STEROİDE DUYARLI PRİMER NEFROTİK SENDROMLU ÇOCUKLARDA ALERJİNİN YERİ

Transkript

1 1 T. C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği Şef: Prof. Dr. Murat ELEVLİ STEROİDE DUYARLI PRİMER NEFROTİK SENDROMLU ÇOCUKLARDA ALERJİNİN YERİ (Uzmanlık Tezi) Dr. Şenay PİR İstanbul 2006

2 2 ÖNSÖZ Uzmanlık eğitimim süresince klinik bilgi ve deneyimlerinden faydalandığım ve hiçbir zaman desteğini esirgemeyen değerli hocam Klinik Şefi Prof. Dr. Murat Elevli ye; Şef muavinimiz Uzm. Dr. Nilgün Selçuk Duru ya; tezimin seçilmesi planlanması ve yürütülmesi sırasındaki sabırlı yardımlarından dolayı Sayın Uzm. Dr. Mahmut Çivilibal a ; asistanlık eğitimi boyunca bilgi ve tecrübelerinden yararlandığım kliniğimizin değerli uzman doktorlarına ; birlikte çalıştığım çok sevdiğim asistan arkadaşlarım ve hemşire arkadaşlarıma teşekkür eder, asistanlığım süresince desteklerini ve sevgilerini benden esirgemeyen aileme sevgi ve saygılarımı sunmayı bir borç bilirim. Dr. Şenay Pir

3 3 KISALTMALAR IgE: İmmunoglobulin E NS: Nefrotik sendrom MLNS: Minimal lezyonlu nefrotik sendrom FSGS: Fokal Segmental Glomeruloskleroz ISKDC: International Study of Kidney Disease in Children IgG: İmmunoglobulin G IgM: İmmunoglobulin M GFR: Glomerüler filtrasyon hızı MPGN: Mezengioproliferatif glomerulonefrit IgA: İmmunoglobulin A PT: Prick testi D. Farinea: Dermatophagoides farinae D. Pterronissunus: Dermatophagoides pteronyssinus AD: İstatistiksel olarak anlamlı değil

4 4 İÇİNDEKİLER GİRİŞ ve AMAÇ... 1 GENEL BİLGİLER MATERYAL VE METOD BULGULAR TARTIŞMA ÖZET KAYNAKLAR

5 5 GİRİŞ ve AMAÇ Nefrotik sendrom; masif proteinüri, hipoalbüminemi, ödem ve hiperlipidemi ile karakterize klinik bir tablodur. Sistemik bir hastalığa eşlik etmiyorsa primer (idiyopatik); ediyorsa sekonder nefrotik sendrom olarak adlandırılır. Primer nefrotik sendromda, böbreklerde histolojik olarak minimal değişiklik, fokal segmental glomeruloskleroz veya diffüz mezengeal proliferasyon saptanır. Histolojik özelliklerinden bağımsız olarak primer nefrotik sendromlu hastalar steroid tedavisine yanıtlarına göre iki gruba ayrılırlar. Birinci grup, tedavi ile proteinürinin hızla kaybolduğu steroide duyarlı hastaları, ikinci grup remisyona girmeyen steroide dirençli hastaları kapsar. Çocukluk çağı primer nefrotik sendromlarının büyük çoğunluğu steroide duyarlıdır ve bu vakaların %90 kadarı minimal değişim histolojisi göstermektedir. Steroide dirençli hastalar primer nefrotik sendromların yaklaşık %10 unu oluşturmaktadır (1). İdiyopatik nefrotik sendromun etyopatogenezinde viral enfeksiyonların veya alerjenlerin rolü olduğu ve relapsları tetiklediği kabul edilir. Yıllardır nefrotik sendromlu hastalar ile ailelerinde alerjik hastalıkların varlığı arasında bir ilişkiden söz edilir (2). Bu çalışma, nefrotik sendromlu çocuklarda atopi varlığı ve serum IgE düzeylerini saptamak, ayrıca bu olgularda cilt prick testi ile belirlenen duyarlı oldukları alerjenlerin hastalığın etyolojisi ve tekrarlamaları üzerine etkisinin olup olmadığını araştırmak amacıyla gerçekleştirildi.

6 6 GENEL BİLGİLER NEFROTİK SENDROM TANIM Nefrotik sendrom (NS) çocuklarda en sık görülen böbrek hastalıklarından birisidir. Masif proteinüri, bunun sonucunda oluşan hipoproteinemi ve ödemle karakterizedir. Genel olarak bu klinik tabloya hipertrigliseridemi ve hiperkolesterolemi eşlik eder. NS glomerülleri etkileyen birçok hastalıkta ortaya çıkabilir. Sistemik bir hastalığa eşlik etmeyenlere primer (idiyopatik) NS, edenlere sekonder NS denir. Primer NS un çocukluk çağında en sık görülen tipi ışık mikroskopisinde glomerüllerde minimal değişikliklerle karakterize nefrotik sendromdur (Minimal lezyonlu nefrotik sendrom MLNS) (3). EPİDEMİYOLOJİ NS her yaşta gözlenebilen bir hastalıktır. En sık okul öncesi çocuklarda görülmektedir. Tanı konulduğundaki oratalama yaş MLNS için 2.5 yıl olarak bildirilmektedir. Diğer histopatolojilere rastlanma sıklığı erişkin yaşlara doğru artar. Erken çocukluk döneminde erkek kız oranı 3/2 dir. Ergen ve erişkinlerde bu oran eşitlenmektedir (4). Görülme sıklığı, klinik ve patolojik özellikleri yaş gruplarına, coğrafik bölgelere, etnik gruplara ve ırklara göre farklılık göstermektedir. Rothenberg ve arkadaşları (5),

7 7 Schlesinger (6) ve arkadaşları Amerika Birleşik Devletleri nde NS un çocuklarda görülme sıklığının 2/ olduğunu göstermişlerdir. İngiltere de yapılan bir çalışmada NS un Asya kökenlilerde Avrupalı çocuklara göre 6 kez daha fazla olduğu; Hindistan, Japonya, Güneybatı Asya ve Macaristan da daha sık olduğu, Afrika da daha nadir olduğu bildirilmiştir (7). NS un histolojik sınıflandırılması toplumdan topluma değişkenlik göstermektedir. ABD de MLNS sık görülürken, Asya ve Afrika da Fokal Segmental Glomeruloskleroz (FSGS) oranı yüksektir. Sonuç olarak çevresel faktörler ve genetik yatkınlığın, ırklar arasındaki dağılımı etkilediğini söyleyebiliriz (4). Nefrotik senrdom nedenleri primer ve sekonder nedenler olarak ikiye ayrılabilir. Primer nefrotik sendrom nedenleri: Minimal değişiklikler gösteren nefrotik sendrom (MLNS) Fokal glomerulosklerozis Diffuz mezengioproliferatif glomerulonefrit Membranoproliferatif glomerulonefrit Konjenital nefroz (Fin tipi nefropati) dur. Sekonder nefrotik sendrom nedenleri: Postenfeksiyöz nedenler: - Grup A Beta Hemolitik Steptokok - Sifiliz - Malarya - Tüberküloz - Viral (Varisella, HepatitB, HIV tipi, Enfeksiyöz mononükleozis)

8 8 Kollajen vasküler hastalıklar - Sistemik Lupus Eritematozus, - Romatoid Artrit, - Poliarteritis Nodoza Henoch Schönlein Purpurası Herediter Nefrit Orak hücreli anemi Diabetes mellitus Amiloidoz Malignensiler (Lösemi, Lenfoma, Wilms tümörü, Feokromasitoma) Toksinler (Arı sokması, sarmaşık ve meşe zehirlenmesi, yılan venomu) Renal ven trombozu İlaçlar (probenesid, fenoprofen, kaptopril, lityum, warfarin, civa, altın ) Eroin Kronik inflamatuar hastalıklar (Ailevi Akdeniz ateşi) Herediter hastalıklar (Alport s sendromu) (3, 8) Hastalık (International Study of Kidney Disease in Children) ISKDC tarafından tanımlanmış olan steroid tedavisi yanıtınaa göre üç başlık altında incelenir ve bunlar histolojik tanı ile uyumludur (9). 1) Steroide duyarlı nefrotik sendrom 2) Steroide dirençli nefrotik sendrom 3) Steroide bağımlı nefrotik sendrom (sık relaps yapan nefrotik sendrom).

