Journal of Neurological Sciences [Turkish] 29:(2)# 31; , Araştırma Yazısı

Transkript

1 Journal of Neurological Sciences [Turkish] 29:(2)# 31; , Araştırma Yazısı Hipokalemik Periyodik Paralizi Tanısında Uzun Egzersiz Testi'nin Yeri Mehmet YÜCEL, Oğuzhan ÖZ, Hakan AKGÜN, Ümit Hıdır ULAŞ, Şeref DEMİRKAYA, Zeki GÖKÇİL, Zeki ODABAŞI GATA Nöroloji Anabilim Dalı, Ankara, Türkiye Özet Amaç: Hipokalemik periyodik paralizi (HPP) epizodik ya da paralizi ataklarıyla karakterize bir hastalıktır. Bu ataklar farklı zaman aralıklarında meydana gelmektedir ve birkaç saat ile birkaç gün arasında sürebilmektedir. Serum potasyum düzeyi atak esnasında düşük bulunmasına rağmen ataklar arasında normal bulunmaktadır. Hastaların ataklar arasındaki tanılarında zorluk yaşanmaktadır. Bu çalışmada HPP tanısında ataklar arasında elektromyografi (EMG) kullanılarak egzersiz testinin rolünü incelemeyi amaçladık. Gereç ve yöntem: Çalışmamızda klinik olarak atağı gözlenen 5 idiyopatik HPP hastasını inceledik. Hastaların hepsinin ataklar arasındaki bir dönemde yapılmış olan elektrofizyolojik egzersiz testi sonuçlarını değerlendirdik. Bu amaçla sağ ulnar sinir bilekten uyarılarak abductor digiti minimi (ADM) kasından kayıtlama ile birleşik kas aksiyon potansiyeli (BKAP) amplitüdü ölçüldü. Egzersiz testi için sağ el 5. parmağa abdüksiyon yaptırıldı. 20 sn maksimal kası yaptırılan hastanın 5 sn istirahat etmesi istendi sonra yine maksimal kası ile 20 sn sağ el 5. parmağa abdüksiyon yapmaları istendi bu işleme ardı ardına 5 dk devam edildi. Sonra ADM kası istirahata bırakıldı ve her 2 dk'da bir supramaksimal uyarı ile istirahat halinde sağ ADM kasından BKAP amplitüdü ölçüldü. İstirahatta elde edilen BKAP'leri düşme olmayana kadar veya 30 dk boyunca 2 dk'da bir uyarıldı. Elde edilen ilk ve son BKAP amplitüd değerlerinde ki düşme oranı ölçüldü. Sonuç: Hastalarımızın abduktör digiti minimi kaslarından yapılan kayıtlama ile elde edilen birleşik kas aksiyon potansiyel (BKAP) amplitüdlerindeki düşme %48, %55, %54, %41, %19 olarak ölçüldü. Egzersiz testinin sonucunda ataksız dönemdeki 5 hastanın 4'ünün bulguları periyodik paralizi ile uyumlu olarak bulundu. Tartışma: Egzersiz testi HPP tanısı için çok kullanışlı bir testtir ancak negatif sonuçlar karşısında dikkatli olunmalıdır. Bu inceleme non-invaziv fonksiyonel bir test olup kas ekstabilite anormalliklerinin incelenmesine yardım edebilir. Egzersiz sonrasında BKAP amplitüdlerindeki değişiklikler tanıya yardımcıdır. Anahtar Kelimeler: Hipokalemik periyodik paralizi, Egzersiz testi, Elektromyografi Abstract The Long Exercise Test in The Diagnosis of Hypokalemic Periodic Paralysis Objectives: Hypokalemic periodic paralysis (HPP) is characterized by intermittent episodes of muscle weakness or paralysis. The attacks may occur in different time intervals and may last for a few hours to several days. Although, the serum potassium level is found to be low during the attack periods potassium levels are usually normal between attacks. In this study, we aimed to investigate the role of exercise test (ET) responses by using electromyography (EMG) in the diagnosis of HPP. 212

