Herediter Trombofili Tan s Alan Hastalarda Aspirin ve Düşük Molekül Ağ rl kl Heparin Tedavisi ile Gebelik Sonuçlar

Transkript

1 Original makale Herediter Trombofili Tan s Alan Hastalarda Aspirin ve Düşük Molekül Ağ rl kl Heparin Tedavisi ile Gebelik Sonuçlar E. Didem ÖZDEMİR, Gamze S. ÇAĞLAR, Efser ÖZTAŞ, Sevim Dinçer CENGİZ Ufuk Üniversitesi T p Fakültesi Dr. R dvan Ege Hast. Kad n Hast. ve Doğum Anabilim Dal, ANKARA ÖZET Amaç: Herediter trombofililer, kötü gebelik sonuçlar ve tromboembolik olaylarla ilişkili bir durumdur. Herediter trombofili gen mutasyonlar saptand ğ nda tedavi ile ilgili halen tart şmalar mevcuttur. Bulgular: Bu çal şmada polikliniğimize tekrarlayan gebelik kay plar, önceki gebeliklerinde tromboz şikayeti ve bebek istemi ile başvuran hastalar ele ald k. Yap lan taramalarda trombofili gen analizinde mutasyonlar olan 54 hasta herediter trombofili tan s ald. Takipte 42 hastan n 46 gebeliği aspirin ve düşük molekül ağ rl kl heparin tedavisi ile izlendi. Sonuç: Gebelik sonuçlar n retrospektif olarak değerlendirdik. Hastalar n tedavi almad klar önceki gebeliklerine bakt ğ m zda %81 oran nda düşük/biyokimyasal abort ve %14 erken doğum, erken membran rüptürü ve preeklampsiye bağl fetal kay p mevcuttu. Tedavi sonras ise %4,3 abortus izlenirken, canl doğum oranlar %95,6 olarak tespit edildi. Tart şma: Bu veriler ş ğ nda heparin ve aspirin tedavisi muhtemel plasental patolojiye bağl erken gebelik komplikasyonlar n azalt yor olabilir ancak intrauterin gelişme geriliğinin %25 ve oligohidramniosun %20 oran nda tespit edilmesi plasental mikrotrombüslere bağl tedavi ile önlenemeyen bir patolojiyi akla getirmektedir. Anahtar Kelimeler: Herediter trombofili; tekrarlayan gebelik kayb ; düşük; aspirin; düşük molekül ağ rl kl heparin ABSTRACT Outcome of hereditary thrombophilia managed with salicylic acid and low molecular weight heparin in pregnancy Objective: Hereditary thrombophilia is associated with adverse pregnancy outcomes and thromboembolic events during pregnancy. There is still controversy on the management and optimal treatment when gene mutations of hereditary thrombophilias are detected. Methods: Patients with a past medical history of more than two pregnancy losses and pregnancies associated with thrombosis are investigated. Fifty four patients were detected to have genetic mutations of thrombophilia. Fourty six pregnancies of 42 patients were followed and managed with salicylic acid and low molecular weight heparin when pregnancy was diagnosed. Results: Pregnancy outcomes of these cases were analyzed. Pregnancies occurring before the diagnosis of the hereditary trombophilias resulted in abortion or biochemical pregnancy in 81% and 14% of these pregnancies were complicated by preterm delivery, preterm premature rupture of membranes or preeclampsia. After the administration of salicylic acid and low molecular weight heparin, only 4,3% of these pregnancies resulted in abortion and the live birth rate was 95,6%. Conclusions: Considering the above results, salicylic acid and low molecular weight heparin therapy might help in early pregnancy complications that might be related with placental pathologies. However, intrauterine growth retardation and oligohydroamnios seen in 25% and 20% of the cases respectively, might indicate placental microthrombosis despite salicylic acid and low molecular weight heparin therapy. Key