ANKAFERD BloodStopper. Araştırma Etkinlikleri Raporu Bölüm 2. Ankaferd İlaç Kozmetik Üretim Pazarlama A.Ş., Kağıthane, İstanbul, Türkiye

Transkript

1 ANKAFERD BloodStopper Araştırma Etkinlikleri Raporu 2008 Bölüm 2 Ankaferd İlaç Kozmetik Üretim Pazarlama A.Ş., Kağıthane, İstanbul, Türkiye Baskı Numarası... : 01 Tarihi... : 22 Aralık 2008 Bu belgede yer alan bilgiler gizlidir ve ANKAFERD İLAÇ A.Ş. nin destekleyici olarak yer aldığı klinik çalışmalara katılan ve çalışma ilacından kullanan ve bu yüzden bilgilendirilmiş olur alınması gereken kişiler ya da yerel yetkililer veya araştırma kurulları ya da çalışmaların yürütülmesinde görev alanlar dışındaki kişilere ANKAFERD İLAÇ A.Ş. den yazılı onay almadan açıklanamaz. Ankaferd BloodStopper Araştırma Etkinlikleri Raporu 2008 / Bölüm 2 / versiyon 1 / tarih: 22 Aralık GİZLİ- 1/78

2 İÇİNDEKİLER 1. ISIRGAN (Stinging Nettle) / Urtica dioica Tanım İçerik Isırganın çiçekli bitki kısımları Isırgan kökü Etkiler Isırganın çiçekli bitki kısımları Anti inflamatuvar etki Isırgan kökü Antifungal etki Prostat dokusu üzerindeki etki Antiviral etki Sistemik Lupus Eritematozus benzeri patolojilerdeki etkisi Klinik çalışmalar Artrit Benign prostat hiperplazisi (BPH) Endikasyonlar ve kullanım Isırganın çiçekli bitki kısımları Isırgan kökü Kontrendikasyonlar Isırganın çiçekli bitki kısımları Isırgan kökü Uyarılar ve yan etkiler Isırganın çiçekli bitki kısımları Diş eti ile ilgili etkileri Renal/genitoüriner etkiler İlaç etkileşmeleri Isırgan kökü Gastrointestinal etkiler Dozaj Isırganın çiçekli bitki kısımları Isırgan kökü Kaynaklar...17 Ankaferd BloodStopper Araştırma Etkinlikleri Raporu 2008 / Bölüm 2 / versiyon 1 / tarih: 22 Aralık GİZLİ- 2/78

3 2. KORUK (Grape) / Vitis vinifera Tanım İçerik Etkiler Anti aterosklerotik etkiler Antikarsinojenik / antitümör etkiler Antioksidan etkiler Kardiyoprotektif etkiler Kollajen stabilizasyonu Sitotoksik etkiler Sitoprotektif etkiler Saç gelişimi Hepatoprotektif etkiler İskemi önleyici etkiler Oküler stres Premenstrüel sendrom Vasküler etkiler Klinik çalışmalar Meme endürasyonu Koroner arter hastalığı Antioksidan etki Enerji alımı Ödem Pankreatit Periferik venöz yetmezlik Görmede düzelme Endikasyonlar ve kullanım Uyarılar ve yan etkiler İlaç etkileşimleri Dozaj Kaynaklar MEYAN (Licorice) / Glycyrrhiza glabra...34 Ankaferd BloodStopper Araştırma Etkinlikleri Raporu 2008 / Bölüm 2 / versiyon 1 / tarih: 22 Aralık GİZLİ- 3/78

4 3.1. Tanım İçerik Meyan ekstresi Meyan kökü Etkiler Antibakteriyel etkiler Antifungal etkiler Antiviral etkiler Antikanser etkiler Anti inflamatuvar etkiler Antitrombotik etkiler Antioksidan etkiler Anti ülser etkiler Aterosklerotik plak oluşumuna karşı etkiler Hepatit üzerine etkisi Hipertansif etkiler İmmunolojik etkiler Kalsiyum iyonlarının inhibisyonu Mineralokortikoid etkiler Klinik çalışmalar Hepatit / hepatit ile ilişkili hepatoselüler karsinoma Sitomegalovirüs SARS Gastrik ülserler Endikasyonlar ve kullanım Meyan kökü Meyan ekstresi Kontrendikasyonlar Uyarılar ve yan etkiler Kardiyovasküler Santral sinir sistemi Psödohiperaldosteronizm Çeşitli etkiler Ankaferd BloodStopper Araştırma Etkinlikleri Raporu 2008 / Bölüm 2 / versiyon 1 / tarih: 22 Aralık GİZLİ- 4/78

5 3.7.5 Kas iskelet sistemi Oküler Testosteron azalması Kilo artışı İlaç etkileşimleri Kontrendike olan ilaçlar Antihipertansif ilaçlar Majör risk grubundaki ilaçlar Antiaritmikler (prokainamid, kinidin) Laksatifler Orta derecede risk grubundaki ilaçlar Antikoagülanlar, antitrombotik ajanlar, düşük molekül ağırlıklı heparinler, trombolitik ajanlar Digoksin Diüretikler Antidiyabetik ajanlar İnsülin Kortikosteroidler Östrojenler Testosteron Kontraseptiflerle kombinasyon Monooksidaz inhibitörleri Potasyum Potansiyel etkileşimler Doz aşımı Dozaj Meyan kökü Meyan ekstresi Kaynaklar HAVLICAN (Lesser Galangal) / Alpinia officinarum Tanım İçerik Etkiler Endikasyonlar ve kullanım Uyarılar ve yan etkiler Dozaj...60 Ankaferd BloodStopper Araştırma Etkinlikleri Raporu 2008 / Bölüm 2 / versiyon 1 / tarih: 22 Aralık GİZLİ- 5/78

6 4.7. Kaynaklar KEKİK (Thyme) / Thymus vulgaris) Tanım İçerik Etkiler Endikasyonlar ve kullanım Uyarılar ve yan etkiler Dozaj Kaynaklar ÖZET TABLOLAR...66 Tablo 1. ABS bileşenlerinin içerikleri...66 Tablo 2. ABS nin bileşenleri ile yapılan klinik çalışmalar...68 Tablo 3. ABS bileşenlerinin kullanım alanları / endikasyonları PDR for Herbal Medicine, 2007 monografları dışında ABS bileşenleri ile ilgili yayınlar Lee S J, Umano K, Shibamoto T, Lee K G. Identification of volatile components in basil (Ocimum basilicum L.) and thyme leaves (Thymus vulgaris L.) and their antioxidant properties. Food Chem 2005;91: Matsuda H, Ando S, Kato T, Morikawa T, Yoshikawa M. Inhibitors from the rhizomes of Alpinia officinarum on production of nitric oxide in lipopolysaccharide activated macrophages and the structural requirements of diarylheptanoids for the activity. Bioorganic Med Chem 2006;14: Sheela ML, Ramakrishna MK, Salimath BP. Angiogenic and proliferative effects of the cytokine VEGF in Ehrlich ascites tumor cells is inhibited by Glycyrrhiza glabra. Int Immunopharmacol 2006;6: Testai L, Chericoni S, Calderone V, Nencioni G, Nieri P, Morelli I, Martinotti E. Cardiovascular effects of Urtica dioica L. (Urticaceae) roots extracts: in vitro and in vivo pharmacological studies. J Ethnopharmacol 2002;81: Ankaferd BloodStopper Araştırma Etkinlikleri Raporu 2008 / Bölüm 2 / versiyon 1 / tarih: 22 Aralık GİZLİ- 6/78