2 Methods: In this study, 5 patients with clinically observed hypokalemic periodic paralysis were evaluated. All of them were idiopathic. All of them underwent electrophysiological exercise testing in inter-attack period. The supra-maximal compound muscle action potential (CMAP) at the abductor digiti minimi (ADM) muscle was recorded by stimulating the ulnar nerve at the wrist for this purpose. The patient performed to right hand fifth finger maximal voluntary muscle contraction for 5 minutes (with relaxation for 5 seconds every 20 seconds). The ADM muscle was relaxed completely after the 5 minutes of exercise. CMAP was then recorded immediately thereafter every 2 minutes for 30 minutes or until the amplitude of the elicited CMAP no longer declined. The percentages of decrement were calculated. Results: Compound muscle action potential CMAP amplitude decrements were measured 48%, 55%, 54%, 41%, 19% respectively from the abductor digiti minimi muscle of all participants. As a result of exercise testing in 4 of 5 patients within attack free period findings were compatible with HPP. Conclusion: The exercise test is a useful diagnostic test for HPP, but in the absence of recent weakness negative results must be viewed with caution. It is a non-invasive functional test that can provide insights into abnormalities of muscle excitability. CMAP amplitude changes after exercise are helpful in diagnosis. Keywords: Hypokalemic periodic paralysis, exercise test, electromyography GİRİŞ Periyodik paraliziler kas sisteminin nadir görülen epizodik atakları ile karakterize hastalıklarıdır. Oral glikoz yükleme ve intravenöz glikoz yükleme gibi provokatif testler ataklar arasındaki dönemde periyodik paralizi (PP) tanısında yardımcı olarak kabul edilmektedir. Buna rağmen bu testler hem zaman alıcı hem de hastayı yakın takip gerektiren uygulamalardır. Kalsiyum kanal α1 subunit (CACNA1S), sodyum kanal 4A (SCN4A), potasyum kanal E3 (KCNE3) ve potasyum kanal J2 (KCNJ2) geni gibi genetik testler primer hipokalemik periyodik paralizi (HPP) tanısına yardımcı olabilir. 1q31 kromozomundaki kalsiyum kanal CACNL1A3 [dihydropyridine (DHP) reseptör] genindeki mutasyona bağlı olarak ortaya çıkıyorsa tip 1 HPP (vakaların %70'i), 17q23 kromozomundaki sodyum kanal geninin (SCN4A) α subunitindeki mutasyona bağlı olarak ortaya çıkıyorsa tip 2 HPP (vakaların %8-10'u) olarak sınıflandırılır (3). HPP tip 1 ve 2 arasındaki fenotipik farklar; Tip 1 erken başlangıçlıdır, tip 2'de kas ağrıları görülür, kas biyopsisinde tip 1'de vokuoller, tip 2'de tübüler agregatlar ön plandadır, tip 2'de asetozolamid'le kötüleşme olur (9). HPP tanısında kullanılan genetik testler DNA bazlı olup özel laboratuar koşulları gerektirmektedir ve ulaşılması zor testlerdir (2). Egzersizin bu hastalığı kötüleştirdiği bilinmektedir. Bu nedenle EMG eşliğinde egzersiz testi (ET) ile periyodik paralizi tanısı konulabilmektedir. Birleşik kas aksiyon potansiyellerindeki (BKAP) egzersiz sonrası değişiklikler tanıya yardımcıdır (7,8). Biz ataklar arasındaki dönemde HPP tanısı ile takipli 5 olgumuzun klinik, demografik ve elektrofizyolojik bulgularını inceledik. GEREÇ VE YÖNTEM Bu çalışmada retrospektif olarak, kliniğimizde hipokalemik periyodik paralizi tanısı ile takip ettiğimiz ve klinik olarak atakları gözlenen 5 olgunun klinik, demografik bulguları incelendi ve atak esnasındaki laboratuar değerleri ile ataklar arası dönemdeki değerleri karşılaştırıldı. Hastaların klinik semptomlarının olmadığı dönemde tanı amacıyla Elektromyografi (EMG) ile yapılan uzun ET sonuçları karşılaştırıldı. Uzun egzersiz testi incelemesi: 213