Words: Hereditary thrombophilia; recurrent pregnancy loss; abortus; aspirin; low molecular weight heparin GİRİŞ Tekrarlayan gebelik kay plar reproduktif çağdaki kad nlar n %1-5'ini etkileyen sosyal, duygusal ve ekonomik sorunlar yaratan bir sağl k sorunudur 1. Yaz şma adresi: Dr. Elif Didem ÖZDEMİR Ufuk Üniversitesi T p Fakültesi Dr. R dvan Ege Hastanesi Kad n Hastal klar ve Doğum Anabilim Dal, Ankara edidemulusoy@hotmail.com Yaz n n geldiği tarih : Yay na kabul tarihi : Tekrarlayan düşük, 20. gebelik haftas ndan önce her bir fetüs 500 gr'dan daha az olmak kayd yla iki ve/veya üç birbirini takip eden gebelik kayb olarak adland r l r. Literatürde bakt ğ m zda her gebelik kayb ndan sonra bir sonraki gebeliğin kay p riski artmakta olup, bu oran 3 kay ptan sonra %40'a ç kmaktad r 2. Tekrarlayan düşükler multifaktöriyel nedenler ile olabilir ve etiyolojiye yönelik ileri tetkik gerektirir. Tekrarlayan gebelik kay plar n n nedenleri 87

2 E.D. Özdemir ve ark. aras nda luteal faz defektleri, annenin sistemik hastal klar (tiroid bozukluklar ve diabetes mellitus v.b.), intrauterin adezyonlar, mülleryan füzyon defektleri (uterin septum), uterin leiomyomlar, servikal yetmezlik ve enfeksiyonlar yer al r. Genetik nedenleri aras nda translokasyonlar, inversiyonlar, tekrarlayan anöploidiler, edinsel ve kal t msal trombofililer say labilir 3. Tekrarlayan gebelik kayb olan hastalarda etyoloji araşt r l rken herediter trombofili gen mutasyonlar da taranmal d r. Gebelik kayb veya tekrarlayan gebelik kay plar olan hastalarda trombofili insidans literatürde %3 ile %42 aras nda değişmektedir 4. Pek çok metaanaliz ve sistemik derlemede tekrarlayan düşüklerde trombofili prevalans daha yüksek bildirilmiştir 5. Gebelik başl baş na hiperkoagulabilite ortam yaratan fizyolojik değişikliklerin oluştuğu bir süreçtir 6. Bu hiperkoagulabilite durumu doğum esnas ndaki aş r kanamay önlemeye yönelik vücudun bir savunma sistemidir 7. Edinsel ve kal t msal trombofili varl ğ gebelik s ras nda bu dengeyi istenmeyen venöz tromboembolizm ve kötü gebelik sonuçlar yönüne çevirebilir 7. Kal t msal trombofililer faktör V Leiden (1691G-A), protrombin (faktör II, 20210G-A) ve metilentetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) geninde 677C-T polimorfizmi, antitrombin III, protein S ve protein C yetmezliği ve benzeri gen mutasyonlar n içerir 3. Bu gen mutasyonlar otozomal dominant kal t l r. MTHFR geni 1. kromozomun k sa kolunda yer al r. Bu genin ürünü olan enzim metionin metobolizmas nda, DNA metilasyonunda karbon taş y c s olarak görev al r 8-9. MTHFR'nin en s k görülen mutasyonu 677. pozisyonundaki sitozin ile timinin tek baz mutasyonudur (C-T). Bu değişim gen ürünü olan enzimin termolabilitesine ve dolay s yla enzim aktivitesinde azalmaya yol açar 10. Diğer bir s k görülen mutasyon da pozisyonunda bulunan adeninin tek baz mutasyonu ile sitozine dönüşümüdür. MTHFR gen mutasyonu insidans n n saptanmas için birçok populasyonda çal ş lm ş, bu çal şmalarda MTHFR 677C-T mutasyonu Afrika kökenli Amerikan ve Güney Amerikal lar da %1, Beyaz rkta %5,8, Çinliler de %10 olarak saptanm şt r Güleç ve ark.'n n gerçekleştirdiği bir çal şmada Türk toplumunda MTHFR 677 C-T mutasyonu homozigotlar için %5, heterezigotlar için %35 olarak saptanm şt r 13. MTHFR A 1298 C için yap lan çal şmalarda s kl ğ %1-12 aras nda değişirken, Türkiye'de bu s kl k %6 oran nda bulunmuştur 