7 1. ISIRGAN (Stinging Nettle) / Urtica dioica 1.1. Tanım Tıbbi kısım: Taze, kurutulmuş çiçek açmış bitki ve kökleridir. Çiçek ve meyve: Çiçekleri aksillerde yeşilimsi beyaz, kümeler halinde ve panikül şeklinde asılı bulunur. Perigonu 4 tepalden oluşur. 4 adet stamen (erkek organ) ve 1 tüylü stigmalı ovaryuma sahiptir. Çiçekler dioiktir. Erkek çiçekler sadece stamenlere, dişi çiçekler de sadece boyuncuk ve tohum üreten organa sahiptir. Erkek çiçekler her biri çift sayıda stamen içeren 4 parçalı çiçek örtüsü içerirler. Stamenler tomurcuklanma evresinde içeriye doğru eğilirler ve çiçeklenme zamanının sonunda başçık ile poleni dışarı atmak için ortaya çıkarlar. Meyvesi küçük tek tohumlu nutlet tipindedir. Yapraklar, gövde ve kök: Bitki cm uzunluğundadır ve güçlü bir köke sahiptir. Yapraklar ters, oblong kordat ve kabaca serrat (testere dişi biçiminde) tipindedir. Bitkinin tümü yakıcı (batıcı) tüylerle kaplıdır. Yetiştiği yer: Bitki, dünya üzerinde ılıman bölgelerde yaygın olarak bulunmaktadır. Ürün: Isırgan otu, Urtica dioica, Urtica urens ve/veya bu türlerin melezlerinin çiçek açma zamanı boyunca toplanan taze ve kurutulmuş toprak üstü kısımlarından oluşmaktadır. Isırgan yaprak karışımı ise; Urtica dioica, Urtica urens ve/veya bu türlerin melezlerinin çiçek açma zamanı boyunca bir araya getirilmiş taze ve kurutulmuş yapraklarından oluşmaktadır. Yanlışlıkla Laminum album un yaprakları ile karıştırılır İçerik Isırganın çiçekli bitki kısımları Histamin, serotonin, asetilkolin, formik asit, lökotrienler (LTB4, LTC4, LTD4): Taze bitkinin batıcı tüylerinde bulunur. Flavanoidler (% ): Rutin, izokuersitrin (%0.02), astragalin, kamferol 3 O rutinozit Ankaferd BloodStopper Araştırma Etkinlikleri Raporu 2008 / Bölüm 2 / versiyon 1 / tarih: 22 Aralık GİZLİ- 7/78

8 Silisik asit (%1 4): Kısmen suda çözünebilen Uçucu yağlar: Esas bileşenleri arasında 2 metilhept 2 en 6 on un da bulunduğu ketonlardır. Potasyum iyonları (%0.6, taze yapraklarda) Nitratlar (%1.5 3) Isırgan kökü Steroidler: Beta sitosterol içeren steroller (% ), beta sitosterol 3 O beta glukozit (% ), (6 Palmitol) sitosterol 3 O beta D glukozit (%0.003), 7 alfa hidroksitosterol (%0.001), 7 beta hidroksitosterol (%0.001), stigmasterol, kampesterol, stigmast 4 en 3 on Lektinler (%0.1): UDA (Urtica dioica Aglutinin izolektin karışımı) Polisakkaridler: Glukanlar, glukogalakturonanlar, immunostimülan etkili suda çözünen asidik arabinogalaktanlar Hidroksikumarinler: Skopoletin Lignanlar: Sekoisolarisiresinol 9 O glukozit (%0.004), neo olivil (%0.003), neo olivil 4 Oglukozit (%0.004) Seramidler 1.3. Etkiler Isırganın çiçekli bitki kısımları Taze yapraklar asetilkolin, serotonin ve histamin içerir. Sıkılmış suyu (önemli aktif maddeler; skopoletin, beta sitosterol ve kafeoil malik asit) yeterli sıvı alımı ile birlikte diüretik özellik gösterir. Taze yapraklarda batıcı tüyler bulunur, fakat bunlar antiinflamatuvar ve analjezik etkilidir. Kafeoil asit, in vitro ortamda 5 lipoksijenaza bağımlı lökotrien sentezini inhibe eder. Hayvan deneylerinde yapılan çalışmalarda lokal anestezik Ankaferd BloodStopper Araştırma Etkinlikleri Raporu 2008 / Bölüm 2 / versiyon 1 / tarih: 22 Aralık GİZLİ- 8/78

9 ve analjezik etkisi olduğu bulunmuştur. Taze ısırgan yapraklarının topikal kullanımı tahriş önleyici olarak bildirilmiş, fakat sistematik olarak araştırılmamıştır. Yapılan çeşitli çalışmalarda, antiromatizmal ve antiartrit etkisi saptanmıştır. Ön çalışmalar osteoartrit ve romatizmal artritteki olası yararını ileri sürmektedir Anti inflamatuvar etki Yapılan bir çalışmada, ısırgan yapraklarından elde edilen ekstre (IDS 23) ve önemli fenolik bileşeni olan kafeik malik asit, araşidonik asit metabolitlerinin biyosentezini inhibe etme yeteneği açısından in vitro koşullarda test edilmiştir. IDS 23 siklooksijenazdan türeyen reaksiyonlarda konsantrasyona bağımlı güçlü bir inhibisyon göstermiştir. Ekstreden izole edilen fenolik asit lökotrien B4 sentezini konsantrasyona bağımlı şekilde inhibe etmiştir. Bu çalışma, Urtica dioica nın antiflojistik özelliklerinin birden fazla enzimatik reaksiyon yolağı üzerinden gerçekleştiğini göstermiştir. Bitki ekstresinde kafeik malik asitten başka aktif bileşikler de olabilir (Obertreis,1996) Isırgan kökü Isırganın sulu ekstresi immünolojik bakımdan 5 aktif polisakkarit ve lektin karışımı içermektedir. Isırgan aglutinini (UDA) taze ve kurutulmuş köklerden ham kitinde afinite kromatografisi ile izole edilmiştir. İyon değiştirme kromatografisi ayrıca, ayrılmış 2 lektinin farklı hemaglütinasyon aktivitelerinin olduğunu ve insan lenfosit lektinlerini stimüle ettiğini göstermiştir. (Willer & Wagner, 1990). (N asetilglukozamin)(n) spesifik lektini HIV nin sitopatik etkisini in vitro deneylerde inhibe etmiştir. Lektinlerin viryon ve hedef hücre membranı arasında oluşan füzyonu engellediği düşünülmektedir (Balzarini ve arkadaşları, 1992). Polisakkarit fraksiyonu antiinflamatuvar ve immunostimülan özellik göstermektedir (Lichius & Muth, 1997). Skopoletin antiinflamatuvar aktivitesiyle bilinmektedir. Isırganın tek başına ya da diğer bitkilerle birlikte uygulanmasının benign prostat hiperplazisinin (BPH) semptomlarını etkili olarak azalttığı görülmüştür (Sokeland & Albrecht, 1997; Schneider ve arkadaşları, 1995). Ankaferd BloodStopper Araştırma Etkinlikleri Raporu 2008 / Bölüm 2 / versiyon 1 / tarih: 22 Aralık GİZLİ- 9/78