3 Bu test hastaların nörolojik muayeneleri ve serum K+ düzeyi normal iken yapıldı. Rutin sinir iletim çalışmalarında sağ median, sol ulnar, sağ tibiyal, sol peroneal sinir segmental motor ve duyu iletim incelemeleri ile F yanıtları ve bilateral sural duyu incelemesinin normal olduğu doğrulandı. Hastalar rahat bir sandalyede otururken sağ Abduktor Digiti Minimi (ADM) kasına kayıt için bar elektrot yerleştirildi ve sabitlendi. Sağ ulnar sinir üzerine bilek segmentinde uyarmak için stimülatör yerleştirildi ve sabitlendi. Supramaksimal uyarı ile elde edilen istirahattaki maksimal BKAP amplitüdü tespit edildi ve kaydedildi. Sonra hastalara uzun egzersiz testi uygulandı bu amaçla sağ el 5. parmağa abdüksiyon yapmaları istendi 20 sn maksimal kası yaptırılan hastanın 5 sn istirahat etmesi istendi sonra yine maksimal kası ile 20 sn sağ el 5. parmağa abdüksiyon yapmaları istendi bu işleme ardı ardına 5 dk devam edildi. Sonra hasta istirahata bırakıldı ve her 2 dk'da bir supramaksimal uyarı ile istirahat halinde sağ ADM kasından BKAP amplitüdü ölçüldü. İstirahatta elde edilen BKAP amplitüdlerindeki düşme durana kadar veya 30 dk boyunca 2 dk'da bir uyarıldı. Elde edilen ilk ve son (30. dak) BKAP amplitüd değerlerinde ki düşme oranı ölçüldü. Bu ölçüm için aşağıdaki formül kullanıldı. [(Egzersiz sonrası en büyük amplitüd egzersiz sonrası en küçük amplitüd ) / Egzersiz sonrası en büyük amplitüd] x 100% (7,10) Egzersiz sonrası BKAP amplitüdün de %40 ve üzeri düşme olan hastalarda, test pozitif olarak kabul edildi (7,10). BULGULAR Hastaların yaş ortalamaları 22.8 idi, 3'ünde (%60) aile öyküsü vardı. Hastalık süreleri 1-8 yıl arasında değişmekteydi ve ortalama 4.8 yıl olarak bulundu. Hastalarında tamamında yakınma alt ekstremitelerde belirgin alt ve üst ekstremitelerde tü, özellikle tatlı yedikten sonra uyurlarsa, sabah yakınmalarının ortaya çıktığını belirtiyorlardı. Hastaların atak öncesi ve esnasındaki klinik özellikleri ve laboratuar bulguları Tablo 1'de özetlenmiştir. (Tablo 2) Klinik olarak atağı görülen 5 hastanın 4'ünün klinik semptomların olmadığı dönemde EMG ile yapılan uzun egzersiz testi PP ile uyumlu olarak bulundu. Hastaların egzersiz öncesi yapılan rutin sinir iletim incelemeleri, iğne EMG incelemesi, F yanıtları ve repetetif EMG incelemesi normal sınırlardaydı. Egzersiz sonrası BKAP amplitüd değerlerindeki düşme 1 olguda %19, diğerlerinde %48, %55, %54, %41 olarak bulundu. Ortalama BKAP amplitüdlerindeki düşme %43.4'tü. Hastaların atak anında yapılan motor sinir iletim incelemelerinde, sinir iletim hızları normalken, yaygın amplitüd kaybı gözlendi. Atak anında ve sonrasında yapılan duyu iletim incelemeleri alt ve üst ekstremitelerde normaldi. Olgu 1'in atak anında ve sonrasında ölçtüğümüz motor iletim çalışmaları Tablo 3'te gösterilmiştir. 214