13. Düşükleri olan kad nlarda faktör V Leiden prevalans %7,1 iken genel populasyonda %4-5'tir 14. Tekrarlayan düşükleri olan ve daha sonra gebe kalan Faktör V Leiden mutasyonu olan kad nlarda, olmayan kad nlara göre canl doğum oranlar daha düşüktür (%37,5 vs %69,3, s ras yla) 15. Tekrarlayan düşükler nedeni ile başvuran hastalarda etiyoloji araşt r l rken sadece herediter trombofili saptanmas durumunda tedavi uygulanmas gerekliliği ve tedavi protokolu ile ilgili halen tart şmalar mevcuttur. Bu çal şmada polikliniğimize infertilite ve tekrarlayan gebelik kay plar ile başvuran hastalardan yap lan taramada trombofili gen mutasyonu saptanm ş olanlar incelendi. Bu hastalardan takipte gebelik testi pozitifleşenlere, aspirin ve düşük molekül ağ rl kl heparin tedavisi verilip yeni gebeliklerinin sonuçlar değerlendirildi. MATERYAL ve METOT Bu çal şma Ufuk Üniversitesi T p Fakültesi Etik kurul onay al nd ktan sonra Ekim 2008-Ekim 2010 tarihleri aras nda Kad n Hastal klar ve Doğum A.D. yap ld. Polikliniğine başvuran hasta dan infertilite ve/veya tekrarlayan düşükleri, daha önceki gebeliğinde venöz tromboemboli öyküsü olanlara ileri tetkik yap ld. Bu hastalar n Faktör V Leiden (1691G-A), Protrombin (Faktör II, 20210G- A) ve Metilentetrahidrofolat redüktaz geninde 677C-T polimorfizmi başta olmak üzere homozigot ve heterozigot mutasyonlar tarand. Bu mutasyon analizleri için periferik venöz kan örneği EDTA'l tüpe al nd ve genomik DNA standart metodlar ile ektrakte edildi ve microarray teknolojisi ile mutasyonlar saptand 14,15. Yap lan taramalarda gen analizinde mutasyon saptanan 54 hasta vard. Bu hastalar herediter trombofili tan s ile izleme al nd. Takipte 42 sinin gebe kald ğ bulundu ve bu 42 hastan n 46 gebeliği izleme al nd. Gebe kalan hastalar gebe polikliniğinde takibe al nd. Hastalar n demografik bilgileri öğrenildi. Daha önceki gebeliklerinde gelişen komplikasyonlar (intrauterin gelişme geriliği, preterm eylem, preeklampsi, oligohidramnios, erken membran rüptürü, tromboz ve intrauterin fetal ölüm) kaydedildi. Hastalar n hiçbiri daha önceki gebeliklerinde antikoagülan tedavi almam şt. Bu gebeliklerinde gebe kalmadan önce aspirin 100 mg (Bayer Türk Kimya San. Tic. Ltd. Şti) başland ve doğuma üç hafta kalana kadar devam edildi. Gebe kal nca tedaviye Enoxaparin Sodyum 4000 Anti-XA IU/0,4 ml (Clexane 4000 Anti-XA IU/0,4 ml, Sanofi-Aventis Pharma San. Tic. Ltd. Şti, Türkiye) günde tek doz eklendi ve postpartum 3. haftaya kadar kullan ld. Takipte Anti-Xa düzeyi monitorize edilmedi. Gebe takibinde haftalarda ikili ve haftalar aras nda üçlü tarama testleri yap ld haftalar aras nda fetal anomali taramas yap ld. Tarama testlerinde veya detayl ultrasonografide yüksek risk saptanan gebelere 88 88

3 Yeni T p Dergisi E.D. 2011;28(2):87-91 Özdemir ve ark. amniosentez yap ld gebelik haftas nda 50 gr şeker yükleme testi yap ld. 32. gebelik haftas na kadar hastalar ayl k, gebelik haftas nda 15 gün ara ile, gebelik haftalar aras nda haftal k ve 38. gebelik haftas ndan sonra haftada 2 kere polikliniğe kontrole çağr ld lar. 32. gebelik haftas ndan sonra umblikal arter ve middle cerebral arter end diastolik ak m doppleri (3,5- MHz probe, Logic7, GE, ABD) ultrasonografi ile tüm gebelere uyguland. Hastalar n şimdiki gebeliğinde gelişen preterm eylem (37 hafta alt nda doğum), oligohidramnios (amnion s v indeksinin 50 ml az olmas ), intrauterin gelişme geriliği (kendi gestasyonel yaş için gerekli ağ rl ğ n 10. persentil alt nda kalmas ), preeklampsi, intrauterin fetal ölüm ve gelişen diğer komplikasyonlar takip edildi. Hastalar n doğum şekilleri, doğum haftalar, bebeğin cinsiyeti, kilosu ve percentili not edildi. Elde edilen veriler bilgisayarda SSPS program kullan larak analiz edildi. Sonuçlar say sal, ortalama±sd ve yüzde değerleri olarak gösterildi. BULGULAR Hastalar n (n=54) ortalama yaş 29,42±4,87 (minimum 19, maximum 40) idi. Hastalar n gebelik medyan say lar 2 (min:1-max:5) ve medyan abortus say s 2 (minimum 1, maximum 4) idi. Sekonder infertilite ise %16,6 (9/54) oran nda mevcuttu. Toplam 54 hastan n saptanan trombofili mutasyonlar Tablo 1 dedir. Çal şmaya dahil edilen 54 hastan n tan dan önceki tedavi almam ş 85 gebeliği incelendiğinde %78,8 (67/85) 20 hafta alt nda düşük, %4,7 (4/85) ektopik gebelik, %2,3 (2/85) biyokimyasal gebelik ile sonuçland ğ görüldü. Bu gebeliklerde %8,2 (7/85) erken doğum, %4,7 (4/85) erken membran rüptürü mevcuttu. Oligohidroamnios ve intrauterin gelişme geriliği %2,3 (2/85) oran nda izlendi. Bir hastada preeklampsi nedeni ile 39. haftada intrauterin fetal ölüm öyküsü %1,1 (1/85) vard. Gebelikte alt ekstremitede venöz tromboz ise %3,5 (3/85) oran nda mevcuttu. Herediter trombofili tan s konduktan sonra takipte 42 hastan n 46 gebeliği oldu. Geri kalan 12 hasta halen sekonder infertildir. Gebe kalan 42 hastan n 9 (%21,4) unun gebelikleri şu anda >18 hafta olarak halen sürmektedir. Gebelerin hepsi aspirin ve düşük molekül ağ rl kl heparin tedavisi ald. Bu gebelikler incelendiğinde 4 hastada ikiz gebelik mevcuttu. Takip edilen gebeliklerde 3 fetus (%6) (bir ikiz eşi, iki tek gebelikte) <12 haftada intrauterin fetal ölüm ile sonuçland. Ultrasonografide bir hastada koroid pleksus kisti, diğer bir hastada ise trikuspit yetmezliği, perikardial effuzyon ve cavum septum et vergae patolojileri saptand. Diğer bak lan 33 gebeliğin fetal anomali taramalar normaldi. Fetal anomali taramalar nda ve biyokimyasal tarama testlerinde risk saptanan 7 gebeye (%20) amniosentez uyguland. Sonuçlar normal karyotip olarak rapor edildi. Doğum ile sonuçlanan 35 gebeliğin 12 tanesinde (%34,2), bunlar n 3 tanesi çoğul gebelikti, preterm eylem tehdidi gelişti. İki ikiz gebelik ve iki tek gebelik 37 haftadan önce doğum yapt. Preterm doğum oran tek gebeliklerde %5,7 idi. Toplam 35 gebeliğin 7'sinde (%20) oligohidramnios saptand. Gebeliklerin hiç birinde preeklampsi saptanmad. Toplam 35 gebeliğin 9 tanesinde (%25,7) intrauterin gelişme geriliği saptand. Ancak 32. gebelik haftas ndan sonra bak lan umblikal ve middle serebral arter dopplerinde normal ak m paterni gözlendi. Ek olarak, 4 hastada gestasyonel diabet saptand. Bu gebeliklerin 31 tanesi (%88,5) sezaryen ile 4 tanesi (%11,4) vajinal yol ile doğum yapt. Sezaryen endikasyonlar aras nda elektif sezaryen %39 (n=12), eski sezaryen ve geçirilmiş uterin cerrahi %16 (n=5), intrauterin gelişme geriliği ve oligohidramnios %16 (n=5), malprezentasyon, sefalopelvik uyumsuzluk ve çoğul gebelik %16 (n=5), diğer endikasyonlar (plasenta previa, fetal distress, ilerlemeyen eylem) ise %11,4 (n=4) oran nda mevcuttu. Ortalama doğum kilolar 3008 gr±516 (min:2100 max:4250) idi. Hastalar n doğum haftas ortalama 38±1,21 haftada (min:34 hafta, max:40 hafta) idi. Doğan bebeklerin 22'si (%57,8) erkek ve 16's (%42,1) k zd. Tablo 1. Hastalarda saptanan