10 Antifungal etki Lektin ısırgan aglutinini (UDA) kitini bağlama yeteneğine ek olarak antifungal aktivite göstermiştir (Bombardelli & Morazzoni, 1997) Prostat dokusu üzerindeki etki Isırgan kökünün idrar hacminde artış, maksimum üriner akım artışı ve rezidüel idrar azalmasına neden olduğu gösterilmiştir. Bir çalışmada, sıvı kök ekstresinin benign prostat hiperplazisi (BPH) tedavisinde çok etkili olduğu bulunmuştur. Ekstre seks hormon bağlayıcı globulinin (SHBG) insan prostat membranında bulunan reseptörüne bağlanmasını doza bağlı şekilde inhibe etmiştir. İnhibisyonun 0.6 mg/ml de görüldüğü ve tam inhibisyonun 10 mg/ml ile gerçekleştiği kaydedilmiştir (Hryb ve arkadaşları, 1995). İkinci bir çalışmada, birçok ligandın SHBG ye afinite gösterdiği tespit edilmiştir. ( ) 3,4 divanililtetrahidrofuran ın afinitesinin son derece yüksek olduğu bulunmuştur (Schottner,1997). Isırgan köklerinde bulunan diğer steroidler (stigmasterol, kampesterol ve hekogenin) de ayrıca, her ne kadar potent olmasa da inhibitör özellik göstermiştir (Hirano ve arkadaşları, 1994). Ek olarak, kökte önemli miktarlarda saptanan Urtica dioica aglutinin (UDA) isolektin karışımı antiinflamatuvar ve antiprostat aktiviteye katkıda bulunabilir. Önce hidroklorik asit verilip daha sonra uygulanan UDA nın 30 mcg/ml konsantrasyonda lenfosit proliferasyonunu baskıladığı ve 10 mcg/ml konsantrasyonda proliferasyonu stimüle ettiği bulunmuştur (Wagner ve arkadaşları, 1994). Kökten elde edilen metanollü ekstrenin içinde bulunan çeşitli bileşenler steroid hormon metabolizmasında önemli bir role sahip aromataz enzimi üzerindeki inhibitör aktiviteyi zayıf olarak azaltmıştır (Bombardelli & Morazzoni, 1997). Isırgan otu ekstresi WS 1031 aromataz enzim aktivitesini Serenoa repens ekstresi WS 1473 e göre in vitro koşullarda çok daha güçlü inhibe etmiştir (Koch & Biber, 1994). Aromataz enzimi androjenleri östrojenlere dönüştürerek BPH patojenezine katkı sağlamaktadır Antiviral etki Isırgan otundan elde edilen (N asetilglukozamin)(n) spesifik lektininin HIV 1, HIV 2, CMV, RSV ve influenza A virüsünü in vitro koşullarda ve 0.3 mcg/ml den 0.9 mcg/ml ye Ankaferd BloodStopper Araştırma Etkinlikleri Raporu 2008 / Bölüm 2 / versiyon 1 / tarih: 22 Aralık GİZLİ- 10/78

11 değişen konsantrasyonlardaki EC 50 değerinde (%50 oranında inhibitör özellik gösteren konsantrasyon) inhibe ettiği bulunmuştur (Balzarini,1992). Isırgan aglutinini immünostimülan aktivite gösteren ve epidermal büyüme faktörü reseptörüne bağlanma yeteneği olan bir lektindir (Lichius & Muth, 1997) Sistemik Lupus Eritematozus benzeri patolojilerdeki etkisi Urtica dioica aglutinini (UDA) uygulanmış MRL lpr/lpr farelerin lupus ve nefritte gelişen klinik belirtilere karşı korunduğu gösterilmiştir (Musette, 1996) Klinik çalışmalar Artrit Randomize, açık etiketli bir çalışmada, ısırgan yaprağı ekstresinin diklofenak ile sinerjistik etki yaptığı gösterilmiştir. Çalışmaya osteoartrit, romatoid artrit ve gut ile ilişkili akut eklem ağrısı olan 40 hasta alınmıştır. Bu çalışmada hastalar mide koruyucu mizoprostol ile birlikte 200 mg diklofenak ya da 50 g kurutulup dondurulmuş sıvı Isırgan yaprağı ekstresi almışlardır. Tedavi gruplarının her ikisi de, bazal ölçümler ile karşılaştırıldığında C reaktif proteini (CRP) düzeyleri ve semptom derecelerine göre iyileşme göstermiştir. Gruplar arasında CRP düzeyleri (p=0.34) ya da çeşitli semptom dereceleri (p= ) açısından belirgin bir fark görülmemiştir (Chrubasik ve arkadaşları,1997). Artroz ve romatoid artriti olan 1528 hastanın katıldığı 3 haftalık açık etiketli bir çalışmada, tek başına ısırgan yaprağı ekstresinin kullanımı, hastalardaki semptomlar üzerinde, diğer nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlarla (NSAİİ) kombinasyon şeklindeki tedavide benzer şekilde, belirgin bir şekilde iyileşme sağlamıştır. Dinlenme halinde ağrı, hareket halinde ağrı ve hareket kısıtlaması tedavinin etkinliğini değerlendirmede kullanılan parametrelerdir. 770 mg ısırgan ekstresi IDS 23 ün (Rheumahek ) günde iki kez uygulanmasından 3 hafta sonra, kombinasyon terapisi grubunun NSAİİ kullanımında %50 azalma kaydedilmiş; bu gruptaki hastaların %29 unda da eş zamanlı NSAİİ dozunda bir azalma meydana gelmemiştir. Semptom dereceleri, monoterapi grubunda ortalama %45 ve kombinasyon terapisi grubunda %42 azalmıştır. Etkinlik açısından iki tedavi grubu arasında anlamlı bir fark oluşmamıştır. Sonuçta, dinlenme halindeki ağrı %52, Ankaferd BloodStopper Araştırma Etkinlikleri Raporu 2008 / Bölüm 2 / versiyon 1 / tarih: 22 Aralık GİZLİ- 11/78

12 hareket halindeki ağrı %44 azalmış ve hastaların %37 sinde hareket kısıtlamasında iyileşme görülmüştür. Doktor ve hastaların %75 i ısırgan ile tedavinin çok iyi ve/veya iyi sonuçlar oluşturduğunu bildirmiştir. Monoterapi gören 5 hasta ve kombinasyon tedavisi grubundaki 5 hastada gastrointestinal rahatsızlık rapor edilmiştir. Alerjik reaksiyon geçmişi olan 6 hastada (yaradılış gereği başlıca dermatolojik) ve 3 hastada diürez artışı bildirilmiştir (Ramm & Hansen,1996) Benign prostat hiperplazisi (BPH) Prospektif, randomize, çapraz tasarımlı bir çift kör çalışma, Urtica dioica nın BPH nin minimum 1 3 yıllık sürede sekonder sonucu olarak ortaya çıkan alt üriner sistem semptomlarının (LUTS) semptomatik tedavisi açısından plasebo ile etkinliğini kıyaslamıştır. Çalışmayı tamamlayan toplam 558 hastanın (ortalama yaş 63), Urtica dioica uygulanan ve LUTS ta iyileşme kaydedilmiş 287 kişisinden 232 si (%81) plasebo grubundaki 271 hastanın 43 üyle (%16) karşılaştırılmıştır (p<0.001). Tedavi grubunda bulunanlarda ek bir etki oluşmamasına rağmen uzatılmış tedavi süresince (18 ay) olumlu sonuçlar görülmeye devam etmiştir. Hiçbir grupta yan etki saptanmamıştır. Araştırıcılar, BPH ya bağlı alt üriner sistem semptomlarında Urtica dioica nın bu görünen pozitif etkisini doğrulamak için gelecek çalışmalara devam edilmesi gerektiğini belirtmişlerdir (Safarinejad, 2005). Bir diğer randomize, çift kör, plasebo kontrollü, çok merkezli çalışma Bazaton Uno, ısırgan kökü ekstresinin, Urtica dioica nın antiflojistik ve antiproliferatif etkilerine bağlı olarak irritasyon yapıcı semptomların ve BPH ya ait komplikasyonların azalmasında etkili olduğunu bildirmiştir. 246 hastanın Bazaton Uno (459 mg kuru ısırgan kökü ekstresi) ile tedavisinden sonra Uluslararası Prostat Semptom Skor İndeksi (IPSS) ortalama 18.7±0.3 den 13.0±0.5 e azalmış ve plasebo ile istatistiksel olarak anlamlı fark göstermiştir (18.5±0.3 den 13.8±0.5 e; p=0.0233). Medyan Qmax ve rezidüel idrarın medyan hacmindeki artış iki tedavi grubu arasında istatistiksel olarak anlamlılık oluşturmamaktadır. Üriner infeksiyonlar (3/10) ve advers olayların sayısı (29/38) plaseboya kıyasla Bazaton Uno terapisinde daha az olmuştur. Bazaton Uno, bu yüzden BPH ın tedavisinde güvenli terapötik bir tercih olarak düşünülebilir (Schneider & Rubben, 2004). Ankaferd BloodStopper Araştırma Etkinlikleri Raporu 2008 / Bölüm 2 / versiyon 1 / tarih: 22 Aralık GİZLİ- 12/78