4 Tablo 1: Hastaların klinik özellikleri Olgu Yaş Cins 1 20 E Aile Öyküsü Baba, Amca, Amca çocuklarında Hastalık süresi 2 yıl 2 24 E Yok 7-8 yıl 3 20 E Büyükbaba, erkek kardeş 4-5 yıl 4 29 E Yok 8 yıl 5 21 E Baba 1 yıl Şikayet Tüm vücutta Tüm vücutta Tüm vücutta Özellikle alt ekstremitelerde Tüm vücutta Atak anında EKG bulguları S-T depresyonu Atak öncesi/esnası K + düzeyleri Tiroid fonks. testleri 4.1/2.79 N - 4.3/2.91 N S-T depresyonu, U dalgası 3.8/1.8 N U dalgası 4.2/2.5 N S-T depresyonu, U dalgası 4.5/3.07 N Tablo 2: Egzersiz testinde BKAP amplitüdlerindeki değişim Olgular Egzersiz öncesi BKAP amplitüdleri mv Sağ ADM kasından elde edilen BKAP amplitüdleri Egzersiz sonrası en yüksek BKAP amplitüdleri mv Egzersiz sonrası istirahatteki en düşük BKAP amplitüdleri mv BKAP amp. % düşme değeri % % % % %

5 Tablo 3: Olgu 1 in atak esnasında ve sonrasında yapılan motor iletim incelemesindeki yaygın amplitüd kaybı Sinirler Atak anındaki Atak sonrasındaki Latans ms Amplitüd mv Uzaklık cm Hız m/s R MEDIAN - APB 1. Bilek 3,80 3,7 9,5 10,1 2. Dirsek 8,50 8,6 11,4 11, ,1 51,0 R ULNAR - ADM 1. Bilek 2,80 2,90 3,3 7,2 L ULNAR - ADM 1. Bilek 2,80 2,9 1,0 7,6 2. Dirsek altı 7,05 7,12 0,8 7, ,8 52,1 3. Dirsek üstü 8,90 9,1 0,8 6, ,5 60,0 R COMM PERONEAL - EDB 1. Bilek 5,50 5,8 0,5 3,4 2. Fibula başı 11,90 11,8 0,3 3, ,2 56,6 3. Diz 14,10 13,5 0,3 3,2 11-9,5 50,0 55,8 L COMM PERONEAL - EDB 1. Bilek 5,45 5,5 0,7 2,4 2. Fibula başı 12,80 12,0 0,4 2, ,9 52,3 3. Diz 15,85 14,5 0,4 2,0 12, ,0 48,0 R TIBIAL (KNEE) - AH 1. Bilek 6,35 6, 4 2,3 6,8 2. Diz 16,15 16,1 2,4 6, ,0 48,4 TARTIŞMA Periyodik paraliziler (PP) klinik olarak düzensiz aralıklarla meydana gelen flask kas güçsüzlüğü atakları ile seyreden heterojen bir grup hastalıktır. PP'ler primer (herediter) ve sekonder (edinilmiş) form olmak üzere 2'ye ayrılır. Sekonder form primerden daha çok görülür. Primer PP iskelet kas membranın oluşturan kanal protein subunitlerini (kas sodyum, potasyum, kalsiyum kanalları ya da SCL4A1 proteini) kodlayan genlerdeki mutasyon sonucu oluşur (3,11). Primer PP tanımı hiperkalemik PP, hipokalemik PP, paramyotonia konjenita, Andersen's sendromu, tirotoksik PP, distal renal tübüler asidoz, X-linked epizodik kas güçsüzlüğü sendromu ve konjenital myastenik sendromlarını içerir. Güçsüzlük atakları ya da myotoni yoğun egzersiz, soğuk, potasyumdan zengin diyet, emosyonel stres, glukokortikoid, insülin, diüretik gibi ilaçlar ya da hamilelik nedeni ile tetiklenebilir. Klinik olarak birbirinden farklı 2 fenotip aynı genetik mutasyona sahiptir. Birincisi 2. dekatta ani le birlikte ortaya çıkan hipokalemik PP. Bu grupta yüksek karbonhidratlı yiyecekler yiyip hareket etmeme ve alkol presipitandır. Diğeri ise ikinci dekatta le ortaya çıkan hiperkalemik PP'dir. Bu grupta ataklar 216

6 genellikle egzersiz sonrası ortaya çıkar, 12 saatten önce düzelmez. Hipokalemik PP toplumda 'de 1 oranında görülür. Otozomal dominant geçişlidir ve ergenlik döneminde ilk semptomlar ortaya çıkar. Hastaların %60'ı 16 yaşından önce ilk atağını geçirir. Bizim olgularımızda hastalık başlangıç yaşı ortalama 18 olarak bulunmuştur. Güçsüzlük genelde sabah erken saatlerde ortaya çıkar ve öncesinde yatmadan önce yüksek karbonhidratlı yemek öyküsü vardır (8). Bizim olgularımızda genetik analiz yapılamamasına rağmen 5 olgunun 3'ünde aile öyküsü olması otozomal dominant olduğunu düşündürmüştür. Tüm olgularımızda