Agresif Hipofiz Tümörlerinde Multidisipliner Yaklaşımlar. Medikal Tedaviler. Dr.Oğuzhan DEYNELİ Marmara Üniv. Endokrinoloji ve Metab. Hast BD.

Transkript

1 Agresif Hipofiz Tümörlerinde Multidisipliner Yaklaşımlar Medikal Tedaviler Dr.Oğuzhan DEYNELİ Marmara Üniv. Endokrinoloji ve Metab. Hast BD.

2 Çerçeve Hipofiz tümörleri, agresif tümörler, Tanım, sıklık Hipofiz Tm. patogenezi Medikal tedaviler Dopamin agonistleri Somatostatin analogları Diğer ilaçlar Antineoplastik ilaçlar

3 Hipofiz Adenomları Tüm intrakraniyal neoplazmların %15 ini oluşturur. Toplumdaki prevalansı 80-90/ ; Melmed, S. Nat. Rev. Endocrinol. 7, ;2011

4 Agresif Hipofiz Adenomları Çevre anatomik yapılara yaygın ve geniş invazyon gösteren, hızlı büyüyen, dev boyutlu, tedavi sonrası hızlıca tekrarlayan, tedaviye dirençli hipofiz adenomları Biyolojik davranışı hipofiz adenomları ile hipofiz kanserleri arasında yer alan tümörler agresif olarak isimlendirilir. Hipofiz adenomlarının % 2.7si agresif Tm Hipofiz kanseri % (German Registry of Pituitary Tumours) Buchfelder M. Pituitary (2009) 12:

5 Agresif Hipofiz Adenomları Dünya Sağlık Örgütü 2004 Endokrin Tm sınıflaması İnvazif büyüme gösteren, Artmış mitotik aktivite MIB.1 proliferation index > %3 p53 immunoreaktivite gösteren adenomlar atipik olarak sınıflanmaktadır. Hipofiz adenomlarının % 2.7si agresif/atipik Tm Hipofiz kanseri % (German Registry of Pituitary Tumours) Cerrahi olarak çıkarılan adenomların %15 i agresif Tm Zada G J. Neurosurg. 114, ;2011 Buchfelder M. Pituitary (2009) 12:

6 Melmed, S. Nat. Rev. Endocrinol. 7, ;2011 Agresif Hipofiz Adenomları-Patogenez Hipofiz tümörleri monoklonal benign adenomlardır. Herman V et al. JCEM 71: ; 1990 Mitotik aktivite düşüktür. Tetikleyici faktör???

7 Hipofiz adenomlarının moleküler patogenezi ile ilişkili genler Melmed, S. Nat. Rev. Endocrinol. 7, ;2011

8 Melmed, S. Nat. Rev. Endocrinol. 7, ;2011 Tm suppressors Hipofiz Hücre Proliferasyonu ve Transformasyonu ile ilişkili Intraselüler Sinyaller

9 Agresif Hipofiz Adenomları-Patogenez (Hücre döngüsü düzenlenmesi) P27 ve BRG1 düzeyleri kortikotrof adenomlarda ve hipofiz kanserlerinde çok düşük veya tespit edilemez. Roussel-Gervais et al. Mol.Endocrinol.24, ; 2010 (Defektif sinyal yolakları) Kazanılmış gsp mutasyonu agresif prolaktinomadan GH salgılayan adenoma dönüşümde gösterilmiştir. Lania et al. JCEM 95: 13-17; 2010 Estrojen reseptor-α ekspresyonu büyük hipofiz adenomlarında daha fazladır. Manoranjan B, et al. Anticancer Res. 30: ; 2010

10 Agresif Hipofiz Adenomları-Patogenez (Transkripsiyon düzenleyicileri) HMGA2 gen ekspresyonu hipofiz tümör boyutu ve progresyon belirteçleri ile koreledir. Qian ZR et al. Mod Pathol. 22: ; 2009 (MicroRNAs-Transkripsiyon sonrası gen ekspresyonunu, mrna translasyonunu ve yıkımını düzenleyen kodlanmayan kısa RNA) mir122 ve mi493 ACTH eksprese eden kanserlerde artmıştır. Stilling G et al. Endocrine 38: 67-75; 2010 Tümörün agresifliğini belirleyen moleküler patern henüz net olarak ortaya konamamıştır.

