllarla özetlenebilir: 1960 lar Transfüzyon tedavisi ile hipoksi düzeltiliyord 1970 ler Şelasyon tedavisi aşıa şırı demir birikimini azaltmaya başlıyor 1980 ler Kemik iliği i transplantasyonu hastalığı tedavi etmeye başlıyor 1990 lar Gen tedavisi çalışmaları başlıyor 2000 ler Oral şelatörlerin devri 2010 lar Gen tedavisi çalışmalarına devam

23 Talasemi Majorda Yaşam Adapted from B. Modell and V. Berdoukas, 1984

24 Talasemi Majorda Yaşam Adapted from B. Modell and V. Berdoukas, 1984

25 Tekrarlanan transfüzyonlar aşırı demir yüküne neden olur 30 Demir (mg/gr kuru ağırlık R= Transfüzyon süresi (aylar) Transfüzyon süresi ve biyopsideki karaciğer demiri arasında anlamlı ilişki vardır

26 Talasemi hastalarının yaş dağılımı Sayı Yaş (yıl) Transfüzyon yapılmayan: <5 yaş Düzenli eritrosit transfüzyonları: <20 yaş Transfüzyonlara ek olarak şelasyon tedavisi: >20 yaş

27 Hasta sağkalımı DFO tedavisine uyumla ilişkilidir Sağkalım (%) İyi şelasyon uygulanmış hastalar Yetersiz şelasyon uygulanmış hastalar Yaş (yıl) Brittenham GM ve ark. N Engl J Med 1994;331:

28 Deferasiroks klinik gelişim Tek doz, güvenilirlik ve tolerabilite çalışması 24 erişkin β-talasemi hastası Çoklu doz demir dengesi çalışması 24 erişkin β-talasemi hastası Çalışma 101 Çalışma 104 (12 gün) Faz I Randomize DFO ya karşı deferasirox güvenilirlik ve LIC çalışması 71 erişkin β-talasemi hastası Çalışma 105 (48 hafta) Uzatma Tek kollu güvenilirlik ve LIC 40 pediyatrik β-talasemi hastası Tek kollu LIC ve tolerabilite 184 pediyatrik/erişkin hasta: β-talasemi, MDS, nadir anemiler Faz II Çalışma 106 (48 hafta) Çalışma 108 (1 yıl) Uzatma Uzatma Randomize DFO ya karşı deferasirox güvenilirlik ve LIC çalışması 195 pediyatrik/erişkin SCD Çalışma 109 (1 yıl) Uzatma Randomize DFO ya karşı deferasirox LIC ve tolerabilite 586 pediyatrik/erişkin β-talasemi hst Faz III Çalışma 107 (1 yıl) Uzatma

29 Klinik Gelişim: im: Ana Klinik Çalışmalarda Etkinlik ve Güvenilirlik DEFERASİROKS ROKS (ICL670) 107 ÇALIŞMASI FAZ III 586 pediatrik / erişkin hasta

30

31 TARİHÇE - Sonuç En ağıa ğır r genetik bozukluklardan birisi olan homozigot beta talasemi,, son yüzyy zyıl l içinde, i inde, ilk yaşlarda kaçınılmaz olarak ölümle sonlanan bir hastalık k olmaktan çıkmış,, neredeyse normal bir yaşam am süresine s olanak verir duruma gelmiş,, bir çok hasta tam şifa bulmuş,, gen tedavisiyle hastalığı ığın n tamamen önlenebileceği i ve hatta tüm t hastaların şifa bulabileceği i umudu doğmu muştur!