yakınmalar ergenlik ve genç erişkin dönemde başlamıştır. Olgularımızın tümü öykülerinde yüksek karbonhidratlı akşam yemeği sonrası uyumaları halinde yakınmalarının ortaya çıktığını belirtmişlerdir. Egzersiz testi kas lifi membran extabilitesinde progressif kaybını indirekt olarak gösteren ve asemptomatik PP hastalığının tanısına yardımcı olan bir tekniktir (6). BKAP'de egzersiz sonrası %40 ve üzeri amplitüd düşmesi ET'nin pozitif olduğunu gösterir ve PP tanısı için önemlidir (7). Bu düşmenin sağlıklı bireylerde de görüldüğüne dair çalışmalar vardır (6,8). Fournier ve ark.'nın yaptığı bir çalışmada 41 sağlıklı kontrol bireyde yapılan ET'yi de içine alan elektrofizyolojik incelemeler normal bulunmuştur (4). ET'nin karakteristik özelliği egzersiz sonrasında BKAP amplitüdlerinde önce hafif bir yükselme sonra hızlı progresif bir düşme olmasıdır (Tablo 2, Şekil 1). Egzersiz sonrası BKAP amplitüdlerindeki yükselme kas membran ekstabilitesinindeki artma sonucu meydana gelirken egzersiz sonrası BKAP amplitüdündeki azalma kas membran ekstabilitesindeki azalma ile ilişkilidir (11). Primer PP'li hastalarda 2-5 dk egzersiz yeterli olarak kabul edilmektedir. Yapılan çalışmaların çoğu primer PP ve tirotoksik PP'li hastalarda ET'indeki düşmenin anlamlı olduğunu göstermiştir (1, 7-10). Bizim çalışmamızdaki hastaların 4'ünün (%80) sonuçları Hipokalemik PP tanısını desteklemektedir. McMannis ve ark.nın yaptıkları çalışmada 13 hipokalemik PP'li hastanın 7 sinde anlamlı düşme bulmuşlardır (7). Tsai ve ark.nın bildirdikleri 3 tiroroksik periyodik paralizili hastada egzersiz sonrası %40 ve üstü düşme izlenmiştir (10). Bizim bulgularımız literatürle uyumludur. Olgularımızda sekonder bir neden bulunamadığı için primer (idiyopatik) ve atak esnasında ölçülen potasyum düzeyleri düşük olduğu için hipokalemik PP olarak sınıflandırılmışlardır. Şekil 1: Egzersiz testinde BKAP'lerindeki değişim 217

7 Tengan ve ark.nın yaptığı bir çalışmada hastalık süresi ile ET sonucunun korele olduğu bulunmuştur. Bu çalışmada son 1 yıl içinde atağı görülen hastalarda ET pozitifliğinin daha sık olduğu belirtilmiştir (8). Bizim olguların tamamı hastalık süreleri farklı olmasına rağmen son 1 yıl içerisinde atağı görülen hastalardır. Bu açıdan %80 hastada testin pozitif çıkması Tengan ve ark.nın çalışması ile uyumludur. Son 1 yıl içerisinde ilk atağı görülen ve yeni tanı konan hastamızda testin negatif çıkmasının nedeni açıklanamamıştır. Otozomal dominant geçişli familyal HPP vakalarında ET'inin pozitif olduğu ancak bunun yanında sporodik tirotoksik PP'lerde de benzer bulguların görülebildiği bildirilmiş, hastalar ötroid hale geldiklerinde bu bulgunun ortadan kalktığı belirtilmiştir (5). Fournier ve ark.'nın yaptığı bir çalışmada HPP tip 2'de elektrofizyolojik bulgular %50 olguda, uzun ET sonrası BKAP'lerinde önce hafif geçici bir yükselme sonra hızlı bir düşme olduğu bulunmuş, %50 olguda ise uzun ET sonrası BKAP'lerinde yükselme olmadan düşme olduğu tespit edilmiştir. HPP Tip 1 de %84 olguda BKAP'lerinde yükselme olmadan düşme olduğu, %8 olguda önce BKAP amplitüdlerinde hafif yükselme sonra düşme olduğu görülürken %8 olguda sonuçlar normal olarak bulunmuştur (4). Bizim olgularımızın tamamında uzun ET sonrası BKAP'lerinde önce