mutasyonlar ve oranlar Mutasyon n % MTHFR 677 C-T veya 1298 A-C Heterozigot 22 40,7 MTHFR 677 C-T veya 1298 A-C Homozigot Faktör 5 H 1299 R Heterozigot, MTHFR ,2 A-C Homozigot MTHFR 677 C-T veya 1298 A-C Heterozigot, 4 7,4 diğer mutasyonlar* Faktör 5 Heterozigot ve MTHFR 677 C-T 3 5,5 Heterozigot, diğer mutasyonlar* Protein C ve S eksikliği 2 3,7 Faktör 5 Heterozigot, MTHFR 677 C-T 2 3,7 Heterozigot Faktör 5 Heterozigot, diğer mutasyonlar* 1 1,8 Faktör G-A Heterozigot 1 1,8 MTHFR 1298 A-C Homozigot, Faktör 5 Homozigot 1 1,8 MTHFR: Metilentetrahidrofolat Redüktaz *Faktör 13 V34L, β fibrinojen 455 GA, Faktör 2 G 20210A, PAI 4G-5G TARTIŞMA Gebelik hiperkoagulabilite ortam yaratan fizyolojik değişikliklerin oluştuğu bir süreçtir 6. Gebelikte mevcut olan bu hiperkoagulabilite durumunu ağ r

4 E.D. Özdemir ve ark. laşt ran kazan lm ş veya edinsel risk faktörleri, muhtemel bir plasental mikrotrombüs durumu oluşturup, kötü gebelik sonuçlar oluşturabilir. Kal t msal trombofili gibi bir risk faktörü olan hastalarda intrauterin gelişme geriliği, oligohidramnios ve preeklamsi gibi gebelik komplikasyonlar artm ş tromboz, infaktlar ve uteroplasental yetmezliğe bağl olarak görülebilir 16. Bu sonuçlar daha çok vaka-kontrol çal şmalar na dayanmakta olup, metaanaliz sonuçlar tart şmal d r 15. Yap lan çal şmalarda, kal t msal trombofililerin ölü doğum ve intrauterin gelişme geriliği riskini artt rd ğ, gebeliğinde ağ r preeklampsi geçiren olgular n %50'sinde pozitif bulunduğu gösterilmiştir İntrauterin gelişme geriliğinin, kal t msal trombofililerle aras ndaki ilişki sadece baz vaka kontrol çal şmalar nda farkedilmiştir 20. Kal t msal trombofililer fetal kay pla olduğu kadar arteryiel ve venöz trombozlarla da ilişkili olan heterojen bir grup genetik bozukluktur 28. Maternal tromboembolik ataklar trombofilisi olan hastalarda normal populasyona göre 8 kat artm şt r 29. Gebelik öncesi tromboembolik olay geçirenlerin, gebeliklerinde profilaktik heparin almalar uygun olabilir 21. Tromboembolik olaylar n oluşmas gebelik, ekzojen östrojen, immobilite, obezite, cerrahi, enfeksiyon, travma ve diğer trombofililerin varl ğ gibi eşlik eden predispozan faktörlerin varl ğ na yüksek oranda bağ ml d r. Fakat riski modifiye eden en önemli faktör venöz tromboz için özgeçmiş ve soygeçmiştir 30. Bizimde 3 hastam z n önceki gebeliklerinde haftalar nda tromboz gelişmişti. Çal şma grubunda önceki gebeliklerinde %3,5 oran nda mevcut olan derin ven trombozu heparin tedavisi sonras hiçbir hastada tekrarlamam şt r. Akbaş ve Erol'un yapm ş olduklar derlemede kal tsal trombofili ve gebelik konusu tart ş lm şt r. Yazarlar, kal t msal trombofilisi olsun olmas n, gebeliklerinde tromboembolik olay geçirenlerin en az 4 ay süre ile tedavi dozunda heparin ve ard ndan profilaktik dozda heparin tedavisi almas gerekliliğinden bahsetmişlerdir 21. Antitrombin III eksikliği olanlara gebelikleri boyunca ayarlanm ş doz heparin verilmelidir. Ancak protein C, protein S eksikliği, Faktör V Leiden ve protrombin mutasyonu olanlar ve daha önce tromboembolik olay/ kötü gebelik hikayesi olmayanlara gebelikleri boyunca heparin ile profilaksi verilmesi tart şmal d r ve konu ile ilgili net sonuçlar yoktur 22. Heparin, plasental geçişi olmayan ve dolay s yla gebelikte tercih edilen bir antikoaguland r. Gebelik esnas nda hastan n kilo al m na göre doz art m na gidilebilir. Uzun süre heparin kullan m na