İskemik İnme: Penumbra Kavramı: Akut İskemide Kurtarılabilir Doku, Deneysel ve Klinik Modellerle Değerlendirme. Deneysel.

Transkript

1 Penumbra Kavramı: Akut İskemide Kurtarılabilir Doku, Deneysel ve Klinik Modellerle Değerlendirme Prof. Dr. Nazire Afşar Bahçeşehir Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nöroloji AD İskemik İnme: İnme strok SVH SVO: Beyin damar tıkanmasına bağlı, Ani başlangıçlı, 24 saatten uzun süren fokal nörolojik bulgularla yol açan klinik tablo Neden Önemli İskemik inme dünyada 3.üncü ölüm nedeni Başlıca özürlülük nedeni Bugüne kadar nöroprotektif çalışmalar negatif. Elde tek tedavi akut /hiperakut dönem. Deneysel 40 yıl önce hayvan modellerinde: İskemi sonrasında fonksiyon kaybı ve hasar için kan akım eşikleri, Bölgesel farklılık olduğu, Nörotransmitter düzeylerinin de bu değerlerden etkilendiği Serebral Metabolizma Serebral Metabolizma Serebral O2 metabolik hızı (CMRO 2 ): 165 μmol / 100g / dk (3.5ml) Serebral glükoz metabolik hızı (CMR glu ): 30 μmol / 100g / dk (5 mg) 800 ml/dk kardiak output %15-20 si Ort. KB (MAP) mmhg Serebral kan akımı (CBF): 50-55ml/100gr/dak, Kortikal > 60 ml/100gr/dak Heiss, J Cereb Blood Flow Metab Sep;20(9): Heiss, J Cereb Blood Flow Metab Sep;20(9):

2 Serebral Metabolizma SKA < 55ml/100gr/dak Protein sentezinde inhibisyonu SKA < 35ml/100gr/dak Anaerobik glikoliz başlar SKA < 20ml/100gr/dak Elektriksel yetmezlik: fonksiyon kaybı Heiss, J Cereb Blood Flow Metab Sep;20(9): Serebral Metabolizma SKA < 10-12ml/100gr/dak Terminal depolarizasyon, iyonik denge bozulması = Membran ytm (iskemik çekirdek): Serebral Metabolizma Nöronal fonksiyon kaybı neredeyse hemen gelişir Morfolojik hasar zamana bağlı Hayvan modellerinde cinse göre iskemiye dayanma farklı Heiss, J Cereb Blood Flow Metab Sep;20(9): Serebral İskemi Serebral İskemi Oksijen yokluğu ATP yıkımı Membran iyon sistemleri durur Nöron depolarizasyonu Kalsiyum hücre içine girer Eksitatör AA salınımı (GLU, NMDA reseptör aktivasyonu Depolarizasyon ve kalsiyum hareketi sürer Carrol and Chataway,2006 2

3 Penumbra: Tanım Lindsay Symon ve Anthony Strong 1970 lerde ilk ifadeler ilk 1981 Astrup tarafından «Morfolojik olarak sağlam ancak elektriksel olarak fonksiyonunu yitirmiş doku» Penumbra: Tanım Dinamik bir süreç, Zaman içinde değişm gösterir İskemik merkezde bile var kısa süreli Astrup, Stroke. 1981;12 : ; Astrup, Stroke. 1981;12 : ; Serebral Metabolizma Penumbra için fonksiyonel tanım: «Kan akımında azalma sonucu elektrofizyolojik sessizlik ile geçici membran iyon ve metabolit gradient kayıpları» Penumbra Klinikte kullanılması için 3 değer: Fonksiyon kaybı için gereken eşik akım değeri Morfolojik kayıp için gereken eşik değer geri dönüşsüz kayıp Geri dönüşsüz hasara kadar dokunun dayanabildiği süre Ginsberg & Pulsinelli, Ann Neurol. 1994; 36: Astrup, Stroke;12 : ml/100g/dak Penumbra Penumbra Normal doku Geri dönüşsüz hasar saat Penumbra Çeşitli hayvan modellerinde penumbra nın sağlam kalma süresi 3 6 saat olarak gösterildi Ancak bazı durumlarda 9 veya 12 saate uzayabilir Çalışmalar iskemik hasara karşı tedaviler veya damarı açmaya yönelik tedaviler 3

4 Serebral İskemi Penumbranın kalıcı hasara dönüşme süreci hayvan cinsleri arasında farklı Enerji tüketiminde artma ile tetiklenir İskemi yayılımında rol alan unsurlar: Kalsiyum hücre içine girmesi Eksitatör AA salınması Reseptör ve iyon kanalı aktivasyonu Serebral İskemi Modellerde iyi tanımlı Ancak insan inme çalışmalarında iskemi yayılımınında roller net değil Tanımlı her basamağa yönelik tedavi çalışmaları başarısız Bu nedenle: İskemi: Penumbra : birkaç saat yaşam şansı olabilir, İnfarkt Penumbra Terapötik pencere değişken (yaş, kollateral dolaşım, kişisel faktörler), Geç verilen tedavi reperfüzyon hasarını arttırır!! En önemli unsur: zaman İskemi modellerinde: 3 saat Zaman beyindir Penumbra: Görüntüleme Penumbra insana en yakın primatta gösterilmiştir (>30 yıl), Farklı yöntemler kullanıldı. 27: Fokal iskemi sonrasında gelişen değişimler izlenebilir: Bölgesel serebral kan akımı (rcbf) Bölgesel serebral kan volümü (rcbv) Bölgesel serebral O 2 metabolik hızı (rcmro 2 ) Bölgesel serebral glükoz metabolik hızı (rcmrglc) 27:

5 Baboon modelinde: MCA oklüzyon modeli, Bu modelde özellikle derin yapılarda CBF belirgin düşük, Oksijen ekstraksiyon fraksiyonu (OEF) ilk saatte yüksek ve 9 saatte düşüyor. Baboon modelinde: CMRO saatte azalıyor ancak maksimal OEF olan alanlarda hafif değişim gösteriyor yani uzayan bir yaşama potansiyeli gösteriyor Zaman içinde akımı en etkilenmiş derin yapılarda kalıcı hasar oluyor (günler içinde gelişiyor). Stroke. 1995; 26: ; Brain Res. 1997; 767: 17-25; Stroke. 1997; 28 : ; J Cereb Blood Flow Metab Sep;20(9): ; AJNR Am J Neuroradio. 2006; 27: Stroke. 1995; 26: ; Brain Res. 1997; 767: 17-25; Stroke. 1997; 28 : ; J Cereb Blood Flow Metab Sep;20(9): ; AJNR Am J Neuroradio. 2006; 27: Baboon modelinde: Bu modelde MCA 6 saatte açıldığında son infarkt hacmi belirgin azalıyor = Belirli bir zaman diliminde yaşama şansı olan doku penumbra gösterilmiş oluyor Kedi modelinde: Baron ve ark (1980, 1981) CBF azalması daha hızlı CMRO2 daha az düşüyor, OEF artıyor yani düşük («misery perfusion») perfüzyon alanını işaret ediyor. Stroke. 1995; 26: ; Brain Res. 1997; 767: 17-25; Stroke. 1997; 28 : ; J Cereb Blood Flow Metab Sep;20(9): ; AJNR Am J Neuroradio. 2006; 27: Curr Opin Neurology. 1994; 7 : 11-19; J Cereb Blood Flow Metab Sep;20(9): ; AJNR Am J Neuroradio. 2006; 27: Kedi modelinde: Burada penumbra zaman ile MCA alanı ortasından yüzeye doğru yayılım gösteriyor Kedi modelinde: OEF: artmış OEF yaşayabilir dokuya işaret eder ve reperfüzyon ancak o alanda dokuyu koruyabilir Zamanla OEF düşüyor metabolizmada giderek artan bozulma ve nekroz oluşumuna işaret eder. Curr Opin Neurology. 1994; 7 : 11-19; J Cereb Blood Flow Metab Sep;20(9): ; AJNR Am J Neuroradio. 2006; 27: Curr Opin Neurology. 1994; 7 : 11-19; J Cereb Blood Flow Metab Sep;20(9): ; AJNR Am J Neuroradio. 2006; 27:

6 60 dak. iskemide OEF yüksek kalıp reperfüzyon olursa geniş hasar yok Curr Opin Neurology. 1994; 7 : 11-19; J Cereb Blood Flow Metab Sep;20(9): ; AJNR Am J Neuroradio. 2006; 27: dak. iskemide OEF yüksek kalıp reperfüzyon olursa geniş hasar yok Aynı sürede düşük OEF hızla geri dönüşsüz hasar lehine burada reperfüzyon ödemde artış yapıyor (insanda geç tromboliz hasar) İskemi süresi kadar şiddeti de önemli Curr Opin Neurology. 1994; 7 : 11-19; J Cereb Blood Flow Metab Sep;20(9): ; AJNR Am J Neuroradio. 2006; 27: Düşük oksijen tüketimi ve OEF kalıcı hasar lehine Oksijen tüketimi korunmuş ve OEF artmış ise reperfüzyon dokuyu kurtarıyor Curr Opin Neurology. 1994; 7 : 11-19; J Cereb Blood Flow Metab Sep;20(9): ; AJNR Am J Neuroradio. 2006; 27: İnsanda inmede çalışmalar Baron ve ark (1993, 1996): Kantitatif ölçümler (CBF, OEF, CMRO 2, CBV) ölçümler ile bozulmuş perfüzyon enerji metabolizması ilişkisini gösterdi rcbf < 12 ml/100 g/dak ve düşük rcmro 2 final infarkt alanı ile ilişkili Lancet 1993; 341: ; Brain 1996; 119: ; J Cereb Blood Flow Metab Sep;20(9): ; İnsanda inmede çalışmalar Baron ve ark: Zaman içinde dinamik süreç: ölçüm ne kadar erken ise penumbra o kadar geniş olabilir Ancak günlük yaşamda kullanılması zor teknik Penumbra: SPECT Kullanılan ajanlar, Yapılan perfüzyon ölçümlerinin relatif olması (karşı taraf serebellum ile karşılaştırma) sınırlama İlk 6 saatte çeşitli çalışmalar var:. J Cereb Blood Flow Metab Sep;20(9): J Cereb Blood Flow Metab Sep;20(9):

7 Penumbra: SPECT Genel: İşaretlenmiş ajan kullanımında belirgin azalma varsa kötü sonlanım lehinedir Artmış veya normal kullanım iyi sonlanım İlk 3 6 saat içinde karşı tarafa oranla ajan kullanımı % arasında olan bölgeler penumbra lehine. J Cereb Blood Flow Metab Sep;20(9): Kontrastsız BT inme ve tromboliz çalışmalarında ilk kullanılan Yaygın bulunan, klinik olarak ağır hastada daha kolay Hemen BT sonrasında kısa sürede yapılabiliyor Hala yorumlamada zorluklar. Yeni nesil BT lerde: BT perfüzyon ve anjio toplam süre 15 dak «Post-processing» 10 dak Standart veriler: CBF, CBV, MTT, TTP (time-to-peak) CBF = CBV/MTT Normal koşullarda perfüzyon simetrik ve kortekste daha fazla MR verileri ile uyumlu CBF kantifiye edilebiliyor 87y, K Dizartri, ağır sol HP Belirgin azalmış CBF 87y, K Dizartri, ağır sol HP Belirgin azalmış CBF Azalmış CBV Artmış MTT Azalmış CBV Artmış MTT 7

8 64y, E Afazi Sınırlı azalmış CBF 64y, E Afazi CBV / MTT uyumsuzluğu Sınırlı azalmış CBF Normal CBV Artmış MTT Ancak: Ancak: Halen protokoller MCA alanı, bazal ganglia seviyesinde Post. fossa inmelerinde TTP değerleri daha uzun - farklı değerlendirme gerekli Ayrıca BT de posterior fossa değerlendirmesi zor Kronik iskemi alanında CBV düşük olup karışmaya neden olabilir Major stenoz varlığında akım değişimi penumbra yı taklit edebilir Bu nedenle BTP hep BTA ile birlikte kullanılmalı Uygulayıcı deneyimi ve klinik korelasyon!!! Penumbra: 2000 lerin başında: görüntüleme, penumbra ve hasta seçimi. Potansiyel risk altında doku, uygun tedavi ile kurtarılabilir yoksa maksimal infarkta dönüşür Hayvan modellerinde difüzyon MR ile iskemi ilk dakikalarda gösterildi (1990) ATPase aktivitesinde azalma sonucunda su ekstraselüler alandan intraselüler alana kayar (azalmış difüzyon) Donnan & Davis, Lancet Neurol. 2002; 1: :

9 Difüzyon alanında genişlik ve ADC değerleri ile kalıcı hasar volümü gösterilebildi Deneysel iskemi süresi ile hasar volümü ilişkili Perfüzyon değişikliği difüzyondan önce gösteriliyor Difüzyonda görülen hasar perfüzyon bozukluğu içinden başlıyor ve tüm alana yayılmayabiliyor Klinikte: 1990 lı yıllarda insanda strok ilk saatlerinde DWI lezyonları görüldü ADC haritalaması ile eski-yeni ayrımı yapıldı DWI lezyonu ve ADC kısıtlanması ekstraselüler ödem ve hücre lizisi lehine 27: J Cereb Blood Flow Metab Sep;20(9): Klinikte: Erken reperfüzyonda DWI görüntülerde gerileme gösterildi DWI hasarı kalıcı hasar ile eş anlamlı değil mi?? Özellikle GIA kliniği olan ve DWI lezyonu görünen hastalarda lezyonda gerileme Perfüzyon MR: hemodinamik anomaliyi gösterir, Kontrast bolus sonrasında MTT belirgin artması, CBF azalma (karşı alana oranla %30), CBV normal veya hafif azalmış (Kidwell, 1999) Stroke 1999; 30: ; J Cereb Blood Flow Metab Sep;20(9): : ; Donnan & Davis, Lancet Neurol. 2002; 1: DWI DWI / PWI uyumsuzluğu (mismatch): = Penumbra. PWI T max haritası 88y, sol HP, ihmal 4. saat DWI / PWI uyumsuzluğu (mismatch): = Penumbra. 24. saatte, Reperfüzyon yok Geniş infarkt 27: ; Donnan & Davis, Lancet Neurol. 2002; 1: ; Kidwell C S et al. Stroke. 2003;34: ; 27: ; Donnan & Davis, Lancet Neurol. 2002; 1: ; Kidwell C S et al. Stroke. 2003;34: ; 9

10 DWI: lezyon alanı ve son infarkt alanı aynı olmak zorunda değil PWI: perfüzyonu bozuk olan ancak infarkt olmayan alan var Daha kesin değerlere gereksinim var 27: ; Donnan & Davis, Lancet Neurol. 2002; 1: ; Kidwell C S et al. Stroke. 2003;34: Penumbra Sorular: Penumbra homojen mi? Büyük olasılıkla değil infarkt yeri ve etraf doku işlevi önemli İnfarkt olmayan PWI alanı İnfarkt olmayan DWI alanı Benign oligemi Fragmantasyon var 27: ; Donnan & Davis, Lancet Neurol. 2002; 1: ; Kidwell C S et al. Stroke. 2003;34: İskemik İnme: Benign oligemi Perfüzyon ano. Difüzyon ano. Çekirdek Penumbra: kurtarılabilir bölge Erken rekanalizasyon, Nöron hasarının sınırlanması, Komplikasyonların en aza indirilmesi, Hastaya ek zarar vermemek! Trombolitik tedavi: Kidwell C S et al. Stroke. 2003;34:

11 Çalışmalar: İV streptokinaz 90 lı yıllar: «Beyin On yılı» Bakteri kökenli, dolaşan plazminojeni bağlar, plazmin oluşturur ve pıhtı yıkımı, Allerjik reaksiyon, hipotansiyon, 3 büyük çalışma: MAST-I, MAST-E ve ASK, Çalışmalar: İV t-pa 90 lı yıllar: «Beyin On yılı» Rekombinant ürün, pıhtı yüzeyinde plazminojeni yıkar, yüksek spesifisite, dolaşımda 5 dak, pıhtı için 7 saat kalır, 3 büyük çalışma: ECASS-I, NINDS ve ECASS-II, (doz - süre farklı) Çalışmalar: İV t-pa 1995: FDA trombolitik tedavi onayı, Sonrasında klinik deneyim çalışmaları: ATLANTIS A ve B, SITS-MOST, STARS, Cleveland Area experience, Connecticut Cohort Çalışmalarda elde edilen sonuçlar, protokol ihlali olmaz ise tekrarlanıyor, Meta-analiz: 2001: Cochrane veri bankası: 5216 hasta (t-pa, UK, streptokinaz), kanama / ilk 10 gün ölüm oranları yüksek, ciddi defisit az, t-pa ve ilk 3 saat sonuçları daha iyi, Cerebrovascular Diseases 1999; Stroke 1999; JAMA 2000; Arch Intern Med 2002; Neurology. 2001;57(5 Suppl 2):S69-76 Meta-analiz: 2002: t-pa: 2044 hasta, 1 ölüm/ciddi defisiti engellemek için (NNT): 3 saatte: 7 kişi 6 saatte: 11 kişi 3-6 saatte: 25 kişi gerekli NINDS-ECASS-ATLANTIS Birleşik Analiz NINDS, ECASS I+II, ATLANTIS Birleşik Analizi* N = 2776; Sonuç: mrs 0-1 e ulaşma OR si Zaman aralığı N OR (95 % CI) (1.77, 4.53) (1.11, 2.11) (1.06, 1.85) (0.91, 1.49) Bulgu ** * * - Stroke May;33(5): Brott TG. 27th International Stroke Conference 2002; abstract. 11

12 Cochrane ve meta-analiz sonuçlarına bakarak: t-pa kullanımını 3 saat ile sınırlamak doğru değil Seçme kriterlerinin belirlenmesi gerekli Görüntüleme gelişmeleri: İV, İA tromboliz ve mekanik trombektomi gelişimi, ANCAK tedavi süre nedeni ile istendiği kadar yaygın değil Marc Fisher review: stroke 2002;33:1437: AJNR Am J Neuroradio. 2006; 27: Yanıt bekleyen sorular: Penumbrayı reperfüze etmek sonlanımı değişiyor mu Süre ne kadar: PET çalışmalarında saate kadar sürebiliyor, ancak klinikte??? Çeşitli tromboliz çalışmaları: 4.5 saate kadar etkili, belki 6 saat sonra?... Süre belli değil ise DWI PWI uyumsuzluğu var İnme başlangıç saati belli değil FLAIR: lezyon yoksa (FLAIR negatif strok veya DWI-FLAIR uyumsuzluğu) 4.5 saat içinde olunabilir FLAIR negatif hastada «stabil core» var Leigh, Curr Opin Neurol 2014, 27: Süre nasıl uzatılır. 2 çalışma: WITNESS ve WAKE-UP bu hastalarda tromboliz.. Leigh, Curr Opin Neurol 2014, 27: AJNR Am J Neuroradio. 2006; 27:

13 Penumbra kullanılan çeşitli çalışmalar: EPITHET ve DEFUSE: tpa, 3 6 saat, %20 uyumsuzluk Hasta seçimi MR la DEĞİL ancak reperfüzyon olmaz ise infarkt büyür hipotezi Uyumsuzluk %86 ve % 54 hastada görüldü Penumbra kullanılan çeşitli çalışmalar: Kombine sonuçlarda: 3 saatten sonra t- PA kullanımında DWI lezyonu nadiren reversibl Uyumsuzluk için sınır konması mantıklı (T max ile 5-6 sn) Penumbra kullanılan çeşitli çalışmalar: DWI > 25ml trombolizden yarar yok DWI > 70ml kanama için belirteç Çok düşük CBV yine kanama için belirteç DWI: 24 saat ve 3.günde final infakt ile korele Halen uyumsuzluğu test eden faz III, EXTEND. Penumbra kullanılan çeşitli çalışmalar: Desmoteplase calışmaları: DIAS ve DIAS-2, DEDAS Penumbra görüntülemesini kullanan ilkler, 3 9 saat, DIAS ve DEDAS faz II, minimal yarar Penumbra kullanılan çeşitli çalışmalar: DIAS-2 (faz III): negatif çalışma, ancak uyumsuzluk için standart ölçüm yok, Arter tıkanıklığı yanıt öngörmede daha anlamlı DIAS-3 ve -4 bu parametreler ile IV desmoteplase çalışıyor Yürümekte olan ve uyumsuzluk test eden faz III çalışmalar: saat zaman dilimi Standardize ölçüm EXTEND ve ECASS4-EXTEND Ortak değerlendirme planda 13

14 Reperfüzyon Yeterli mi? Zaman ve infarkt volümü ilişkisi net değil Kollateral ve mikro-dolaşım önemini koruyor ve tam değerlendirilemiyor Multi-modal yöntemlerle bu değişkenlerin Edirne 42 Istanbul 122 Eskişehir Kırıkkale 84 Ankara 8 Sivas European Stroke Conference, Barselona 2010 Samsun 26 Trabzon Giresun 9 1 Iğdır 3 bilinmesi hastaları klasik zaman dilimleri dışında değerlendirmeye izin verebilir Stroke Oct;45(10): İzmir 160 Antalya 8 Konya 2 Adana 75 Malatya 3 K.Maraş 2 Toplam Merkez, 18 Şehir, (6 yıl) Zaman beyindir. 14