9 9 Çocukluk çağı nefrotik sendromlarının % 90 ını idiopatik nefrotik sendromun bazı formları oluşturmaktadır. Minimal change nefrotik sendrom % 85, fokal segmental glomerulosklerozis % 10, mezengial proliferasyon % 5 oranında görülmektedir. %10 unu ise membranöz ve membranoproliferatif glomerulonefrit formları oluşturmaktadır (10, 11). Onaltı yaş altındaki çocuklarda yılda de 1,6-13 yeni vaka olduğu bildirilmiştir (12). Vakaların büyük kısmı 2-6 yaş arasındadır (13). Bu yaş grubu minimal change nefrotik sendrom vakalarında erkek/kız oranı 2/1 iken, fokal glomerulosklerozis vakalarında kız/erkek oranı 2/1 dir. 10 yaşından sonra her iki cinste görülme sıklığı eşittir (14). PATOGENEZ Minimal change nefrotik sendromda, glomerüler bazal membran permeabilitesinde artışa sebep olan ana olay henüz tam olarak bilinmemektedir. Minimal hastalıkta, klinik gözlemlere dayanılarak immün disfonksiyonun rol oynadığı ileri sürülmüştür. Bu hipoteze göre, bir fonksiyon bozukluğu sonucu T hücrelerinden glomerüler bazal membranına toksik etkili lenfokinler salınmaktadır. Bu hipoteze; 1) Kızamık hastalığı seyrinde spontan remisyon meydana gelmesi 2) Steroid ve immünsupresif ilaçlarla remisyon göstermesi 3) T lenfosit bozukluğunun gözlendiği Hodgkin hastalığında minimal hastalıktan ayırdedilemeyen nefrotik sendrom tablosunun oluşması gibi klinik gözlemlerden hareketle ulaşılmıştır (14, 15, 16).

10 10 Bir başka çalışma grubu; minimal hastalık gösteren olguların serumlarında glomerüler permeabilite faktörü adını verdikleri, glomerül bazal membranına karşı etkili bir faktörün olabileceğini göstermişlerdir (17, 18). Ayrıca IgG subgruplarında azalma IgM seviyesinde artış olduğu belirtilmektedir (13). Primer patolojik anormallik, masif proteinüriye yol açan artmış glomerüler geçirgenliktir. Glomerül kapiller duvarına yerleşmiş olan negatif yüklü anyonlar, glomerüler polianyonlar olarak isimlendirilir ve glomerül filtrasyon bariyerinin seçici elektriksel geçirgenliği oluşturur. Bu anyonik yük bariyerinin deneysel olarak nötralizasyonu proteinlere karşı glomerüler permeabilitenin artmasına yol açmaktadır (13). Böbreğin filtrasyon görevini yürüten özelleşmiş kapiller ağı endotel hücreleri ile döşelidir (Şekil 1).

11 11 Şekil 1: Glomerül kapillerin elektron mikroskopik görünümü Bu hücrelerin birçok deliği bulunan çok ince hücre zarları vardır. Endotel hücreleri ile mezengial ve epitel hücreleri arasında 3 tabakalı bazal membran bulunur. Bu tabakalar: 1) Merkezi elektron yoğun lamina densa. 2) Lamina densa ile endotel hücresi arasında lamina rara interna. 3) Lamina densa ile endotel hücresi arasında lamina rara externa. Viseral epitel hücrelerin, kapillerleri örtmesiyle sitoplazmik ayaksı çıkıntılar (foot process) oluşur. Bunlar filtrasyon yarıklarıdır. Glomerül kapillerinden kan geçerken plazma süzülür. Hücreden yoksun, molekül ağırlığı daltonu aşan (albümin, globulin gibi) proteinler dışında, plazmadaki bütün bileşenleri (şeker, üre, peptid, kreatinin, elektrolit, düşük molekül ağırlıklı proteinler) içeren ultrafiltrat oluşur. Bu filtrat, idrar olana dek vücut ihtiyaçlarına göre değişeceği tubuluslara girer. Sağlıklı çocuklarda da idrarda protein bulunabilir, ancak üst sınır 150 mg/gündür. Normal idrardaki proteinin büyük kısmı (% 60) plazma kaynaklı, % 40 lık bir kısmı ise glikoprotein yapısındadır ve doku kaynaklıdır. Total proteinin % 40 ı albümin, % 15 i alfa 1 ve alfa 2 globulindir. Kalan kısmı hormon, enzim, immünprotein ve peptidlerden meydana gelir. Doku kaynaklı proteinler; üriner sistemde bulunan epitel hücrelerinden oluşur, henlenin çıkan kolu ve distal tubulustan idrara karışır. Mukoprotein yapısındaki bu özel proteine "Tomm Horsfall" proteini denir (19). Glomerüler kaynaklı proteinürinin mekanizmaları:

12 12 1) Glomerüler bazal membranın geçirgenliği bozulur ve buna bağlı olarak proteinüri oluşur. Artmış protein yükü tübüler geri emilim kapasitesini aşar ve idrarda belirir. Akut ve kronik glomerülonefritte bu mekanizma sonucu proteinüri oluşur. 2) Minimal change nefrotik sendromda glomerül kapillerindeki yük dengesinin bozulması sonucu selektif proteinüri oluşur. 3) Nefron sayısının azaldığı durumlarda kalan nefronlar, glomerüler geçirgenliklerini arttırarak protein kaybına neden olur. 4) Stres esnasında görülen ve yüksek anjiyotensin düzeylerine bağlı gelişen proteinürinin nedeni, filtrasyon fraksiyonundaki artma ve glomerül kapillerinin distal uçlarındaki plazma protein düzeyinin yükselmesidir. Efferent arteriolde gelişen vazokonstriksiyon ile oluşan transkapiller hidrostatik basınç artışı glomerüler filtrasyon hızını (GFR) arttırarak filtrasyon fraksiyonunu yükseltir (19). Nefrotik sendromda patofizyoloji aşağıdaki şekilde özetlenmektedir. İdiopatik nefrotik sendrom histopatolojik olarak 3 gruba ayrılır; minimal change nefrotik sendrom, fokal segmental glomeruloskleroz, mezengioproliferatif glomerulonefrit (13). Minimal hastalıkta, ışık mikroskopisinde patoloji gözlenmez ya da mezengial matriks ve hücrelerde minimal bir artış saptanır (17, 20). İmmünfloresans incelemede patoloji saptanmazken, bazı çalışmalarda mezengiumda az miktarda IgM ve/veya C3 depolanmalarının olabileceği gösterilmiştir. Elektron mikroskopisinde ise yalnızca foot processler arası yapışıklıklar olduğu, elektron yoğun depolanma olmadığı gösterilmiştir (17). Fokal segmental sklerozda, ışık mikroskopisinde fokal ve segmental olarak, subendotelial hiyalinoz ve lipid damlacıklarını da içeren skleroz saptanır. Kalan glomerüller, mezengial proliferasyonun değişik derecelerini gösterebileceği gibi normal