13 Bir randomize, referans kontrollü, çok merkezli, çift kör klinik çalışma Sabal ve Urtica ekstrelerinin (PRO 160/120) finasterid ile BPH (Aiken evreleri I II) ndeki tedavi edici etkinliklerini kıyaslamıştır. 543 hastanın olduğu bu çalışmada hastalar 48 hafta boyunca hem PRO 160/120 ekstresi hem de finasterid ile çift kör uygulama olarak tedavi edilmişlerdir. Başlıca görülen işaret 24 haftalık terapiden sonra maksimum üriner akımdaki değişikliktir. Diğer işaretler, ortalama üriner akım, miksiyon hacmi ve miksiyon süresini içermektedir. Üriner semptomlar Uluslararası Prostat Semptom Skor İndeksi (IPSS) tarafından rapor edilmiştir. Ayrıca Amerikan Üroloji Birliği Ölçüm Komitesi tarafından geliştirilen (1991) yaşam kalitesi (QOL) anketi uygulanmıştır. Sonuçlar her iki grupta benzer olmuştur. Üriner akım oranında artış gerçekleşmiştir (PRO 160/120 ile 1.9 ml; finasterid ile 2.4 ml). Üriner akım artışı ve miksiyon süresindeki azalmalar her iki grup için karşılaştırılabilir niteliktedir. IPSS, PRO 160/120 grubunda 11.3 den 24 hafta sonunda 8.2 ye ve 48 hafta sonunda 6.5 e; finasterid grubunda ise 11.8 den sırasıyla 8.0 ve 6.2 ye düşmüştür. Yaşam kalitesi skoru PRO 160/120 grubunda tedavinin başında 7.5 iken 4.2 ye; finasterid grubunda ise 7.7 den 4.1 e düşmüştür. Gruplar arasında en çok göze çarpan farklar PRO 160/120 grubunda bildirilen, özellikle azalmış ejakülat hacmi, erektil disfonksiyon ve baş ağrısının yer aldığı olayların bulunduğu daha az advers olay kategorilerinde bulunmaktadır (Sokeland & Albrecht, 1997). Aiken evresi I ve II BPH nin olduğu 2080 hastanın yer aldığı açık etiketli, prospektif, çok merkezli, gözlemsel bir çalışmada Isırgan ve Saw Palmetto ekstresinin kombinasyon ürününün yaşam kalitesi ve idrar akımını iyileştirdiği ve noktüriyi azalttığı saptanmıştır. Tedavi 12 hafta süresince hastaların %5 inde günde iki kez bir kapsül Prostagutt forte (120 mg Isırgan ekstresi+160 mg Saw Palmetto ekstresi) ile devam etmiştir (hastaların %4 ünde farklı bir doz bildirilmiş, %1 inde doz bildirilmemiştir). Ortalama idrar akımı değerleri %47 artmış, rezidüel idrar %66 ve noktüri epizotları %49 oranında azalmıştır. Hastaların %85 inin tümünde semptomatik iyileşme ve %80 inde yaşam kalitesi açısından ilerleme rapor edilmiştir. Yapılan ekografik incelemeler ile hastaların yüzde 50 sinde prostat bezi büyüklüğünde bir azalma olduğu ortaya konulmuştur. Başta gastrointestinal sistemde olmak üzere (sonuç olarak 12 hastanın 6 sı tedaviye son vermiş) ve ısırgan alerjisine bağlı olduğu doğrulanmış bir alerjik ürtiker olayının da dahil olduğu 15 advers Ankaferd BloodStopper Araştırma Etkinlikleri Raporu 2008 / Bölüm 2 / versiyon 1 / tarih: 22 Aralık GİZLİ- 13/78

14 olay bildirilmiştir. Bildirilen diğer advers olayların ekstre ile ilişkili olduğu kesin olarak rapor edilmemiştir (Schneider ve arkadaşları,1995) Endikasyonlar ve kullanım Isırganın çiçekli bitki kısımları Üriner sistem infeksiyonları Böbrek ve mesane taşları Romatizma Bitki dahilen ve romatizmal hastalıklarda destekleyici tedavi olarak haricen kullanılır. Alt üriner sistemin inflamatuvar hastalıklarında irrigasyon (yıkama) tedavisinde dahilen kullanılır. Ayrıca böbrek taşlarının tedavi ve önlenmesinde de irrigasyon işlemi için kullanılır. Kanıtlanmamış kullanımı: Halk arasında, dahilen hematojenik (kan yapıcı) ajan, artrit, eklem ve kas romatizmasında diüretik olarak ve diyabetik çayların bir bileşeni olarak (bu endikasyon önerilmemiştir) kullanılmaktadır. Haricen, yağlı saç ve kepeğe karşı saç ve saçlı deri ilacı olarak kullanılmaktadır Isırgan kökü Commission E 1 ye göre onaylanmış endikasyon: Prostat şikayetleri, irritabl mesane. Kök preparatı, prostat adenomun I II evresindeki miksiyon şikayetlerinde kullanılır. Bu ilaç büyümüş prostatın semptomlarını büyümeyi elimine etmeden sadece hafifletir. Komisyon E ye göre, özellikle rezidüel idrarı azaltır ve üriner akımı artırır. Kanıtlanmamış kullanımı: Halk arasında, ödem, romatizma, gut ve prostatitte kullanılır. 1 The Complete German Commission E Monographs, Therapeutic Guide to Herbal Medicines, 1st ed. 1998, Integrative Medicine Communications, pub; Bk&CD Rom edition, Ankaferd BloodStopper Araştırma Etkinlikleri Raporu 2008 / Bölüm 2 / versiyon 1 / tarih: 22 Aralık GİZLİ- 14/78

15 1.6. Kontrendikasyonlar Isırganın çiçekli bitki kısımları Bitkinin, azalmış kardiyak ve renal fonksiyonun sonucu olarak oluşan sıvı retansiyonunda kullanımı kontrendikedir. Gebelikte kullanılmamalıdır Isırgan kökü Gebelikte kullanılmamalıdır Uyarılar ve yan etkiler Isırganın çiçekli bitki kısımları Mide tahrişi en yaygın olarak görülen yan etkidir. Olası alerjik reaksiyonlar (deri döküntüleri, ödem) ilaç alımını takiben nadir olarak gözlemlenen durumlardır. İçilen çaylardan topikal irritasyon ve alerjik temas reaksiyonu bildirilmiştir. Kontakt ürtiker çoğunlukla deri bitkiyle temasa maruz bırakıldığında oluşur. Oluşan ürtiker temas bölgesinin ılık sabunlu suyla hassas yıkanmasıyla tedavi edilebilir; sistemik antihistaminikler ve topikal steroidler yararlı olabilir (fakat nadiren gereklidir) Diş eti ile ilgili etkileri Düzenli olarak ısırgan çayı içen 82 yaşındaki bir erkekte diffüz ödemli gingivostomatit gelişmiştir. Araştırıcılar 2 kontrol kişisinde patch testinin negatif olması nedeniyle bu hastadaki reaksiyonun iritan özellikten ziyade alerjik kontakt reaksiyona bağlı olduğunu düşünmüşlerdir (Bossuyt & Dooms Goossens,1994) Renal/genitoüriner etkiler Sırasıyla miyokardiyal veya kronik venöz yetmezlik ve artrit durumu olan hastalarda artan diürez ve güçlü diüretik etki bildirilmiştir (Ramm & Hansen, 1996) Ankaferd BloodStopper Araştırma Etkinlikleri Raporu 2008 / Bölüm 2 / versiyon 1 / tarih: 22 Aralık GİZLİ- 15/78