11 Agresif Hipofiz Adenomları-Tedavi Prolaktinomalar dışında cerrahi ilk seçenek Tekrarlayan cerrahilere ihtiyaç sıklıkla görülür. İlaç tedavisi, cerrahiye ilave olarak yakınma ve bulgularda iyileşme sağlanması için kullanılmaktadır. Radyoterapi Colao A et al. Expert Opin. Pharmacother. 12: ; 2011

12 Agresif Hipofiz Adenomları Dopamin Agonistleri Etkilerini G-protein-coupled D1-D5 membran reseptörleri aracılığıyla gösterirler. D2 en sık reseptör tipi, DA tedavisi adenom boyutunu küçültür(1.hormon sekresyonu inhibisyonu 2. Gen transkripsiyonu ve hormon sentezi 3.Perivasküler fibroz ve hücre nekrozu Makroprolaktinomalarda %80 başarı oranı Gillam MP et al. Endocr Rev. 27: ; 2006 Agresif prolaktinomlarda başlangıç Prl. değeri daha yüksek ve DA ne kazanılmış direnç daha sık. Gürlek A et al. Eur J Endcrinol.156: ; 2007 En sık kullanılan DA Bromocriptine ve Cabergoline.

13 Agresif Hipofiz Adenomları Dopamin Agonistleri Cabergoline dev agresif prolaktinomada %83 hastada normal Prl., % 90 hastada Tm küçülmesi Shimon I et al. Eur J Endcrinol.156: ; 2007 Malign prolaktinomalarda başlangıçtan beri veya tedavi sırasında DA direnci olabilir. Quinagolide Bromocriptin e benzer etkinlikte, nonalkaloid. Colao A et al. Expert Opin. Pharmacother. 12: ; 2011 Colao, A. & Savastano, S. Nat. Rev. Endocrinol. 7, ; 2011

14 Cabergoline tedavisinde kalp kapak problemi Colao, A. & Savastano, S. Nat. Rev. Endocrinol. 7, ; 2011

15 Agresif Hipofiz Adenomları Somatostatin Analogları Somatostatin analogları (Octreotide ve Lanreotide) somatostatin reseptör 2 ve 5 subtiplerine yüksek afinite ile bağlanarak etki gösterir. GH, ACTH ve TSH salgılayan agresif hipofiz Tm tedavisinde kullanılır. Makroadenomu olan akromegalik hastalarda, debulking sonrası SSA tedavisinde %88.5 normal IGF1 SSA tedavisi %50-75 inde Tm de küçülme sağlar. Diğer tedavilere destek için alanlarda %30 hastada küçülme sağlar. Buchfelder M. Pituitary (2009) 12: Colao A et al. Expert Opin. Pharmacother. 12: ; 2011

16 Somatostatin analogları ve kimerik peptidlerin hücresel düzeydeki etkileri Gueorguiev, M. & Grossman, A. B. Nat. Rev. Endocrinol. 7, (2011)

17 Agresif Hipofiz Adenomları Somatostatin Analogları Pasireotide (SOM230) somatostatin reseptörleri sst1 (x30), 2 (x1/2), 3 (x5) ve 5 (x40) (vs. octreotide) subtiplerine yüksek afinite ile bağlanır. GH, IGF1 ve ACTH salgısını güçlü baskılar. Akromegali tedavisinde 3 aylık mcg bid pasireotide tedavisi%33 hastada hormonal kontrol ve %39 hastada >%20 tm volüm küçülmesi gözlenmiştir. Petersenn S, et al. JCEM 95: ; 2010 Buchfelder M. Pituitary (2009) 12: Colao A et al. Expert Opin. Pharmacother. 12: ; 2011