13 13 de olabilir. Skleroz başta jukstamedüller glomerüllerde saptanır. IgM ve C3 depolanmalarını içeren skleroz alanları immünfloresans incelemede gözlenir (17). Mezengioproliferatif glomerulonefritte ise en erken gözlenen histolojik lezyon, segmental mezengial hücre artışı ve matriks genişlemesidir. Sonuçta segmental veya diffüz skleroz ortaya çıkar (17). Renal biyopsi, idiopatik nefrotik sendromun optimal tedavisi için zorunlu mudur (21)? Bu soru son yıllarda nefrologların üzerinde düşündüğü önemli bir soru olmuştur. Tanı zamanındaki klinik ve laboratuvar bulgular ve steroid tedavisine başlangıç yanıtı ile renal patolojik bulgular arasında anlamlı ilişkinin bulunması, idiopatik nefrotik sendromda renal biyopsi gereksinimini sınırlandırmıştır. Renal biyopsi ile değerlendirilen 145 kişilik bir grupta; 113 vaka minimal hastalık, 12 vaka fokal segmental sklerozis, 20 vaka mezengioproliferatif glomerulonefrit olarak saptanmıştır. Minimal hastalıkta steroide yanıtın % 97 olduğu, büyük çoğunluğunu okul öncesi erkek çocuklarının oluşturduğu, selektif proteinürilerinin söz konusu olduğu saptanmış. Strüktürel glomerüler lezyon grubunda ise steroide yanıtın % 9 civarında olduğu, çoğunluğunu okul çağı kız çocuklarının oluşturduğu, yüksek oranda nonselektif proteinürili vakalar olduğu ve yine çoğunluğunda makroskopik hematüri ve hipertansiyonun eşlik ettiği gösterilmiştir (14). Bir başka çalışmada renal biyopsi uygulanan 471 kişiden minimal hastalık saptanan 363 ünde steroide yanıt oranının % 93, FSGS de % 29,7 ve MPGN te % 25 olduğu bildirilmiştir (22, 23) ETYOLOJİ MLNS un etyolojisi tam olarak net değildir. MLNS un dolaşımdaki lenfokinlerin renal filtrasyon bariyerlerine toksik etkisiyle oluşan immunolojik bir hastalık olduğu düşünülmektedir. Etyopatogenezde rol alan faktörler:

14 14 Genetik MCNS un genellikle genetik geçişi tarif edilmemiştir, fakat bazı ailelerde birden fazla MCNS vakası olduğu bildirilmiştir. Japon MLNS lu yetişkinlerde, DRW8 ve DRW3 sıklığının arttığı ve bu hastalıkta genetik bir yatkınlık olduğu düşünülmektedir (24). Çocuklarda steroide yanıtlı nefrotik sendrom ile HLA-DQW2 halotipi arasında güçlü bir ilişki olduğu ileri sürülmüştür (25). Fakat McEnery ve Welch (26) bu ilişkinin olmadığını göstermişlerdir. İmmunoloji İdyopatik nefrotik sendromun ve özellikle de MLNS un patogenezinde değişik immunolojik bozukluklar rol oynamaktadır. Bu konudaki araştırmalar dört başlık altında toplanabilir: 1) Lenfosit fonksiyon bozuklukları 2) Humoral immunite ve anormal immunoglobulin sentezi 3) HLA sistemi ile ilişki 4) Erken aşırı duyarlılık Lenfosit fonksiyon bozuklukları MLNS lu hastaların renal biyopsi örneklerinde spesifik bir immun deposit görülmemesine rağmen, bu hastalığın etyopatolojisinde immun sistemin önemli rol oynadığı bilinir. Shalhoub (16) 1974 yılında MLNS nin T hücre fonksiyon bozukluğu ile ilgili bir hastalık olduğunu bildirmiştir.

15 15 Shalhoub, proteinurinin patogenezini glomerül bazal membranına "toksik etkili" bir kimyasal mediator ile açıklamış ve bu mediatörün T hücre fonksiyonlarının bozulması sonucunda ortaya çıktığını öne sürmüştür (27). Son yıllarda MLNS daki immunosupresyondan sorumlu tutulan özel bir lenfokin tanımlanmıştır. Soluble immun response supressor (SIRS) adı verilen bu madde aktive olmuş supressor T hücrelerinin bir ürünüdür. MLNS lu hastaların idrarında relaps sırasında SIRS gösterilmiş ve steroid tedavisinden sonra vücut sıvılarından kaybolduğu bildirilmiştir (28, 29, 30). Humoral immunite ve Anormal İmmunoglobulin sentezi İdyopatik nefrotik sendromda relaps sırasında serum IgG düzeyi düşük, IgA düzeyi düşük veya normal, IgM düzeyi ise yüksek veya normal bulunmuştur (31, 32,16). MLNS da IgG düzeyi düşüklüğünün sadece idrar kayıpları ile açıklamak mümkün olmamıştır. Nitekim, uzun süreli remisyonlarda da IgG düzeyi normallere göre hafif düşük kalmaktadır. Ayrıca relaps sırasında IgG alt sınıflarında asimetrik değişiklikler gösterilmiştir (33). MLNS lu hastalarda serum kompleman düzeylerini normal bulan araştırıcılar olduğu gibi (34, 35) relaps sırasında C3 ve C4 ün yükseldiğini öne sürenler de vardır (31). Nefrotik sendromlu hastalarda, kompleman aktivasyonunun alternan yolunda yer alan faktörlerden B ve D düşük bulunmuştur (36, 37). Bu düşüş idrardan kayıplar ile ilgilidir ve sonuçta kapsüllü mikroorganizmaların opsonizasyonunda bozukluklara ve infeksiyon eğilimine yol açar (38).

16 16 HLA ile ilişki Çok sayıda araştırmada, MLNS ile HLA lokusları arasında bir ilişkinin varlığı bildirilmiştir. Değişik ülkelerde yapılan çalışmalarda, minimal lezyona bağlı nefrotik sendromlu hastalarda HLA-B12 ve HLA-DR 7 sıklığından söz edilmektedir (39, 40, 41). Bu hastalarda HLA-B8 insidansı da yüksek bulunmuştur (42). Ülkemizde de Kavaklı ve arkadaşları (43), steroide duyarlı nefrotik sendrom ile HLA-DR7, HLA-DR3 ve HLA- BW73 antijenleri arasında ilişki saptamışlardır. Erken aşırı duyarlılık Bazı çalışmalarda MLNS lu hastalarda pozitif deri testleri, atopik semptomlar ve yüksek serum IgE konsantrasyonlarının olduğu bildirilmiştir. İmmunoglobulin E: Erken aşırı duyarlılık reaksiyonlarında önemli bir faktördür. Organizma herhangi bir allerjenle ilk defa karşılaştığında, allerjenin giriş yeri olan mukoza yüzeyinde veya lenf bezinde lokal olarak IgE sentez edilir. IgE önce bu bölgedeki mast hücrelerini duyarlı hale getirir, daha sonra "artan IgE " dolaşıma geçerek periferik kan ve dokularda yer alan bazofiller ve mast hücreleri üzerindeki Fc reseptörlerine bağlanır. Alerjen Fc reseptörüne bağlı IgE ile birleştiğinde mast hücrelerinden histamin ve lökotrienler salınır. Sonuçta reaksiyonun yerine ve derecesine göre değişmek üzere anafilaktik şok, bronş daralması, burundan mukozal akıntı, ürtiker ve gastrointestinal belirtiler ile seyreden değişik klinik tablolar ortaya çıkar (44, 45). IgE antikor cevabı, diğer immonoglobulinlere göre daha sıkı bir şekilde T hücre kontrolündedir (46). Deney hayvanlarında timektomi veya total vücut irradyasyonundan sonra T supressör lenfositlerin ortadan kalkmasıyla IgE düzeyinin yükseldiği, daha sonra bu hayvanlara antijenle uyarılmış dalak hücreleri enjekte edildiğinde IgE yapımının baskılandığı gösterilmiştir (44). İnsanlarda hücresel immunite bozukluğu ile

17 17 giden Di George sendromu, Wiskott-Aldrich sendromu ve Hodgkin hastalığı gibi bazı klinik durumlarda IgE düzeyi yükselir. Immunoglobulin E nin molekül ağırlığı dir. B hücreleri immunofloresan yöntemiyle tüm Ig lere karşı polivalan antiserum (IgP) kullanılarak gösterilebilir. Bu yöntemle periferik kan lenfositlerinin % 5-15 i B lenfosit olarak ayrılır. B lenfositleri, ayrıca antikor ve komplemanla kaplanmış koyun eritrositleri kullanılarak rozet oluşturma tekniği (EAC- eritrosit, antikor, kompleman rozet) ile de sayısal olarak saptanabilir. Bu teknikle monositler ve bazı T hücreleri de işaretlendiğinden oran biraz daha yüksek bulunur (47). İmmunoglobulin düzeyleri radyal immunodiffuzyon tekniği kullanılarak veya radyoimmunoassay (RIA) ve enzyme linked immunosorbent assay (ELISA) yöntemleri ile ölçülebilir. KLİNİK VE LABORATUAR BULGULARI Nefrotik sendromlu vakaların büyük kısmında başlangıç bulgusu ödemdir. Seyrek olarak vakalar asemptomatik proteinüri döneminde saptanırlar. Ödem ilk olarak göz kapaklarında belirir, daha sonra bacaklarda görülmeye başlar. Olay ilerleme gösterirken jeneralize ödem tablosu gelişir. Asit ve plevral effüzyon oluşumu ile anazarka tarzı ödem gelişebilir (12). Nefrotik sendromda ödemin; masif proteinüri sonucu gelişen hipoalbüminemi ve onkotik basıncın düşmesine bağlanması klasik bir açıklamadır. Önceleri nefrotik sendromlu vakalarda hipovoleminin mutlak görülen bir bulgu olduğu bildirilmesine rağmen, yakın zamanlarda yapılan çalışmalarda bir kısım olgunun normovolemik ve hatta bir kısım vakanın da hipervolemik olduğu gösterilmiştir. Hipervolemik grubun % 24 civarında olduğunu bildiren çalışmalar vardır. Primer

18 18 sodyum retansiyonu ile ilgili patolojinin bu noktada önemli olduğu düşünülürken buna yol açan faktör ya da faktörler gösterilememiştir (48). Hipertansiyon, MLNS lu vakaların % 6-13 ünde saptanabilmektedir. Steroid tedavisine yanıtı engelleyici rolü yoktur. Diğer nefrotik sendrom gruplarında daha sık görülür. Persistan hipertansiyon MLNS da görülmez ve varlığı MLNS dan farklı histolojik lezyonların varlığını akla getirir, biyopsi endikasyonları arasındadır (12). Proteinüri İdrarda artan protein itrahı, nefrotik sendromun temel bulgusudur ve hastaların izleminde çok önemlidir. Çoğunlukla günlük proteinüri miktarı >3gr/1.73m 2 /24 saattir. Standardizasyonu sağlamak için 50mg/kg/24saat ten veya 40mg/m 2 /saat ten büyük değerler belirtilmektedir. MLNS da görülen proteinüri, selektif proteinüridir ve idrar yüksek oranda albümin içerir. Selektif proteinüri, biyopsi yapmaksızın diğer göstergelerle birlikte olguyu MLNS olarak değerlendirmenin göstergelerinden biri olarak kabul edilmektedir (21, 49). Serum Proteinleri Hipoalbüminemi, nefrotik sendromun diğer bir ana bulgusudur. Kriter olarak 2,5 gr/dl veya daha düşük değerler alınmaktadır (50, 51). Azalmış alfa-1 globulin, artmış alfa-2 globulin, ß globulin ve fibrinojen seviyeleri saptanmaktadır. Artmış IgM seviyeleri; bazı primer nefrotik sendrom vakalarında gösterilirken, bazı araştırmacılar remisyon dönemlerinde de yüksek IgM seviyelerinin sebat ettiğini göstermişlerdir (12). Serum albümin düzeyi; sentez oranı ile katabolizma oranı ve idrar, gastrointestinal sistem, gözyaşı ve diğer sekresyonlarla kaybedilen albümin arasındaki farkı yansıtmaktadır. Nefrotik sendromlu hastalarda albümin sentezi artmıştır, ancak

19 19 yeterli değildir (12). Transferrin, tiroksin bağlayıcı protein gibi küçük moleküllü proteinlerin de düzeyi düşer. Renal Fonksiyonlar Hafif veya orta derecede bir azotemi, MLNS vakalarının çok küçük kısmında başlangıçta saptanabilir. Bu; hipovolemiye, sepsise ya da her ikisine birden bağlı olabilir. Aminoasidüri, bikarbonatüri ve glikozüri masif proteinürili MLNS lu vakaların çok az bir kısmında bulunabilir. Ancak bu tubuler fonksiyon bozukluklarının varlığı MCNS dan farklı histolojik bozuklukları düşündürmelidir (13). İdrar Sedimenti İdrar sedimentinde hyalen, granüler ve selüler silendirler, serbest silendirler, serbest lipid damlacıkları, ışığı çift kıran kolestrol içeren cisimcikler ve yağ silendirleri yüksek oranda saptanmaktadır (23). Makroskopik hematüri ise % 1,6 vakada saptanmıştır. FSGS da ise % 50 oranında makroskopik hematüri görülmüştür; bu yüzden makroskopik hematürinin varlığı ve uzun süre devam etmesi MLNS dan farklı bir histolojik lezyonun varlığını düşündürür ve biyopsi endikasyonları arasında sayılır (19, 12). Enfeksiyonlara Eğilim Nefrotik sendromlu çocuklar, ciddi bakteriyel sepsise eğilimlidir ve bu hastaların infeksiyonlara karşı immün cevabının yetersiz olduğu bilinmektedir. IgG ve IgA seviyelerinde düşüklük tam olarak açıklanamamakla birlikte; idrarla kayıplar, sentez bozukluğu ve katabolizma artışının etken olabileceği düşünülmektedir. Hücresel immünite bozukluğunun ise eser element eksikliği ve prostasiklin anomalilerine bağlı olabileceği düşünülmektedir (13). Nefrotik sendromlu hastalarda en sık rastlanan ajanlar

20 20 pnömokoklar, hemofilus influenza ve gram negatif organizmalardır (52). Enfeksiyonun en sık görüldüğü yerler periton, akciğerler ve cilt altı dokusudur (10, 12). Hiperkoagülabilite ve Tromboembolizm Nefrotik sendromun en ciddi komplikasyonlarından kabul edilmektedir. En sık görüleni renal ven trombozudur. Farklı serilerde % 2 ile % 60 arasında olduğu bildirilmiştir. Koagülasyon faktörleri, pıhtılaşma inhibitörleri, fibrinolitik sistem ve trombosit fonksiyonları ile ilgili değişik defektler tanımlanmıştır. Bugün için en çok kabul gören düşünce, antitrombin III seviyesindeki düşüklük nedeniyle pıhtılaşmaya eğilimin artmasıdır (13). Koagülasyon faktörleri - Faktör V,VII, VIII, IX, XIII artar. - Faktör X, XII, antitrombin III azalır. Kalsiyum ve D Vitamini Metabolizması Hipokalsemi; kalsiyumun azalmış intestinal absorbsiyonu, parathormona uygun olmayan kalsiyum cevabı ve osteomalazi ve/veya hiperparatiroidizm, nefrotik sendromlu vakalarda gösterilmiştir. Albümine bağlı kalsiyum fraksiyonunun düşmesi ve D vitamini eksikliği bütün bu durumları açıklayabilir. Çalışmalarda nefrotik sendromlu vakaların 25-OH kolekalsiferol metabolitini idrarla kaybettikleri gösterilmiştir (10, 13). Hiperlipidemi Normalin 1.5 katından fazla artmıştır. Kolesterol, trigliserid, fosfolipid ve yağ asitlerinin düzeyi genellikle yüksektir. Serum kolesterol düzeyi her zaman yüksek olmasına karşın, serum trigliserid ve fosfolipid düzeyleri her hastada yüksek olmayabilir. Lipoprotein metabolizmasında da değişiklikler olur. HDL nin normal veya düşük olmasına rağmen, LDL ve VLDL düzeyi yüksektir. Kolesterol, trigliserid,

21 21 lipoproteinlerin hepatik sentezinde artma; lipoprotein lipaz aktivitesinde düşüş sonucu lipoproteinlerin katabolizmasında azalma ve LDL reseptör aktivitesinde kısıtlanma sonucu hiperlipidemi ortaya çıkar. Lipoprotein ve kolesterol yapımındaki artışın hipoalbuminemiye bağlı onkotik basınç düşüşü ile tetiklendiği düşünülmektedir (53, 54). Trigliserid düzeyi yüksektir. Bu sebeple serum bulanıktır ve idrarda oval yağ cisimcikleri görülür. Serum kolesterol konsantrasyonu ile serum albumin düzeyi arasında ters bir ilşki vardır. Buna benzer bir ilişki serum albumin ve serum trigliserid düzeyleri arasında da gözlenmiştir. Hiperkolesterolemi ve hipertrgliserideminin ağırlığı hipoalbuminemi ve albuminurinin ciddiyeti ile ilşikilidir. NS daki hiperlipidemiyi etkileyen diğer faktörler; hastanın yaşı, beslenme şekli, böbrek yetersizliği bulunup bulunmaması ve kortikosteroid kullanmasıdır (3). Tablo I: Nefrotik sendromda protein kayıpları ve sonuçları: Kayıp Albumin Lesitin kolesterol açil transferaz, HDL Antitrombin II Plasminojen Antiplasmin Faktör XII ve X IgG faktör-b Kompleman Transferrin Metal bağlayan proteinlerin kaybı(zn,cu) Vitamin-D bağlayan protein Transcortin Tiroksin bağlayan protein Sonuç Hipoalbuminemi ve ödem Hiperlipidemi Anormal fibrinoliz Tromboz riski Hipogamaglobulinemi Opsonizasyon bozukluğu Enfeksiyon riski (pnomokok, E.coli) Dirençli hipokrom mikrositer anemi Yara iyileşmesinin bozulması Vitamin-D metabolizması bozukluğu, Metabolik kemik hastalıkları riski Kortizol metabolizma bozukluğu Tiroid fonksiyon testlerinde bozulma Total T3, T4 azalması Fonksiyonel hipotiroidizm

22 22 NEFROTİK SENDROMDA TEDAVİ I. Destek Tedavisi Diyet: Tuzsuz diyet önerilir. Hazır yiyecekler, turşu, patates cipsi gibi tuzdan zengin yiyeceklerden kaçınılır. Özellikle relaps dönemlerinde sıvı kısıtlaması da yapılmalıdır. Remisyonda sıvı alımı serbest bırakılabilir, ancak hafif tuz kısıtlamasına devam edilmelidir. Diyetin protein içeriği hakkında tartışmalar devam etmektedir. Hastaların yaşa uygun protein ihtiyaçlarını almaları tavsiye edilmektedir (55). Steroid tedavisinin yan etkisi olan obeziteden korunmak için kalori alımına dikkat edilmelidir (55). Diüretik tedavisi: Hipovolemiye yol açmaları, ortostatik hipotansiyon ve fonksiyonel böbrek yetmezliği riskini arttırmaları nedeniyle kısıtlı kullanılmaktadırlar. Furosemid 1-3 mg/kg dozunda kullanılabilir. İlacın etkisi vücut ağırlığındaki ve ödemdeki azalma ile izlenmelidir. Ayak bileğindeki ödem tamamen kaybolmadan diüretikler kesilmemeli, dehidratasyondan kaçınılmalı, serum potasyum düzeyi düzenli olarak izlenmelidir. Albumin infüzyonu: Özellikle çok ağır ödemi olan, skrotal ya da labial ödemli, plevral effüzyon veya solunum sıkıntısı olan, hipovolemi, hipotansiyon, oligüri, böbrek yetmezliği durumlarında hayat kurtarıcı olabilir. Sadece semptomatik ve kısa süre yarar sağlar. Hipertansiyon tedavisi: Hipertansiyon saptandığında kısa süreli tedavide "nifedipin" kullanılabilir. Uzun süreli tedavide ACE inhibitörleri tercih edilmelidir.

23 23 Tromboz riskinin azaltılması: Antiagregan olarak tromboksanı inhibe eden fakat prostasiklin üretimini engellemeyen aspirinin 100mg/gün şeklinde kullanımı genellikle yeterli kabul edilmektedir. Ancak bazıları aspirine ilaveten dipiridamolün 5 mg/kg/gün dozunda kullanımını da önermektedirler. Enfeksiyonun önlenmesi ve tedavisi: Bu hastalarda bakteriyel hastalıklara duyarlılık halen önemli bir sorundur. Enfeksiyonlar zamanında ve uygun antibiyotiklerle tedavi edilmelidir. Bu hastalar özellikle primer peritonit ve selülite yatkın olduklarından ödem gerileyinciye kadar profilaktik oral penisilinler kullanılabilir (55). Lipid düşürücü ilaçlar: Özellikle steroide dirençli vakalarda hiperlipideminin ateroskleroz riskini arttırabileceği görüşü hakimdir; ancak çocuklarda tedavi konusunda henüz fikir birliği sağlanamamıştır. Kolestiramin kullanılmakla birlikte hidroksimetilglutaril CoA redüktaz inhibitörü olan simvastatinin daha güvenli ve etkili olduğuna dair çalışmalar bildirilmiştir (54). II. Spesifik Tedavi MLNS tedavisinde etkin ilaçlar kortikosteroidler ve diğer immunsupresiflerdir. Kortikosteroidlerin etki mekanizması bilinmemekle beraber, immunolojik faktörlerin değiştirilmesi ile patolojik durumun düzeleceği inancıyla kullanılmaktadır. Steroidlerin immun sistemde; dolaşımdaki monosit, lenfosit, immunglobulin, lökosit ve

24 24 komponentlerinin miktarını azaltma, lezyon yerine lökosit toplanmasını önleme ve membran stabilizasyonu gibi etkileri vardır. Tedaviye başlamadan önce tedavinin başlayacağı en uygun zamanı belirlemek gerekir. Daha önce belirttiğimiz gibi; 1-8 yaş arası başlayan, sekonder bir nefrotik sendrom nedenini düşündürecek fiziksel ve biyokimyasal bulgusu olmayan hastalarda, hastalığın MLNS olma olasılığı yüksektir. Bu nedenle, bu özellikleri olan nefrotik sendrom vakalarında biyopsi yapılmaksızın steroid tedavisi denenmektedir. Bu hastaların steroide yanıtlı olmaları da tanıyı güçlendirir bir bulgudur (56, 57). Tedaviye başlamadan selektivite testinden de yararlanılabilir. Selektif proteinürili hastaların steroide yanıtlı, dolayısıyla MLNS olma olasılığı yüksektir (21, 49). 1-8 yaş grubu dışındaki hastaların MLNS olma olasılığı daha düşüktür. Bu hastalarda fizik muayene bulguları ve biyokimyasal değerler sekonder nefrotik sendromu düşündürüyorsa, tedavi denenmeden önce biyopsi yapılarak böbrek morfolojisi görülmelidir. MLNS da, steroid tedavisine başlamadan önce enfeksiyon varsa kontrol altına alınmalı, ayrıca hasta tüberküloz yönünden araştırılmış olmalıdır. Tedavide seçilen kortikosteroid prednizondur. Prednizona 2 mg/kg/gün (60 mg/m 2 ) günde tek doz olarak başlanır. 4 hafta süren bu başlangıç tedavisinden sonra hastanın steroide yanıtı değerlendirilir. Hastaların büyük çoğunluğu ilk 14 gün içinde tedaviye yanıt verirler. 4. hafta sonunda henüz yanıt vermeyen hastalarda seyrek de olsa 8. hafta sonunda yanıt gözlenebilir. Bu sürede yanıt vermeyen vakalarda daha uzun süreli kortikosteroide devam etmek yararsızdır. Steroide yanıtlı hastalarda klinik ve biyokimyasal bulgular tümüyle düzelerek hasta remisyona girer. Steroide dirençli vakalarda ise hiçbir düzelme olmaz. Hastaların bir grubunda ise proteinüride azalma ve kan biyokimyasında tam olmayan düzelmeler şeklinde kısmi yanıtlar gözlenir. Bunlar