16 1.8. İlaç etkileşmeleri Demir: Isırgan belirlenmemiş miktarda tanen içerir. Tanen içeriği aynı zamanda uygulanan demir ile emilemeyen ve çözünmeyen bileşikler oluşturabilir ve kanın bileşiminde advers sekellere neden olabilir. Isırgandaki tanen miktarının demir emilimini klinik olarak ne derecede etkileyebileceği bilinmemektedir. Klinik yaklaşım: Bilinen kadarıyla, demir desteği gerekli olan hastaların bu bileşikleri 1 2 saatlik aralarla almaları tavsiye edilmektedir Isırgan kökü Planlanmış terapötik dozların doğru uygulanması halinde hiçbir sağlık riski bulunmamaktadır. İlaç alımının yan etkisi olarak nadiren, hafif gastrointestinal şikayetler oluşabilir. Seyrek olarak azalmış idrar oluşumu ve nadiren ödem bildirilmiştir (Anon,1997) Gastrointestinal etkiler Aiken evresi I ve II BPH nin olduğu 2080 hastanın yer aldığı açık etiketli, prospektif, çok merkezli, gözlemsel bir çalışmada Isırgan ve Saw Palmetto ekstresinin kombinasyon ürünü kullanılmış; başta gastrointestinal sistemde olmak üzere 15 advers olay bildirilmiştir (Schneider ve arkadaşları,1995). Gebelikte kullanılmamalıdır Dozaj Isırganın çiçekli bitki kısımları Uygulama şekli: Dahilen kullanımda, infüzyon ve diğer galenik preparat şekillerinde parçalanmış ot halinde; haricen kullanım için alkollü ısırgan spiriti. Diüretik çay karışımlarında ve kan temizleyici çaylarda bulunabilir. Hazırlanışı: İnfüzyon hazırlamak için 1.5 g ince ince kesilmiş ot parçaları soğuk suya konulur, kısa bir süre kaynamaya bırakılır,10 dakika beklenir ve sonrasında süzülür. Ankaferd BloodStopper Araştırma Etkinlikleri Raporu 2008 / Bölüm 2 / versiyon 1 / tarih: 22 Aralık GİZLİ- 16/78

17 Günlük doz: Ortalama günlük doz 8 12 gr dır. Gereğinden fazla sıvı alımına dikkat edilmelidir (minimum 2 litre/gün). Günlük birkaç defa bir fincan diüretik olarak yeterlidir. (1 çay kaşığı = 0.8 g ilaç). Haricen uygulama için tentür/spirit (1:10 oranında) uygulanabilir Isırgan kökü Uygulama şekli: Oral kullanım için, infüzyon ve diğer galenik preparat şekillerinde olduğu gibi parçalanmış kökler halinde. Hazırlanışı: İnfüzyon hazırlamak için, 1.5 g işlenmemiş ilaç tozu soğuk suya konulur, 1 dakika kaynama sıcaklığında tutulur, sonrasında 10 dakika üstü kapatılarak bekletilir ve süzülür (1 çay kaşığı = 1.3 g ilaç) Günlük doz: 4 6 g. Çay Kaynar suya eklenmiş 1.5 g işlenmemiş ilaç tozu Kuru ekstre Günde iki kez 120 mg Kaynaklar Ana kaynak Thomson Healthcare Inc. Urtica dioica. PDR for Herbal Medicines. 4th edition : Diğer kaynaklar Anon. Nettles. The Review of Natural Products. Facts and Comparisons, St. Louis, MO, Anon. Vet Ham Toxicol 24:247,1982. Anon. Extrakt aus Brennesselwurzel wirksam bei benigner Prostatahyperplasie, ZPT 12(5):8,1991. Anon. Phytotherapie: Pflanzliche Antirheumatica was bringen sie? DAZ 136(45): ,1996. Anon. Welche Bedeutung haben pflanzliche Prostatamittel. DAZ, 133(9):720,1993. Balzarini J, Neyts J, Schols D, et al. The mannose specific plant lectins from Cymbidium hybrid and Epipactishelleborine and the (N acetylglucosamine)[n) specific plant lectin from Urtica dioica are potent and selective inhibitors of human immunodeficiency virus and cytomegalovirus replication in vitro. Antivir Res 18(12): ,1992. Ankaferd BloodStopper Araştırma Etkinlikleri Raporu 2008 / Bölüm 2 / versiyon 1 / tarih: 22 Aralık GİZLİ- 17/78

18 Belaiche P, Lievoux O. Clinical studies on the palliative treatment of prostatic adenoma with extracl of Urtica root, Phytother Res 5: ,1991. Bombardelli E, Morazzoni P: Urtica dioica L Fitoterapia 68(5): ,1997. Bossuyt L, Dooms Goossens A. Contact sensitivity lo nettles and camomile in ʺalternativeʺ remedies. Contact Dermatitis 31: ,1994. Chaurasia N, Wichtl M. PM 53:432,1987. Chrubasik S, Enderlein W, Bauer R, et al. Evidence for the antirheumatic effectiveness of herba Urticae dioica et in acute arthritis: A pilot study. Phytomedicine 4: , Dathe G, Schmid H. Phytotherapie der benignen Prostatahyperplasie (BPH). Doppelblindstudie mit Extraktum Radicis Uricae (ERU). Urologe [B]27: ,1987. Fessler B. Brennesselwurzel bei Prostataadenorn, Med Mo Pharm 16(9):287,1993. Gan ber D, Spiteller G. Aromatase inhibitors from Urtica dioica PM 61(2); ,1995, Goetz P. Die Behandlung der benignen Prostatahyperplasie mit Brennesselwurzeln. ZPT 10(6):175, Hirano T, el al. Effect of Stinging Nettle root extract and their steroidal components on the Na+,K+ ATPase of the benign prostatic hyperplasia.pm 60;30,1994. Hryb DS. Khan MS, Romas NA, et al. The Effect of Extracts of the Roots of the Stinging Nettle (Urtica dioica) on the Interaction of SHBG with 1st Receptor on Human Prostatic Membranes. Planta Med 61;31 32,1995. Huesing JE, Murdock LL, Shade RE. Rice and Stinging Netlle lectins insecticidal activity similar to wheat germ agglutinin. PH 30:3565,1991. Hughes RE, et al. J Sci Food Agric 31:1279,1980. Koch E. Pharmakologie und Wirkrnechanismen von Extrakten aus Sabalfrüchten (Sabal fructus): Brennesselwurzeln {Urlicae radix) und Kürbissamcn (Cucurbitae peponis semen) bei der Behandlung der benignen Prostatahyperplasie. In: Loew D, Rietbrock N (Hrsg.) Phytopharmaka in Forschung und klinischer Anwendung. Steinkopff Verlag, Darmstadt. S 57 79,1995. Koch E, Biber A. Pharmacological effects of Sabal and Urtica extracts as a basis for rational medication of benign prostatic hyperplasia.urologe 34:90 95,1994. Krzeski T, Kazon M, Borkowski A, et al. Combined extracts of Urtica dioica and Pygeum afrikanum in the treatment of benign ptostatic hyperplasia: Double blind comparison of two doses. Clin Ther 15, ,1993. Lepik K, Safety of herbal medications in pregnancy. Can Pharm J 130(3);29 33,1997. Lauel H. Extrakt aus Radix Urticae normalisiert Hormonhaushalt. DAZ 130(51/52);2789,1990. Lichius JJ, et al. Inhibition of experimentally induced mouse prostatic hyperplasia by methanolic extracts of Urtica dioica roots. PM 61(Abstracts of 43rd Ann Congr);89,1995. Ankaferd BloodStopper Araştırma Etkinlikleri Raporu 2008 / Bölüm 2 / versiyon 1 / tarih: 22 Aralık GİZLİ- 18/78