18 Agresif Hipofiz Adenomları Somatostatin Analogları ve Pegvisomant Cushing tedavisinde açık olarak verilen pasireotide Cabergoline Düşük doz Ketocanazole tedavisi %90 hastada biyokimyasal kontrol. Feelders RA, et al. NEJM 362:1846-8; 2010 Growth Hormone Receptor Antagonists SSA dirençli akromegaliklerde serum IGF1 düzeylerini %71.3 hastada normalleştirir. SSA kombinasyon tedavisi de etkin. Adenom boyutu?? Buchfelder M et al. Eur J Endocrinol. 161: S3-10; 2009 Colao A et al. Expert Opin. Pharmacother. 12: ; 2011

19 Agresif Hipofiz Adenomları Chimeric Molecules BIM-23A760 SSA ve DA nin yapısal özelliklerini tek bir molekülde barındıran kimerik bir yapıdır. D2 ve sstr2 reseptörlerine bağlanır. Non fonksiyonel adenoma hücre kültürlerinde in vitro hücre proliferasyon inhibisyonu (2/3) Florio T et al. Endoc Related Cancer. 15: ; 2008 Erken Faz 2b Güçlü dopaminerjik aktivite zayıf somatostinerjik aktivite BIM-23A760 u geliştirme ile ilgili çalışmalar durduruldu Press Release IPSEN Colao A et al. Expert Opin. Pharmacother. 12: ; 2011

20 Agresif Hipofiz Adenomları Sitotoksik Kemoterapi Hipofiz kanserlerinde çok az sayıda hasta bir yıldan uzun yaşıyor, çoğunun kemoterapi yanıtları iyi değil. Temozolamide, alkilleyici antineoplastik bir ilaç. Bir DNA onarım enzimi olan 0,6-methylguanine- DNA transferaz(mgmt) ı tüketir. Oral uygulamadan sonra emilir ve kan beyin bariyerini geçer. Özellikle gliomalar ve malin melanom beyin metastazlarının tedavisinde tümör kitlesini azaltır, klinik iyileşme ve yaşam süresinde uzama sağlar. Colao A et al. Expert Opin. Pharmacother. 12: ; 2011

21 Agresif Hipofiz Adenomları Sitotoksik Kemoterapi Temazolamide hücre döngüsünün belirli fazı için spesifik değil, tümör hücre büyümesinin her aşamalarını inhibe edebilir. Hipofiz Tm gibi yavaş büyüyen tümörlerde yanıt verebilir. 19 vakanın 16 sında sonuç olumlu mg/m2 5 gün/28 günde 75 mg/m2 21 gün, 7 gün ilaçsız Genelde iyi tolere edilir, yan etkiler yorgunluk, bulantı, kusma, myelosupresyon Colao A et al. Expert Opin. Pharmacother. 12: ; 2011

22 Agresif Hipofiz Adenomları Sitotoksik Kemoterapi Genel olarak %60 hastada yanıt var. (Kanserlerde %46, adenomlarda %54) Prolaktinomada %73, ACTH üreten adenomlarda %60 ında yanıt var. 5 kanser(3 Prl, 2 ACTH) ve 3 agressif adenom(1 Prl, 2 ACTH) tedavisinde (4-24 siklus) 3 hastada( 2 ACTH adenom, 1 Prl Ca.) tm küçülmesi adenom boyutunda küçülme. Raverot G J Clin Endocrinol Metab 95: , 2010 Nonfonksiyonel Tm. %40 yanıt. İlk yanıt tedavinin 3. ayında, maksimum yanıt tedavi döngüsü sonrası. McCormack AI, et al. Eur J Clin Invest. 41: ; 2011

23 Temozolamide Tedavisi J Clin Endocrinol Metab 95: , 2010

24 Özet Agresif hipofiz adenomları geç teşhis konulan, standart tedavilere kötü yanıt gösteren nadir görülen tümörlerdir. İlk tedavi prolaktinomalar dışında cerrahidir. Medikal tedaviler cerrahi sonrası hastalığı kontrolde tutmaya yardımcı olma amacıyla verilir. Yeni antineoplastik ilaçlarda aggressif adenomlar ve kanserler için olumlu etkileri olabilen ilaçlardır.

25

26

27

28