25 25 yarı yanıtlı hastalar grubunu oluşturur (58). Tam remisyon sağlanan hastalarda sürdürme tedavisine geçilir. Bu tedavi steroidlerin yan etkilerden bir ölçüde korunmak amacıyla steroidin gün aşırı verilmesidir. 4 hafta süren bu tedaviden sonra steroid dozu yavaş yavaş azaltılarak kesilir. MLNS lu vakaların % 30 unda hastalık tekrarlamaz, geri kalan büyük grupta tekrar beklenir. Steroid azaltılırken veya kesildikten sonraki ilk 2 hafta içinde hastalığın tekrarlaması steroide bağımlılığı düşündürmelidir. Altı ayda 2 ve üzeri veya yılda 4 ve üzeri relaps gösteren hastalar sık relaps grubunu oluştururlar ve MCNS lu hastaların önemli bir kısmını teşkil ederler (59). Sürdürme tedavisinin kesilmesinden sonra hipokortizolizm gelişen (adrenal supresyon) vakalarda, tekrarların görüldüğünü gösteren çalışmalar bulunmaktadır (60). İlk 3 yılda relaps yapmayan vakaların daha sonra relaps olasılıkları belirgin olarak düşmektedir (61). Yine ilk başvurudan sonraki 6 aylık sürede olan relapsların sayısının daha sonraki seyrin ne olacağı konusunda fikir verdiği söylenmektedir (62). 6 yaşından önce ilk aktivasyonu gösteren vakaların sık relaps ihtimali daha yüksektir (57). Bazı vakaların neden sık tekrarlar yaptıkları henüz tam olarak bilinmemektedir. Sık tekrarlar MCNS lu vakaların bir grubunun önemli bir sorunu olmaya devam etmektedir. Bu ve steroide bağımlı vakalarda, steroid ile remisyon sağlandıktan sonra sürdürme tedavisnin 6 ay ile 2 yıl arasında olması önerilmektedir (51). Uzun süren bu tedavi sırasında steroid dozu hastayı remisyonda tutabilen en düşük düzeye kadar indirilir. Bu hastalarda steroid yan etkileri fazla ise 8-12 hafta süre ile siklofosfomid (3 mg/kg), ay siklosporin (3-5 mg/kg) ya da klorombusil (0,1-1,4 mg/kg) gibi immunsüpresif ilaçlar kullanılmalıdır. Ek olarak mg prednizon verilmesi, bu sürenin sonunda ise her iki ilacın da kesilmesi ile daha uzun süre remisyon sağlanabilir (63, 64, 65). Bu kombine

26 26 tedavi ile uzun süreli remisyon sağlanmasına karşın, steroid tedavisini kesmeye zorlayacak kadar ağır yan etkilerin görüldüğü hastalar dışında uygulanmamalıdır (58). ATOPİ VE ALERJİ Atopi, geçmişte alerjik rinit, astım, egzama ve diğer spesifik yada spesifik olmayan alerjik durumlara genetik yatkınlık olarak tarif edilmekteydi. Son zamanlarda yaygın çevresel alerjenlere karşı oluşan spesifik IgE üretimi olarak nitelendirilmiş ve atopi varlığının deri prick testleri ile ortaya konulması gerektiği kabul edilmiştir (66). İdyopatik nefrotik sendromun etyopatogenezinde viral enfeksiyonların veya alerjenlerin rolü olduğu ve relapsları tetiklediği kabul edilir. Yıllardır nefrotik sendrom ile hastalar veya ailelerinde alerjik hastalıkların varlığı arasında bir ilişkiden söz edilir. Bazı hastalarda akut astım atağı sırasında relapsların görüldüğü ve immunoterapi sonrası hem böbrek hastalığının hem de astım semptomlarının gerilediği ortaya konmuştur. Son yıllarda serum IgE yüksekliğinin primer nefrotik sendromda steroid tedavisine kötü yanıt, kötü prognoz ve sık relapslarla ilişkili olduğu bildirilmiştir (2). Hatta nefrotik sendromlu çocuklarda T hücre disfonksiyonunun ve IgE yapımında rol alan sitokin düzeylerindeki artışın hastalığın başlamasında ve tekrarlamalarında önemli olduğu bulunmuştur (2, 67). Ancak atopik bünyeli nefrotik sendromlu hastalarda duyarlı oldukları alerjen ile hastalık arasında ilişki olup olmadığı net değildir. Bu çalışma nefrotik sendromlu çocuklarda atopi varlığının ve serum IgE düzeylerinin yanı sıra cilt testi ile duyarlı oldukları alerjenlerin hastalığın etyolojisi ve tekrarlamaları üzerine etkisinin olup olmadığını araştırmak amacıyla gerçekleştirildi.

27 27 MATERYAL VE METOD Bu çalışma Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Polikliniğinden takipli, yaş ortalaması 7.26 ± 2.46 yıl ( yıl) olan 41 steroide duyarlı nefrotik sendromlu hastadan oluştu. Bilinen ciddi veya kronik bir hastalığı, alerjik veya astmatik yakınmaları ve tekrarlayan enfeksiyon öyküsü olmayan, gaitada parazit ve parazit yumurtası bulunmayan, Sağlam Çocuk Polikliniğimize aşı yapılmak üzere başvuran, yaş ortalaması 7.75 ± 2.56 yıl ( yıl) arasında olan 50 çocuk kontrol grubu olarak alındı. Çalışmaya alınan vakalar en az 6 aydan beri remisyonda olan, bu süre içinde steroid, immonsupressif ve immunglobulin tedavisi almayan, son 1 hafta içinde anjiyotensin konverting enzim inhibitörü, non-steroidal anti inflamatuvar ve antihistaminik kullanmayan hastalardan seçildi. Birbirini izleyen en az 3 günde dipstikle bakılan spot idrarda proteinürinin 2 pozitif olması veya toplanan idrarda 40mg/m 2 /saat protein bulunması ve serum albumin değerinin 25 g/l olması relaps olarak kabul edildi. Serum albumin düzeyi 35g/L ve dipstikle bakılan idrarda proteinürinin biribirini izleyen 3 günde eser veya negatif olması veya < 5 mg/m 2 /saat olması remisyon olarak kabul edildi. Bir yılda 4 ten veya altı ayda 2 den fazla tekrarlamalar sık relaps olarak kabul edildi.(67). 41 NS lu hastanın 2 sinde sık relaps saptandı. Ancak sayının çok az olması nedeniyle ayrı bir grup olarak ele alınmadı. Hipoalbuminemi, serum albumin düzeyinin 25 g/l den düşük olması şeklinde tanımlandı (68). Hiperkolesterolemi ve hipertrigliseridemi tanımlanması için yaşa göre belirlenmiş en yüksek değerlerin (Tablo 1) üzerindeki serum kolesterol ve trigliserid düzeyleri kullanılmıştır (69). Nefrotik proteinüri için 24 saatlik idrarda 40 mg/m²/saat seviyesi alt sınır olarak alındı.