19 Lichius JJ, Muth C, The inhibiling effects of Urtica dioica root extracts on experimentally induced prostatic hyperplasia in the mouse. Planta Med 63(4); ,1997. Lichius JJ, Muth C. A new biological evaluation of Urtica dioica root extracts. In: PM 62, Abstracts of the 44th Ann Congress of GA, 20,1996. Miersch WE. Benigne Prostatahyperplasie. DAZ 133(29);2653,1993. Mittman P. Randomized, double blind study of freeze dried Urtica dioica in ihe treatment of allergic rhinitis. Planta Med 56(1);44 47,1990. Musette P, Galelli A, Chabre H, et al. Urtica dioica agglutinin, a V beta 8,3 specific specific superantigen, prevents the development of the systemic lupus erythematosus!ike pathology of MRL Ipr/lpr mice. Ear J Iminunol 26: ,1996. Nahrstedt A. Pflanzliche Urologica eine kritische Übersicht. Pharm Z 138; ,1993. Nöske HD. Die Effectivitat pflanzlicher Prostatamittel am Beispiel von Brennesselwurzelextrakt. ArzteZ Naturheilverfahren 35(1);18 27,1994. Obertreis B, Giller K, el al. Anti inflammatory effect of Urtica dlioica folia extract in comparison to caffeic malic acid, Arzneimiltel Forsch 46(1): 52 56,1996. Oliver F, Amon EU, Breathnach A, et al. Contact urticaria due to the common Stinging Nettle (Urtica dioica) histological, ultrastructural and pharmacological studies. Clin Exp Dermatol 16;;l 7,1991. Ramm S, Hansen C. Stinging Nettle leaf extract for arthritis and rheumatic arthritis, Therapiewoche 28:3 6,1996. Sabo A, et al. Radix Urticae (U/tica dioica): Influence on erythrocyte deformability and enzymes. PM 62, Abstracts of the 44th Ann Congress of GA, 60,1996. Safarinejad MR. Urtica dioica for treatment of benign prostatic hyperplasia: a prospective, randomized, double blind, placebo controlled, crossover study. J Herb Pharmacather 5:1 11,2005. Schiebel Sechlosser G. Die Brennessel. PTA 8(1);53,1994. Schilcher H. Pflanzliche Diuretika. Urologe [B]27; ,1987. Schilcher H, Möglichkeiiten und Grenzen der Phytotherapie am Beispiel pflanzlicher Urologika. Urologe [B]27; ,1987. Schilcher H, Boesel R, Effenberger ST, el al. Neuere Untersuchungsergebnisse mit aquaretisch, antibakteriell und prostatotrop wirksamen Arzneipflanzen. ZPT I0(3);77,1989. Schileher H. Urtica Arten Die Brennessel. ZPT 9(5),;160, Schmidt K. Die Wirkung eines Radix Urticae Extrakts und einzelner Nebenextrakte auf das SHBG des Blutplasmas bei der benignen Prostatahyperplasie. Fortschr Med 101: ,1983. Ankaferd BloodStopper Araştırma Etkinlikleri Raporu 2008 / Bölüm 2 / versiyon 1 / tarih: 22 Aralık GİZLİ- 19/78

20 Schneider T, Rubben H. Stinging nettle root extract (Bazoton Uno) in long term treatment of benign prostalic syndrome (BPS). Results of a randomized, double blind, placebo controlled mullicenter study after 12 months. Urologe A 43(3); ,2004. Schomakers J, Bollbach FD, Hagels H. Brennesselkraut Phytochernische und anatomische Unterscheidung der Herba Drogen von Urtica dioica und U. urens. DAZ135(7); ,1995. Schneider HJ, Honold E, Masuhr T. Treatment of benign prostatic hyperplasia: Results of a surveillance study in the practices of urological specialists using a combined plant based preparation (Sabal extract WS 1473 and Urtica extract WS 1031). Fortschr Med 113;37 40,1995. Schoettner M, Gansser D, Spiteller G. Lignans from the roots of Urtica dioica and their metabolites bind to human sex hormone binding globlin (SHBG). Plants Med 61; ,1997. Sokeland J, Albrecht J. Combination of Sabal and Urtica extract vs. finasteride in benign prostatic hyperplasia (Aiken stages I to II). Comparison of therapeutic effectiveness in a one year double blind study. Urologe A 36(4); ,1997. Sonnenschein R. Untersuchung der Wirksamkeit eines prostatotropen Phytotherapeutikums (Urtica plus) bei benigner Prostatahyperplasie und Prostatitis eine prospektive muliizentrische Studie. Urologe [B]27; ,1987. Wagner H, et al. Studies on the binding of Urtica dioica agglutinin (UDA) and other lectins in an in vitro epidermal growth factor receptor test. Phytomedicine 1; ,1994. Wagner H, Wilier F, Samtleben R, et al. (Search for the antiprostatic principle of Stinging Nettle (Urtica dioica) roots. Phytomedicine 1; ,1994. Wilier F, Wagner H, Schecklies E. et al. Urtica Wurzelextrakte. DAZ 131(34);1217,1991. Willer F, Wagner H. Immunologically active polysaccharides and Lectins from the aqueous extract of Urtica dioica. Planta 56(6);669,1990. Ankaferd BloodStopper Araştırma Etkinlikleri Raporu 2008 / Bölüm 2 / versiyon 1 / tarih: 22 Aralık GİZLİ- 20/78

21 2. KORUK (Grape) / Vitis vinifera 2.1. Tanım Tıbbi kısım: Bitkinin tıbbi olarak kullanılan kısmı yapraklar, meyve ve meyvenin suyudur. Çiçek ve meyve: Çiçekler birleşik sıkı salkımların içindedir. Taç yaprakları yaklaşık 5 mm uzunluğunda ve çanak yapraklar gibi sarkıktır. Meyve yumurta veya küre şeklinde, 6 22 mm uzunluğunda, koyu mavi mor, kırmızı, yeşil veya sarı renkte, sulu, tatlı veya ekşidir. Çekirdekler armut şeklinde, sert kabukludur ve yanda iki uzun çukurları vardır. Yapraklar, gövde ve kök: Asma 30 cm yüksekliğinde sarmaşık şeklinde, dallanmış köklü ve odunsu gövdelidir. Gövde soyulmuş ve kabuğunu kaybetmiştir. Kahve kırmızı, kahvesarı renkte olan dallar pürüzsüz veya çok hafif tüylü ve ince olukludur. Yapraklar yuvarlak, genellikle 3 5 loblu veya ince uzun yapraklıdır. Kökleri derin çentiklidir. Yaprakların üst yüzleri pürüzsüz, alt yüzeyleri ise tüylüdür. Yetiştiği yer: Bitki Avrupa nın güneyi ve Asya nın batısında doğal olarak yetişirken, bugün dünyanın tüm ılıman bölgelerinde yetiştirilmektedir. Ürün: Asma yaprakları Vitis vinifera nın yeşil yapraklarıdır İçerik Flavonoidler (%4 5): Kaemferol 3 O glikozitler, kuarsetin 3 O glikozidleri içerir. Tanenler: Prosiyanidolik oligomerler (proantosiyanidinler), kateşin epikateşin monomerlerinin bileşimi Non flavonoidler (stilbenler): resveratrol ve viniferinler Meyve asitleri: Tartarik asit, malik asit, süksinik asit, sitrik asit ve oksalik asit Fenilakrilik asit türevleri: p kumaroil asit, kaffeoil asit, feruloilsüksinik asit Ankaferd BloodStopper Araştırma Etkinlikleri Raporu 2008 / Bölüm 2 / versiyon 1 / tarih: 22 Aralık GİZLİ- 21/78