bağl gelişen osteoporoz ve trombositopeni bu hastalarda oluşabilecek problemlerdir. Antikoagülan tedavide standart heparine göre düşük molekül ağ rl kl heparinler yar ömürleri uzun olduğu için günde tek doz verilirler. Osteoporoz ve trombositopeni riski de düşük molekül ağ rl kl heparinlerde daha azd r 21. Bizim hasta grubumuzda 9 ayl k tedavi sürecinde trombositopeniye rastlanmad ancak kemik dansitometrisi uygulanmad ğ ndan osteoporoz aç s ndan yorum yapmak mümkün olmad. Düşük doz aspirin ve/veya düşük molekül ağ rl kl heparin profilaksisi uygulayan ve gebelik sonuçlar n daha önceki gebeliklerinin sonuçlar ile k yaslayan, randomize olmayan az say da çal şma, profilaksinin yararl olabileceğini göstermektedir Gris ve ark. randomize çal şmalar nda, kal t msal trombofilisi ve 10. gebelik haftas üzerinde en az 1 fetal kayb olan 160 gebenin 40' na düşük molekül ağ rl kl heparin, 40' na da düşük doz aspirin profilaksisi uygulam ş, düşük molekül ağ rl kl heparin profilaksisi uygulanan gebelerde canl doğum oran n n (%86 vs %29) anlaml olarak yüksek olduğunu saptam şlard r 27. Biz de bu çal şmada kal t msal trombofilisi olan ve gebe kalan hastalara düşük molekül ağ rl kl heparin ve aspirin başland k. Hastalar n ortalama yaş 29 olmas na rağmen tedavi almad klar önceki gebeliklerine bakt ğ m zda %81,1 oran nda düşük/biyokimyasal abort ve %14,1 erken doğum, erken membran rüptürü ve preeklampsiye bağl fetal kayb n mevcut olduğunu gördük. Bu hastalar n anne ve baba karyotipi normal olmas na rağmen abort materyallerinde karyotip analizi mevcut olmay p, etiyolojide herediter trombofili gen mutasyonlar saptad k. Düşük molekül ağ rl kl heparin ve aspirin tedavisi sonras oluşan ve bu tedavi ile takip edilen gebeliklerde %4,3 abort gelişti. Diğer gebelik komplikasyonlar (preterm doğum ve erken membran rüptürü) tedavi öncesi %12,9 oran nda iken tedavi sonras %5,7 preterm doğum izledik. Tedavi sonras canl doğum oran %95,7 olarak tesbit edildi ancak ayn özellikleri taş yan tedavi almam ş bir hasta kontrol grubu olmad ğ için bu sonuçlar tart şmal d r. Düşük molekül ağ rl kl heparin ve aspirin tedavisi perinatal sonuçlar düzeltiyor gibi gözükse de bu hasta grubunda intrauterin gelişme geriliği %25,7 ve oligohidramnios %20 oran nda mevcuttu. Gebeliklerin hiçbirinde preeklampsi izlenmedi. Hastalar n 32. haftadan sonra takibinde bak lan umblikal arter ve middle cerebral arter end diastolik ak m dopplerleri normaldi. Bu veriler ş ğ nda heparin ve aspirin tedavisi muhtemel plasental patolojiye bağl erken gebelik komplikasyonlar n azalt yor olabilir, ancak intrauterin gelişme geriliğinin %25,7 ve oligohidramniosun %20 oran nda tesbit edilmesi plasental mikrotrombüslere bağl düşük molekül ağ rl kl heparin tedavisi ile önle

5 E.D. Özdemir ve ark. nemeyen bir patolojiyi akla getirmektedir. Bu çal şmada verilen düşük molekül ağ rl kl heparin Enoxaparin Sodyum olup, 4000 Anti-XA IU/0,4 ml dozda verilmiştir. Literatürde ilaç kullan m n faydas tart ş lmakta iken, çal şmalarda heparin tedavisi alan benzer hastalarda farkl düşük molekül heparinler ve farkl dozlar kullan lm şt r. Bu nedenle intrauterin gelişme geriliği ve oligohidramnios gibi geç gebelik komplikasyonlar n önlemek amac ile verilebilecek optimum ilaç dozu ve şekli hakk nda yorum yapmak mümkün değildir. Plasental patolojilere bağl gebelik komplikasyonlar nda morbidite ve mortalite yüksektir. Herediter