28 28 Tablo 1: Yaşa göre kolesterol ve trigliserid düzeylerinin üst sınırları Yaş (yıl) Kolesterol (mg/dl) Trigliserid(mg/dl) Trigliserid(mg/dl) Erkek Kız Alerjik rinit, astım, tekrarlayan ürtiker ve ekzama atopinin klinik parametreleri olarak not edildi. Serum immunglobulin E seviyesi için hastalardan ve kontrol grubundan 2-3 cc kan alındı 3000 devirde 3-4 dakika santrifüj edildikten sonra 1 cc kadar serum ayırıldı. Bu serum immunolight cihazında kemiluminesans yöntemi esasına dayanarak " Bio DPC kiti " ile çalışıldı. ( Kemiluminesans: Uyarılmış bir atom veya molekül kararsızdır; fazla enerjisini atarak temel hale dönmek ister. Atom veya molekül temel enerji düzeyine dönerken fazla enerjisinin tümünü veya bir kısmını ışık şeklinde atabilir ve böylece sistemden bir ışık yayılması (ışık emisyonu) gözlenir. Bu ışık yayılması olayına genel olarak lüminesans denir. Uyarılma enerjisi bir kimyasal tepkimeden sağlanıyorsa, bunun sonucu gözlenen luminesans olayına kemiluminesans adı verilir. Florometride, florometre denilen cihazlarla madde konsantrasyonu, floresans ışımanın ölçümü ile tayin edilir. İlaç analizi, birçok organik aktif ilaç maddesinin floresansı yardımıyla yapılabilir. Metal iyonlarının analizi, bunların oluşturdukları bazı floresant kompleksleri yardımıyla yapılabilir. Biyolojik örneklerde bazı amino asitler florometrik yoldan tayin edilebilir. Bazı biyokimyasal bileşiklerin florometrik tayini, bunların bir floresant madde ile tepkimeye sokulup yeni bir floresant ürün veya etiketlenmiş ürün oluşturularak yapılır.) Yaşa göre normal IgE değerleri ile karşılaştırıldı. ( 0-1 yaş : 0-29,1-2 yaş: 0-49, 2-3 yaş: 0-45, 3-9 yaş: 0-52, Erişkin : 0-87 IU/ml)

29 29 Tüm vakalara (hasta ve kontrol grubuna), kendilerine özgü deri reaktivitesini saptamak ve aerollerjenlere karşı oluşan cilt testi sonuçlarını kıyaslamak amacıyla tatbik edilecek testlerin başlangıcındaki kontrol testi: Tamponlanmış serum fizyolojik ile negatif kontrol, Histamin hydrochloride (10 mg/ml) ile pozitif kontrol ve adları aşağıda yazılı 22 aeroallerjene karşı prick cilt testi (PT) uygulandı. Test uygulanırken, iğne ile delme anında kanayan vakalar, değerlendirmeye alınmadı. 1- Negatif kontrol (serum fizyolojik) 2- Pozitif kontrol (histamin) 3- Mite I / Dermatophagoides farinae 4- Mite II / Dermatophagoides pteronyssinus 5- Grass mix /0t karışımı Kadife otu Meyve otu Delice otu Timothy Blue grass 6- Trees I / Ağaçlar I (erken çiçeklenen) Kızılağaç Fındık ağacı Kavak ağacı Karaağaç Söğüt 7- Trees II / Ağaçlar II (Orta dönem çiçeklenen) Huş ağacı Kayın ağacı Meşe ağacı Çınar 8- Herbs / Yabani Otlar Pelin Isırgan otu Karahindiba Sinir Otu 9- Cereals / Tahıllar Arpa Yulaf Çavdar Buğday 10- Pelin 11- Huş ağacı 12- Isırgan otu 13- Kızılağaç 14- Fındık ağacı 15- Çavdar

30 Sinir otu 17- Moulds I / Mantarlar I Alternaria tenuis Botrytis cinerea Cladosporium herbarum Curvularia lunata Fusiarium moniliforme Helminthosporium halodes 18- Moulds II / Mantarlar II Aspergillus fumigatus Mucor mucedo Penicillium notatum Pullularia pullulans Rhizopus nigricans Serpula lacrymans 19- Alternaria tenius 20- Dog epithelium / Köpek epiteli 21- Cat epithelium / Kedi epiteli 22- Sheepwool / Koyun yünü Vakaların ön kol iç yüzleri alkollü pamukla temizlendikten ve kurumaya bırakıldıktan sonra Allergopharma Joachim Ganzer KG, Germany firmasına ait 3 ml damlalıklı şişeler içinde polenler için 1/20, diğer allerjen solüsyonları için 1/10 konsantrasyonunda allerjen ekstreleri kullanıldı. Bir damla gliserinli test solüsyonu, önkolun dirsekten itibaren iç veya dış kısmına test aralıkları en az 2 cm olacak şekilde, daha önceden işaretlenmiş bölgeye damlatıldı. Allerjen ekstrelerinin birbirine karışmamasına özen gösterildi. Damlanın üstüne bir kez kullanımdan sonra atılan (disposibl), derinin 1 mm den daha derin delinmesini önleyen, deri ve derialtı dokusuna zarar vermeyen, yeterli doz test solusyonunun deri altına gitmesini sağlayan, özellik le cilt testlerinin kolay ve emniyetli uygulanması için imal edilmiş, ucu prizmatik özel standart iğneler (Prick-Test-Lancet, Allergopharma Joachim Ganzer KG, Germany) batırıldı ve sonra iğne çekildi, kalan solüsyonun fazlası pamuk ile silinerek, uzaklaştırıldı. Testten 20 dakika sonra oluşan endürasyonun (çevresinde kırmızı bir hale olan açık sarımsı bir kabartı) çapı ölçüldü, negatif ve pozitif kontrol reaksiyonları ile karşılaştırılarak 3 mm den büyük olanlar pozitif cilt testi olarak kabul edildi.

31 31 Cilt testlerinin sonuçları alerjenlerin cinslerine göre; ev tozu akarları (D.farinea, D.Pteronyssinus), kedi ve köpek epiteli, koyun yünü, ot, tahıl ve ağaç polenleri, küf mantarları şeklinde sınıflandırıldı. Kullanılan polen alerjenleri, Marmara Bölgesi Polen Haritası gözönünde tutularak seçilmiştir (70). İstatistiksel analiz İstatistik analizlerinde SPSS (Statistical Package for Social Sciences Inc; Chicago, IL, USA) Windows 9,0 sürümü kullanıldı. Değerler ortalama±ss veya olgu sayısı (%) olarak alındı. Hasta ile kontrol grubu arasındaki karşılaştırmalar Mann-Whitney U testi ve Ki-kare testi ile gerçekleştirildi. Karşılaştırmalarda p<0.05 olan değerler istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

32 32 BULGULAR Bu çalışmada geçmişte steroide duyarlı nefrotik sendrom tanısı alan ve en az 6 aydan beri remisyonda olan 41 hasta araştırma grubunu, aynı yaş ve cinsiyetteki atopi öyküsü olmayan 50 sağlıklı çocuk kotrol grubunu oluşturdu. Hastaların ilk nefrotik sendrom tanısı aldığı dönemdeki yaş ortalaması 3.50±1.35 yıl idi. Hasta ve kontrol grubundaki çocukların bulguları Tablo 1 ve 2 de sunuldu. NS lu çocukların çalışma dönemindeki serum IgE ortalamaları kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksekti (sırasıyla 184.5±230.3 IU/ml ve 57.8±58.0 IU/ml; p< ). Ancak hasta grubunun cilt testi pozitifliği oranı (%22) kontrol grubuna (%12) göre yüksek olmakla birlikte bu farklılık istatistiksel olarak anlamlı değildi. Hasta ve kontrol grubunun demografik özellikleri ve alerji profili Tablo 3 de gösterildi. NS lu çocuklarda en sık rastlanan alerjenler ev tozu akarları idi. Beş hastada D.Farinea, 4 hastada D.Pterronyssinus, 2 hastada ot ve birer hastada sinir otu, köpek epiteli, kedi epiteli ve küf mantarı alerjisi saptandı (Grafik 1). Kontrol grubunda ise 50 çocuktan 6 sının cilt testi pozitifti ve bunların tamamının sadece ev tozu akarlarına duyarlı olduğu belirlendi. Alerji testi pozitifliği saptanan NS lu hastaların büyük çoğunluğunda tek alerjene duyarlılık ön planda idi. Hiçbir hasta üçten fazla alerjene duyarlı değildi (Grafik 2). Çalışmaya alınan NS lu hastaların 16 sı (%39) ilk hastalık sonrası relapsı olmayan ve 25 i (%61) relaps görülen (23 hasta sık olmayan relaps ve 2 hasta sık relaps) hastalardı. Relapsı olan ve olmayan hastaların yaş, cinsiyet dağılımı, atopi öyküsü, serum IgE düzeyleri ve cilt testi pozitifliği açısından istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (Tablo 4).

33 33 Tablo 1: Nefrotik sendromlu hastaların bulguları No Yaş a Yaş b Cins Relaps Atopi IgE CİLT TESTİ POZİTİFLİĞİ D.far D.pter Ot S.O Köpek Kedi Küf E E K E K E K K K E E E E K K E E E K E K K E E K E K E K E E K E K K E E E E E E 2 68 a nefrotik sendrom tanısı konulduğu dönemdeki yaşı, b çalışma dönemi yaşı D.Far : Dematophagoides Farinea, D.Pter : Dematophagoides Pteronyssinus, S.O: Sinir otu

34 34 Tablo 2: Kontrol grubunun bulguları No Yaş Cins IgE CİLT TESTİ POZİTİFLİĞİ D.far D.pter Ot S.O Köpek Kedi Küf E K E K E E K E K E E K E E K K E E K E K K E E K E E K E K K E K K E E E E K E K E E K E E 9

35 K K E E 16 Tablo 3: Hasta ve kontrol grubunun yaş, cinsiyet ve alerji özellikleri Hasta (n=41) Kontrol (n=50) P Yaş (yıl) 7.26 ± ± 2.57 AD Erkek/Kız 25/16 29/21 AD Serum IgE düzeyi ± ± 58.0 < PT pozitifliği n (%) 9 (22) 6 (12) AD AD: istatistiksel olarak anlamlı değil. Grafik 1: Nefrotik Sendromlu çocukların alerji testi pozitifliği Küf mantarı Kedi epiteli Köpek epiteli Sinir otu Otlar D.Pterronyssinus D.Farinea Hasta sayısı Grafik 2: Nefrotik sendromlu hastalarda multipl alerjen duyarlılığı

36 hasta sayısı bir iki üç alerjen sayısı Tablo 4: Relapsı olan ve olmayan hastaların yaş, cinsiyet ve alerji özellikleri Relaps olmayan (n=16) Relaps olan (n=25) p NS tanı yaşı (yıl) 3.75 ± ± 1.25 AD Çalışma dönemi yaşı (yıl) 6.19 ± ± 2.42 AD Erkek/Kız 8/8 17/8 AD Atopi öyküsü 3 3 AD Serum IgE ± ± AD PT pozitifliği n (%) 5 (31) 4 (16) AD AD: istatistiksel olarak anlamlı değil.

37 37 TARTIŞMA Nefrotik sendrom, proteinüri, hipoalbuminemi, ödem ve hiperlipidemi ile karakterize olan, nedeni bilinen ya da bilinmeyen birçok böbrek hastalığında oluşabilen bir tablodur. Çocukluk çağında nefrotik sendromların en yaygın görülen şekli minimal lezyonlu nefrotik sendromdur (MLNS) ve tipik özelliği steroid tedavisine iyi yanıt vermesidir. Hastalığın etyolojisi bilinmemektedir. Aşılamalardan sonra ortaya çıkabilmesi, bazen kızamık gibi anerjizan bir hastalıkla nefrotik bulguların düzelmesi, kortikosteroidlere iyi yanıt alınması ve hastalarda atopi varlığının sıklığı bu hastalıkta immunolojik bir patogenezi düşündürmektedir. NS lu hastalarda glomerüler permeabilite ve filtrasyondaki değişiklikler nedeniyle T hücre disfonksiyonu, çeşitli sitokin düzeylerinde artış, serum IgG ve IgA düzeylerinde azalma ve IgM düzeyinde artış görülür. IgM yüksekliği, T hücre disfonksiyonuna bağlı IgM nin IgG ye dönüştürülememesi şeklinde açıklanmaktadır. Gerek steroide duyarlı nefrotik sendromun ilk atağında (inisiyal hastalık) gerekse sonraki tekrarlamalarında (relaps) viral enfeksiyonların veya alerjenlerin hastalığı tetiklediği bilinmektedir (2). Hardwicke ve ark (71) ilk kez 1959 yılında polen aşırı duyarlılığı ile mevsimsel proteinüri arasında ilişki olduğunu bildirmişlerdir. Bunu izleyen bir çok çalışmada MLNS lu çocuklarda astım, alerjik rinit ve atopik egzema gibi alerjik hastalıkların sağlıklı çocuklara göre daha sık görüldüğü öne sürülmüştür (67). Buna rağmen günümüzde halen atopik hastalıklar ve nefrotik sendrom arasında ne tür bir ilişki olduğu net olarak ortaya konulabilmiş değildir. Çalışmamızdaki nefrotik sendromlu çocukların yalnızca 6 sında (%15) pozitif alerji (atopi) öyküsü olmasına rağmen, 29 hastada (%71) IgE düzeyinin normalden yüksek bulunması ve hastaların ortalama serum IgE düzeylerinin kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksek bulunması gerçekten ilginç bir sonuçtur. Üstelik IgE düzeyleri akut hastalık döneminde değil, hastaların remisyonda oldukları dönemde çalışılmıştır. Tain ve ark (2),

38 38 nefrotik sendromlu çocukların %69 unda yüksek serum IgE düzeyi saptadıklarını ve NS lu çocukların serum IgE düzeylerinin hem alerjik astımlı çocuklardan hem de sağlıklı kontrollerden anlamlı olarak yüksek olduğunu bildirmişlerdir. Cheung (67) ve ark. steroide duyarlı nefrotik sendromlu çocuklarda serum IgE düzeyinin relaps döneminde kontrol grubuna göre yüksek olduğunu ancak remisyondaki hastalar ile sağlıklılar arasında anlamlı bir fark olmadığını öne sürmüşlerdir. Mishra ve ark (72) ise hem akut dönemde hem de remisyondaki nefrotik sendromlu çocukların IgE düzeylerinin sağlıklı kontrollerden anlamlı olarak daha yüksek olduğunu saptamışlardır. Bu yüzden nefrotik sendromlu çocuklarda hastalıksız dönemde bile IgE düzeyinin yüksek bulunmasını, hastalıktaki anormal immun durumun bir göstergesi olarak yorumlamışlardır. Ayrıca, Toyabe ve ark (73) steroide duyarlı nefrotik sendromun başlangıç ve relapslarının mevsimsel değişkenliğini gözlemledikleri çalışmalarında; ilk atakların her mevsimde görülebildiğini ve ev tozu akarcığı duyarlılığı ile ilişkili olduğunu ancak relapsların sıklıkla sonbahar ve kış mevsimlerinde olduğunu ve üst solunum yolu enfeksiyonları ile ortaya çıktığını bildirmişlerdir. İnisiyal hastalık sonrası nefrotik bulguları tekrarlamayanlar ile relapslarla giden (sık veya sık olmayan) nefrotik sendromlu çocuklarımız arasında atopi öyküleri ve serum IgE düzeyleri açısından istatistiksel anlamlı farklılık yoktu. Bu sonucumuz; ilk atak, sık olmayan relaps ve sık relapslı nefrotik sendromlu çocuklarda IgE düzeylerinin farklı olmadığını bildiren Mishra ve ark nın (72) çalışmasını teyid eder niteliktedir. Çalışmamızda hasta ve kontrol grubunun cilt PT pozitifliği oranı farklı değildi. Kontrol grubundaki çocuklarda tamamı tek alerjen (ev tozu akarcığı) duyarlılığı olan 6 çocukta cilt PT pozitifliği saptanırken, NS lu 9 çocukta (en sık ev tozu akarcığı ve 4 ünde tek alerjen) duyarlılık belirlendi. Böbrek hastalığı olmayan alerjik semptomlu çocuklarda da (alerjik rinit, egzema, astım) ev tozu akarcıkları en sık saptanan deri testi duyarlılığını oluşturmaktadır. Tain ve ark (2) NS lu hastalarının yarısında spesifik IgE pozitifliği saptadılar