22 2.3. Etkiler Üzüm çekirdeği ekstresi, periferal venöz yetmezliğe karşı, antioksidan olarak, variköz venlerde, kapiller incelme, diyabetik retinopatinin de dahil olduğu retina hastalıkları, ödem, okular stres ve premenstrüel sendromda pozitif etkiler göstermektedir. In vitro ve hayvan deneylerinde antioksidan, vasküler, sitotoksik, kemopreventif ve sitoprotektif etkileri gösterilmiştir. Ayrıca üzüm çekirdeği ekstresinin çok iyi olan antioksidan etkileri aterosklerozis ve kanser gibi diğer kronik dejeneratif hastalıklara karşı koruyucu olarak önerilebilir. Üzüm çekirdeği ekstresi kollajen stabilizasyonunu da destekleyebilir. İn vitro çalışmanın sonuçları prosiyanidinlerin (Vitis vinifera çekirdeklerinden olan) hidrofilik ve lipofilik radikallerin giderilmesinde oldukça etkili olduğunu göstermiştir. Prosiyanidinler dikkate değer anlamda doz bağımlı, anti lipoperoksidan aktivite göstermiştir. Bu bağlamda, lipozomal membranları şelasyon mekanizması aracılığı ile radikal temizleyici etkileri sonucunda lipit peroksidasyonundan koruyabilirler (Facino ve arkadaşları, 1994) Anti aterosklerotik etkiler Serbest radikaller tarafından düşük yoğunluklu lipoproteinlerin (LDL) oksidasyonu aterosklerozisin başlaması ile ilişkilidir. Proantosiyanidin aterosklerotik lezyonlardaki sünger hücrelerinden kaynaklanan LDL pozitif makrofajların sayısını azaltmaktadır. Aynı zamanda bileşik aorta aterosklerozundaki redüksiyonda kullanılan LDL deki kolesteril linoleatın oksidasyonunu da inhibe eder (Nuttall 1998, Yamakoshi 1999) Antikarsinojenik / antitümör etkiler Proanosiyanidlerin kemoprotektif özellikleri, serbest radikaller ve oksidatif strese karşı etkinliğinden dolayıdır (Ye, 1999). Bileşiğin güçlü antioksidan etkilerine bağlı olan antitümör destekleyici aktivitesi deneysel hayvan modellerinde gösterilmiştir (Zhao 1999) Antioksidan etkiler Üzüm çekirdeği ekstresindeki proantosiyanidin (PCO) serbest oksijen radikalleri üzerinde konsantrasyon bağımlı inhibisyon yapmaktadır. Bir çalışmada, proantosiyanidinin antioksidan etkisinin vitamin C ve vitamin E süksinat ile karşılaştırıldığında daha potent Ankaferd BloodStopper Araştırma Etkinlikleri Raporu 2008 / Bölüm 2 / versiyon 1 / tarih: 22 Aralık GİZLİ- 22/78

23 olduğu görülmüştür (Bagchi, 1999,1997). Bileşik aynı zamanda fosfatidilkolin lipozomlarının peroksidasyonunu da inhibe etmektedir (Plumb 1998). Bir çalışmada, Üzüm Çekirdeği ekstresi serbest radikalleri tutmuş ve oluşumlarını durdurmuş, özellikle lipid peroksidasyonunu geciktirmiş ve bağ dokusu yapısını indirgeyebilen enzimlerin yıkıcı etkisini inhibe etmiştir. Üzüm çekirdeği ekstresindeki PCO ların antioksidan aktivitesi, vitamin C ve vitamin E ninkinden çok daha fazladır (yaklaşık 50 kat) ve mikrovasküler hastalıkların terapötik kontrolünde bu bileşiklerin kullanımı için güçlü bir gerekçe oluşturmaktadır (Facino ve arkadaşları, 1994). Diğer bir in vitro çalışmada, Üzüm Çekirdeği proantosiyanidinlerin, UV C ışınları aracılığı ile oluşan çoklu doymamış yağ asitlerinin (PUFA) peroksidasyonuna karşı koruyucu etkisi gösterilmiştir (Bouhamidi ve arkadaşları, 1998). Üzüm Çekirdeği proanosiyanidin ekstresi (GSPE) ile beslenmiş farelerde, reaktif oksijen türevlerinin oluşumu, karaciğer ve beyin dokusunda DNA parçalanması ve lipid peroksidasyonunu indükleyen 12 Otetradekanoilforbol 13 asetat (TPA) azalmıştır. GSPE, doz çalışmalarında, vitamin C, vitamin E süksinat veya bu vitaminlerin kombinasyonu ve beta karotenden daha iyi bir serbest radikal süpürücüsü ve oksidatif doku hasarının inhibitörüdür (Bagchi ve arkadaşları, 1998) Kardiyoprotektif etkiler Üzümden diyet ile alınan polifenoller, ilk olarak Fransız Paradoksu olarak tanımlanan doymuş yağlı diyete karşın düzenli kırmızı şarap tüketen kişilerin koroner kalp hastalığı gelişimlerinin daha az olması gibi çoklu kardio protektif özelliklere sahiptir. Son araştırma, bu etkilerin sadece LDL oksidasyonunda polifenollerin olası inhibitör etkilerinden dolayı değil, üzüm polifenollerinin hepatik kolesterol absorpsiyonuna etkisi, trigliserid toplanması ve sekresyonuna etkisi ve plazma lipoproteinlerin işlenmesindeki değişiklikler gibi diğer etkilerini de göstermektedir (Zern 2005) Kollajen stabilizasyonu Polisiyanidolik oligomerler in vitro şartlarda kollajende etkin bir çapraz bağlanmaya neden olur. Bir in vitro çalışma, ekstravasküler matriks, kollajen, elastin ve hyaluronik Ankaferd BloodStopper Araştırma Etkinlikleri Raporu 2008 / Bölüm 2 / versiyon 1 / tarih: 22 Aralık GİZLİ- 23/78

24 asidin temel yapı içeriklerinin indirgenmesine neden olan bazı proteolitik enzimlerin aktivitesini prosiyanidinlerin inhibe ettiğini göstermiştir (Facino ve arkadaşları, 1994) Sitotoksik etkiler Bir çalışmada Üzüm Çekirdeği ekstresinin bazı kanser hücrelerine karşı sitotoksisite gösterdiği rapor edilmiştir (Joshi ve arkadaşları, 1998). Bir bildiri özetinde, polipoz adenoma coli gen mutasyonu ile ilişkili intestinal adenom oluşumunda Üzüm Çekirdeği ekstresinin kemopreventif etkili olduğu rapor edilmiştir. Tümör çeşitliliği kontrol farelerde ortalama 78.3 den, Üzüm Çekirdeği ekstresi ile beslenen farelerde 43.5 e anlamlı olarak (p<0.01) azaltılmıştır. Küçük poliplerin sayısı da Üzüm Çekirdeği ekstresi grubunda anlamlı olarak azaltılmıştır (p değeri belirtilmemiştir) (Arii ve arkadaşları, 1998) Sitoprotektif etkiler Üzüm Çekirdeği ekstresinin, kemoterapötik ajanların toksik etkilerini düzeltebildiği (Joshi ve arkadaşları, 1998); testislerdeki spermatogonial hücreleri üzerine olan radyasyon hasarına karşı koruyuculuk sağladığı (Lanka ve arkadaşları, 1998); ve asetaminofenin indüklediği hepatik DNA hasarını, apototik hücre ölümü ve gen ekspresyonu etkisini hafifletebildiği (Ray ve arkadaşları, 1998) gibi in vitro etkilerinin olduğu çeşitli bildiri özetlerinde rapor edilmiştir. Üzüm Çekirdeği ekstresi, farelerde, 150 milimolar hidroklorik asit (HCl) içeren %60 lık etanol (EtOH) ile indüklenen mide mukozası hasarını inhibe etmiştir (Saito ve arkadaşları, 1998) Saç gelişimi Üzüm Çekirdeklerinden ekstre edilen proantosiyanidinler kıl folikülü hücrelerinin proliferasyonunu artırır ve telojen fazdan anajen faza kıl siklüs dönüştürücü aktiviteye sahiptir. Epikateşin ve kateşin kıl gelişimini indükleyen polmerizasyonun derecesini indükleyen esas monomerlerdir (Takahashi, 1998). Ankaferd BloodStopper Araştırma Etkinlikleri Raporu 2008 / Bölüm 2 / versiyon 1 / tarih: 22 Aralık GİZLİ- 24/78

25 2.3.9 Hepatoprotektif etkiler Proantosiyanidinin asitaminofenin indüklediği karaciğer DNA hasarını, karaciğer hücrelerinin apoptotik ve nekrotik hücre ölümünü anlamlı olarak azalttığı gösterilmiştir. Bileşik ayrıca asitaminofenin indüklediği bcl X1 ekspresyonundaki değişiklikleri de antagonize etmektedir (Ray, 1999) İskemi önleyici etkiler Mikrovasküler hasarların prosiyanidinler tarafından korunması reaktif oksijen türevlerini süpürücü etkisi aracılığı ile gerçekleşir (Maffei Facino, 1994). Prosiyanidinler ayrıca doza bağımlı olarak ventriküler kasılmaları azaltırlar. Prosiyanidinler koroner perfüzyon basıncı azaltır ve kalbin mekanik performansını artırırlar (Maffei Facino R, 1996) Oküler stres Üzüm Çekirdeği ekstresi göz kamaştırıcı ışığa rezistansı, parlak ışık maruziyeti sonrası geri dönüşü, gece görmeyi ve oküler stresi düzeltebilir. Bilgisayar ekranının karşısındaki aktivitenin neden olduğu oküler stresli 75 hastanın katıldığı 90 günlük çift kör bir çalışmada, Üzüm Çekirdeği ekstresinin (300 mg/gün) göz zorlanmasının objektif ve subjektif semptomlarını anlamlı olarak düzelttiği gösterilmiştir (Borbardelli & Morazzoni, 1995) Premenstrüel sendrom Üzüm Çekirdeği ekstresinin uygulanması premenstrüel sendromunun semptomlarının tedavisinde yararlı olabilir. Üzüm Çekirdeği ekstresinin beraberinde kullanılması kadınlardaki hormon tedavisinin negatif yan etkilerini azaltabilir (Henriet, 1993) Vasküler etkiler Bir bildiri özetinde Üzüm Çekirdeği ekstresinin içinde bulunan polimerik fenolik bileşiklerin, in vitro şartlarda, vasküler gerim üzerine antioksidan etki ile ilişkili olmayan etkilere sahip olduğu rapor edilmiştir (Karim ve arkadaşları, 1998). PCO lar yüksek kolesterollü diyet ile beslenmiş tavşanlarda aterosklerotik lezyonların insidansını Ankaferd BloodStopper Araştırma Etkinlikleri Raporu 2008 / Bölüm 2 / versiyon 1 / tarih: 22 Aralık GİZLİ- 25/78

26 azaltmıştır. Yüksek kolesterollü diyetten 8 hafta sonra, prosiyanidinler ile beslenen tavşanlarda aortik plak artışı görülmezken diğer deneysel grupta gözlemlenmiştir (Sevanian, 1998). PCO lar ayrıca potent antioksidan ve serbest radikal süpürücü etkileri ile serbest radikal hasarına karşı korurlar ve kollajenin, inflamasyon sürecindeki lökositler ve infeksiyon sürecinde mikroplar tarafından sekrete edilen enzimler ile yıkımını inhibe ederler (Facino ve arkadaşları, 1994; Meunier ve arkadaşları, 1989). Üzüm Çekirdeğinden izole edilen prosiyanidinler kapiller duvarları stabilize ederler ve ödemi inhibe eden permeabilite artışını önlerler (Robert, 1990; zafirov, 1990). Özellikle ven lenfatik ödemde patolojik venöz duvarlar ile ilişkili hyaluronan içeriğinin fazla oluşumu prosiyanidolik oligomerler tarafından azaltılır (Drubaix, 1997). Prosiyanidinin vasküler aktivitesi diyabetik retinopati, gece görme ve oküler stres üzerinde pozitif etkiye sahiptir (Boissin, 1998; Corbe, 1998; Soyeux, 1987) Klinik çalışmalar Meme endürasyonu Radyasyon terapisini takiben oluşan meme endürasyonunda IH636 Üzüm Çekirdeği proantisiyanidin ekstresinin etkinliği, erken meme kanseri için yüksek doz radyoterapi alan 66 hastanın dahil olduğu randomize, çift kör ve plasebo kontrollü bir çalışmada test edilmiştir. Radyoterapiyi takiben ortalama 10.8 yıl içinde orta ve belirgin meme endürasyonu rapor edilen katılımcılar aktif ilaç (n=44) ve plasebo (n=22) uygulaması şeklinde randomize edilmiştir. Hastaların tümüne 6 ay boyunca günde 3 kez oral olarak 100 mg GSPE veya plasebo verilmiştir. Endürasyonun veya meme görünümünün dıştan değerlendirilmesinde veya meme endürasyonu, ağrı veya duyarlılıkta hastaların kendilerinin değerlendirmeleri sonucunda iki tedavi grubu arasında anlamlı bir farklılık bulunmamıştır (Broker ve arkadaşları, 2006) Koroner arter hastalığı Birçok yaşam tarzı değişiklikleri menapozdan sonra kadınlar için östrojenin eksikliğinin lipidlerin ve koroner kalp hastalığı için olan diğer risk faktörlerinin artmasında esaslı etkilere sahip olan kompanse edilmesi için muhtemelen yararlıdır. Liyofilize üzüm tozu Ankaferd BloodStopper Araştırma Etkinlikleri Raporu 2008 / Bölüm 2 / versiyon 1 / tarih: 22 Aralık GİZLİ- 26/78

27 (LGP) kaynaklı üzüm polifenollerinin, tek kör, çapraz tasarımlı bir çalışmada, pre ve postmenapozal kadınların her ikisinde de anlamlı kardiyo protektif etkilere sahip olduğu gösterilmiştir. Çalışmaya katılan 20 kadın 4 hafta boyunca 36 gr LGP veya plasebo almaları için randomize edilmiştir. Üç haftalık bekleme periyodundan sonra, denekler 4 hafta süreli diğer tedavi grubuna değiştirilmişlerdir. Plazma lipidleri üzerine bir çok yararlı etkileri gözlenmiştir. LGP kullanımdan sonra plazma trigliserid konsantrasyonları pre menapozal kadınlarda %15 ve post menapozal kadınlarda %6 azalmıştır (p<0.01). Plazma LDL kolesterol ve apolipoprotein B ve E düzeyleri de anlamlı olarak azalmıştır (p<0.05). Tüm vücut oksidatif stresi anlamlı olarak azalmış ve inflamasyon belirteçleri de aynı şekilde düşmüştür (Zern 2005) Antioksidan etki Araştırmacılar, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada 20 genç gönüllü üzerinde PCO Phytosome un antioksidan etkilerini değerlendirmişlerdir. Phytosome yöntemi, iki kısım fosfatidilkolin ile bir kısım Üzüm Çekirdeği PCO ekstresinin bir araya gelmesidir. Ortaya çıkan sonuç, merkezdeki PCO molekülünün iki fosfatidilkolin molekülü ile kaplandığı tamamen yeni bir moleküldür. Deneklere, 5 gün boyunca, 300m mg PCO Phytosome içeren 2 kapsül veya plasebo verilmiştir. C ve E vitamini seviyelerinin de bakıldığı antioksidan aktivite tayini için çalışmanın başında ve sonunda deneklerden kan alınmıştır. En az 2 haftalık dinlenme periyodundan sonra denekler diğer gruba çaprazlanmıştır. PCO Phytosome un serum C ve E vitamini seviyeleri üzerine etkisi olmazken, serum total antioksidan aktivitesini (TAC) oldukça artırmıştır. 5. günde dozdan 1 saat sonra TAC 408 den 453 βmol/l trolox eşitliğine artmıştır (Nutall ve arkadaşları, 1998) Enerji alımı Normal ve kilolu 51 deneğin katıldığı randomize, plasebo kontrollü çapraz bir çalışmada, Üzüm Çekirdeği ekstresinin bazı deneklerde 24 saatlik enerji alımının azaltılmasında etkili olduğu bulunmuştur. Denekler 3 gün boyunca, istedikleri kadar öğle ve akşam yemeği yemişlerdir. Standart kahvaltı ve ara atıştırmalar tedarik edilmiştir. Suplemanlar her öğünden dakika önce alınmıştır. Total çalışma popülasyonunda, iki tedavi Ankaferd BloodStopper Araştırma Etkinlikleri Raporu 2008 / Bölüm 2 / versiyon 1 / tarih: 22 Aralık GİZLİ- 27/78