trombofililerde de plasental patolojilere bağl gebelik komplikasyonlar gelişmektedir. Plasental vasküler komplikasyonlarda doku faktörü ve doku faktörü yolu inhibitörü aras ndaki denge bozulur, doku faktörü yolu inhibitörü düzeyleri azal r. Düşük molekül ağ rl kl heparin plasental düzeyde trofoblastlarda bu dengeyi sağlar 1. Ancak, plasental patolojilere bağl gebelik komplikasyonlar nda antikoagülan tedavinin yararl l ğ n gösteren kan tlar çok s n rl d r. Bu hastalarda antepartum antikoagülan profilaksisinin gebelik kay plar n önleyebileceğini savunanlar olsa da, bu sonuçlar küçük randomize çal şmalara dayanmaktad r 31. Ne yaz k ki, önceki gebeliğinde preeklampsi, intrauterin gelişme geriliği, dekolman geçiren trombofilik hastalarda antikoagülan tedavinin sonuçlar n gösteren randomize kontrollü çal şma yoktur. Her ne kadar erken gebelik komplikasyonlar n önlüyor gibi gözükse de, rutin kullan ma girmeden önce düşük molekül ağ rl kl heparin ve aspirin tedavisinin bu hastalarda uygulanmas gerekliliği ile ilgili daha fazla bilimsel kan ta ihtiyaç vard r. Tedavinin yarar ile ilgili somut kan tlara ulaş ld ktan sonra uygulanacak ilaç şekli ve dozu belirlenmelidir. Tekrarlayan gebelik kay plar olan ve anksiyete ile başvuran bu hasta grubunda yarar zarar oran gözetilerek bu tedavi önerilebilir. Bu çal şma sonuçlar na göre, heparin ve aspirin tedavisi ile bu hasta grubunda gebelik kay plar oldukça az, canl doğum oranlar yüksek olsa da kontrol grubu olmad ğ için kesin yorum yapmak mümkün değildir. REFERANSLAR 1. Brenner B. Should thromboprophylaxis be used in hereditary thrombophilias with RPL? in: Ja Carp H, editors. 1st ed. Recurrent Pregnancy Loss Causes, Controversies and Treatment. Taylor&Francis 2007; p: Backos M, Regan L. Recurrent Miscarriage. in: James DK, Steer PJ, Weiner CP, Gonik B, editors. 3rd ed. High risk pregnancy. Saunders: Elsevier 2006; p: Simpson JL, Jaun aux ERM. Pregnancy loss. in: Gabbe SG, Niebyl JR, Simpson JL, editors. 5th ed. Obsterics Normal and Problem Pregnancies. Churchill Livingstone: Elsevier 2007; p: Inbal A, Ja Carp H. Defects in coagulation factor leading to recurrent pregnancy loss. in: Ja Carp H, editors. 1st ed. Recurrent Pregnancy Loss Causes Controversies and Treatment. Taylor&Francis 2007; p: Lindqvist PG. Should thromboprophylaxis be used in hereditary thrombophilias with RPL? Against. in : Ja Carp H, editors. 1st ed. Recurrent Pregnancy Loss Causes, Controversies and Treatment. Taylor&Francis 2007; p: Rodger MA, Paidas M, McLintock C, Middeldorp S, Kahn S, Martinelli I, et al. Inherited thrombophilia and pregnancy complications revisited. Obstet Gynecol 2008;112(2 Pt 1): Patnaik MM, Haddad T, Morton CT. Pregnancy and thrombophilia. Expert Rev Cardiovasc Ther 2007;5(4): Xu WH, Shrubsole MJ, Xiang YB, Cai Q, Zhao GM, Ruan ZX, et al. Dietary folate intake, MTHFR genetic polymorphisms, and the risk of endometrial cancer among Chinese women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007;16(2): Paynter RA, Hankinson SE, Hunter DJ, De Vivo I. No association between MTHFR 677 C->T or 1298 A->C polymorphisms and endometrial cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004;13(6): Kang SS, Wong PW, Susmano A, Sora J, Norusis M, Ruggie N. Termolabile methylenetetrahydrofolate reductase:an inherited risk factor for coroner artery disease. Am J Hum Genet 1991;48(3): Wainfan E, Poirier LA. Methyl groups in carcinogenesis: effects on DNA methylation and gene expression. Cancer Res 1992;1;52(7 suppl): 2071s-2077s. 12. Sharp L, Little J. Polymorphism in genes involved in folate metabolism and colorectal neoplasia: a HuGE review. Am J Epidemiol ;159(5): Gülec S, Aras O, Akar E, Tutar E, Ömürlü K, Avci F, et al. Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism and risk of premature myocardial infarction. Clin Cardiol 2001;24(4): Souza SS, Ferriani RA, Pontes AG, Zago MA, Franco RF. Factor V leiden and factor II G20210A mutations in patients with recurrent abortion. Hum Reprod 1999;14(10): Rai R, Backos M, Elgaddal S, Shlebak A, Regan L. Factor V Leiden and recurrent miscarriage-prospective outcome of untreated pregnancies. Hum Reprod 2002;17(2): Ogueh O, Chen MF, Spurli G, Benjamin A. Outcome of pregnancy in women with hereditary thrombophilia. Int J Gynaecol Obstet 2001;74 (3): Preston FE, Rosendaal FR, Walker ID, Briet E, Berntorp E, Conard J, et al. Increased fetal loss in women with heritable thrombophilia. Lancet 1996;5;348(9032): Dekker GA, de Vries JI, Doelitzch PM, Huijgens PC, von Blomberg BM, Jakobs C, et al. Underlying disorders associated with severe earlyonset preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1995;173(4): Lindoff C, Ingermarsson I, Martinsson G, Segelmark M, Thysell H, Astedt B. Preeclampsia is associated with a reduced response to activated protein C. Am J Obstet Gynecol 1997;176(2): Facco F, You W, Grobman W. Genetic thrombophilias and intrauterine growth restriction: a meta-analysis. Obstet Gynecol 2009;113 (6): Akbaş F, Oral E. Kal tsal trombofili ve gebelik. Perinatoloji Dergisi 2002;10(1): Lockwood CJ. Heritable coagulopathies in pregnancy. Obstet Gynecol Surv 1999;54(12): Brenner B, Hoffman R, Blumenfeld Z, Weiner Z, Younis JS. Gestational outcome in thrombophilic women with recurrent pregnancy loss treated with enoxaparin. Thromb Haemost 2000;83(5): Grandone E, Brancaccio V, Colaizzo D, Scianname N, Pavone G, Di Minno G, et al. Preventing adverse obstetric outcomes in women with genetic thrombophilia. Fertil Steril 2002;78(2): Kupferminc MJ, Peri H, Zwang E, Yaron Y, Wolman I, Eldor A. High prevalence of the prothrombin gene mutation in women with intrauterine growth retardation, abruptio placentae and second trimester loss. Acta Obstet Gynecol Scand 2000;79(11): Paidas MJ, Ku DH, Arkel YS. Screening and management of inherited thrombophilias in the setting of adverse pregnancy outcome. Clin Perinatol. 2004;31(4): Gris JC, Mercier E, Quere I, Lavigne-Lissalde G, Cochery-Nouvellon E, Hoffet M. Low-molecular-weight heparin versus low-dose aspirin in women with one fetal loss and a constitutional thrombophilic disorder. Blood May 15;103(10): Kocher O, Cirovic C, Malynn E, Rowland CM, Bare LA, Young BA, et al. Obstetric complications in patients with hereditary thrombophilia identified using the LCx microparticle enzyme immunoassay: a controlled study of 5,000 patients. Am J Clin Pathol 2007;127(1): Girling J, de Swiet M. Inherited thrombophilia and pregnancy. Curr Opin Obstet Gynecol 1998;10(2): Zotz RB, Gerhardt A, Scharf RE. Inherited thrombophilia and gestational venous thromboembolism. Womens Health (Lond Engl) 2007;3 (2): Dao V, Rodger M. Anticoagulants to prevent placenta-mediated pregnancy complications: a review of current evidence. Curr Opin Hematol 2009;16(5):