bir geçici yükselme olmuş, sonrasında ise düşme gözlenmiştir. SONUÇ Hipokalemik PP rutinde çok sık karşılaşmadığımız ancak tanı gecikmesi yaşandığında kardiyak komplikasyonlar geliştirebilen ve hayatı tehlikeye sokan bir hastalıktır. Nöroloji acillerinde le gelen hastaların ayırıcı tanısında mutlaka akla gelmelidir. Atak anında yakalanırsa ve potasyum takviyesiyle düzelirse tanı konabilir. Ancak ataklar arasındaki dönemde gelen hastalarda tanı zorlukları yaşanmaktadır. Egzersiz testi ile periyodik paralizi tanısının doğrulanması mümkündür. Sonuç olarak bu çalışma sonucunda, hastalara atak geçirtmeksizin EMG ile yüksek oranda doğru tanı konabileceği ve bu testin güvenilir olduğunu düşünmekteyiz. Egzersiz testi (+) olan hastalarda PP tanısı konabilir ancak (- ) olması PP tanısını dışlamaz. Bunun yanında akut gelişen kuvvetsizlik yakınması ile gelen ve ilk planda Gullian Barre sendromu düşünülen hastalarda PP tanısı da ayırıcı tanılar arasında düşünülmeli ve potasyum düzeyi bakılarak aile öyküsü mutlaka sorgulanmalı, öyküsünde yüksek karbonhidratlı diyet sonrası güçsüzlüğün gelişmesinin araştırılması mutlaka yapılmalıdır. İletişim: Mehmet Yücel drmehmetyucel@yahoo.com.tr Gönderilme Tarihi: 17 Haziran 2011 Revizyon Tarihi: 23 Ocak 2012 Kabul Tarihi: 19 Şubat 2012 The Online Journal of Neurological Sciences (Turkish) This e-journal is run by Ege University Faculty of Medicine, Dept. of Neurological Surgery, Bornova, Izmir-35100TR as part of the Ege Neurological Surgery World Wide Web service. Comments and feedback: editor@jns.dergisi.org URL: Journal of Neurological Sciences (Turkish) Abbr: J. Neurol. Sci.[Turk] ISSNe

8 KAYNAKLAR 1. Arimura Y, Arimura K, Suwazono S, et al. Predictive value of the prolonged exercise test in hypokalemic paralytic attack. Muscle Nerve 1995;18: Davies NP, Hanna MG. The skeletal muscle channelopathies: distinct entities and overlapping syndromes. Curr Opin Neurol 2003;16: Finsterer J. Primary periodic paralyses. Acta Neurol Scand Mar;117(3): Fournier E, Arzel M, Sternberg D, Vicart S, Laforet P, Eymard B, Willer JC, Tabti N, Fontaine B. Electromyography guides toward subgroups of mutations in muscle channelopathies. Ann Neurol Nov;56(5): Kung AW. Clinical review: Thyrotoxic periodic paralysis: a diagnostic challenge. J Clin Endocrinol Metab Jul;91(7): Epub 2006 Apr Kuntzer T, Flocard F, Vial C, et al. Exercise test in muscle channelopathies and other muscle disorders. Muscle Nerve 2000;23: McManis PG, Lambert EH, Daube JR. The exercise test in periodic paralysis. Muscle Nerve 1986;9: Tengan CH, Antunes AC, Gabbai AA, et al. The exercise test as a monitor of disease status in hypokalemic periodic paralysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75: Tricarico D, Camerino DC. Recent advances in the pathogenesis and drug action in periodic paralyses and related channelopathies. Front Pharmacol. 2011;2:8. Epub 2011 Feb Tsai MH, Chang WN, Lu CH, Chuang YC, Chen SD, Lee LH, et al. Exercise Test in the Inter-Attack Period of Thyrotoxic Periodic Paralysis: A Useful Diagnostic Tool Acta Neurol Taiwan 2006;15: Vicart S, Sternberg D, Fournier E, et al. New mutations of SCN4A cause a potassium-sensitive normokalemic periodic paralysis. Neurology 2004;63: