D r.m esu t Ç E T İN (*) D r.c u m h u r K ILIN Ç (**) E cz.m ustafa G Ü L T E P E (*) D r.h üscyin Ö Z Ö Ğ R E T M E N (**)

Transkript

1 Psikolarmakolojide Yenilikler Sempozyumu ]991 İstanbul Ş İZ O F R E N L E R İN S A Ç V E S E R U M L A R IN D A K İ E S E R E L E M E N T L E R (C u,z n,m g, F e ) İN SA Ğ LIK LI B İR E Y L E R D E N O L U Ş A N K O N T R O L G R U B U İLE K A R ŞILA ŞTIR ILM A SI D r.m esu t Ç E T İN (*) D r.c u m h u r K ILIN Ç (**) E cz.m ustafa G Ü L T E P E (*) D r.h üscyin Ö Z Ö Ğ R E T M E N (**) D r.m.e m in C E Y I A N (*) D r.n e v zat T A R H A N <*) D r.b A k sın S Ü R M ELİ (**) Ö Z E T (*) (»A TA H aydarpaşa Eğitim H astanesi Psikiyatri ve Biyokimya Klinikleri. <**) G A T A Psikiyatri ve Biye ' -nya Klinikleri. Şizofreninin etyolojisi v e /v ey a senıptom atolojisinde rolü olabileceği düşünçesi ile, D S M -IIl-R tanı k riterlerine göre 91 şizofreni ve 87 kronik şizofreni tanısı kortmuş erkek hasta grubu ile, gönüllü ruhsal ve bedensel sağlıklı 96 erk ek bireyden oluşan k o n tro l g ru b u n u n saç ve serum larından alınan örneklerde eser e le m e n tle r (C u.z n Mıı. F e ) in konsantrosyonlarına bakılm ıştır. H asta ve kontrol grublarının saç ve serumları arasındaki farkın önem kontrolü student s t testi ile karalaştırılm ıştır. B una göre, her iki şizotreni g ru b u n u n gerek saç ve gerekse serum larındaki ortalam a Zn konsan tro sy o n iar;, kontrol gru b u n u n o rta lam aları ile karşılaştırıldığım la anlam lı olarak (P(0.001) düşük bulunm uştur. Z n u n aksince araştırma gruplarının seru m ların d ak i C u, M g ve Fe konsantrasyonları ortalam aları ile kontrol grubu karşılaştırıldığında anlamlı bir fark bulunam am ıştır. O ysa, h asta grubunun saçlarındaki Mg, Fe ve Cu konsantrasyonları, Z n ya benzer şekilde kontrol grubuna göre değişen önem lilik derecelerinde (P<0.01-P 0.001) anlamlı olarak düşük bulunm uştur. Bu dört m etalin serum ve saç konsantrısyonları bakım ından iki hasta grubu karşılaştırıldığında anlam!; bir fark bulunam am ıştır. H asta grupları ile k o n tro l g ru b u n u n saçlarındaki bu dört m etalin konsantrosyonlarının serum düzeyleri ile korelasyon gösterm ediği tespit edilm iştir. S U M M A R Y. A C om parison of T ra c e E le m e n ts (C u,z n,m g.f e) Levels in H air and Serum of S chizophrenic P atien ts and of th e C ontrol G roup. T h e p resent study w as m a d e b y th e aim to conribute to th e litera tu re about the etiology' a n d / o r sympt»mologv of schizophrenic d iso rd er-a cco rd in g to th e criteria of DSM-111-R w ere diagnosed 91 sch izophren ic an d 87 chronic schizophrenic m ales w ere c o m p a re d w ith com posing of 96 m ales who were the p ersonnel o f G ü lh a n e M ilitary M edical School the v o lu n teer p e rs o n n e l w ho w ere com posed the control group were clinically p ro v ed h ealthy physically and m entally.c o n cen tratio n levels o f th e trace elem ents ei(c u, Z n, M g, Fe) in the hair and seru m o f both groups w ere m easured. D ifference b etw een th e a v e ra g es o f trace elem ents in hair an d serum of the both gro u p s w as ca m p ared statistically w ith student s t-test. T h e average Z n L evels in se ru m an d hair of b oth schizophrenic groups w ere found significantly low er than th e control gro u p (PC0.001). C ontrary' to Z n, o th e r e le m e n ts (C u, M g.fe) in the serum o f th e research group w ere not significantn ly different from th e control g roup. W hile th e c o n c en tratio n levels of M g,fe and Cu in the hair of th e researc h gro u p w ere *iaund to be significantly low er than com pared to the control group, as in the significantly lower (P^ ) for Zn. T h e re wag no significant d iffe re n c e betw een levels of hair a n d serum these 4 m etals in th e tw o p atien t groups T h e re was no c o rrelatio n s b e tw e e n th e concentration levels o f these four m etals in th e h air o f p atien ts and control groups. G İR İŞ Z n,c u,m g.f e vb gibi m e ta lle r v ü cu d d a ağırlık olarak çok az olm alarına rağm en organizm a için gerek yapısal gerekse fonksiyonel y ö n d en çok ö n e m li ro llere sahiptirler. Bu elem en tlerin kan k o n santrasyonlarındaki değişm elerin çeşitli psikiyatrik sem ptom ları o rta y a çıkardığı bilinm ektedir {35,38). Bu nedenle, diğer hastalık g ru p la rın d a olduğu gibi psikiyatrik b o zu k lu k lard a d a b u elem entlerin etyoloji veya sem ptom oloji de ne d erec e rol o y n ad ık ların ın anlaşılm ası için bu güne k ad a r çok sayıda a ra ş tırm a yapılm ıştır (11,17,32,33,35,38). H enüz tam olarak aydm latılam ayan şizofreninin etyolojisinde; en çok kabul gören hipoteze göre; şizofrenide, selektif dopam inerjik b ir "Overactivity" bulunduğu kabul edilmektedir (8,32,42).Belli başlı üç dopam inerjik yol vardır. l.m ezolim b ik d o p a m in e rjik yol.frontal korteksden nukleus akkum bense u z a n m ak ta d ır, ve şizofrenideki düşünce bozukluklarından so ru m lu tutu lm aktad ır.2 -N ig ro strial dopam inerjik yolsubstansia nigra, n ü k le u s k au d a tu s ve p u ta m en arasındadır ve şizo fren id ek i d av ra n ış bozukluklarında sorum lu tutulm aktadır (8,9,16,22,32,42). 3.T u beroinfundibuler dopam inerjik yol, H ipotalım us ve arcuat mukleusda sonlanır ve şizofrenideki hornona ve veietatif bozukluklardan sorum lu tutulm akta dır(32-42). 105

2 G E R E Ç V E Y Ö N T E M 'h a s ta la r ve k o n tro l grubu: G A T A P sikiyatri K liniğinde 1989 yılı içerisinde yatan, DSM-111-R kriterlerine göre ta n ısı konm uş, erkek 97 şizofrenik ve 94 kronik şizofrenik h asta d an alınan saç ve serum ö rn ek leri üzerinde çalışılmıştır. D eğerlendirilm eye ruhsal pato lo jilerin d en başka rahatsızlığı klinik ve la b o ratu v ar olarak g ö sterilen h astalar alınm adı. K ontrol g ru b u, G A T A da çalışm akta olan gönüllü e r v e sivil p erso n eld en, ruhsal ve b ed e n sel olarak sağlıklı oldukları klinik doğrulanm ış 96 erkek bireyden alınan saç ve serum larla oluşturulmuştur. ve la b o ratu v ar aracılığı ile Bayan h a sta la r sayılarının azlığı ve saç boyaları kullan m aların d an dolayı hasta g ru p la rın a aahil edilm em işlerdir. Şizofreniden başka fonksiyonel ve organik ruhsal bozuklukları olan hastalarda çalışma dışı bırakılm ıştır. H asta ve kontrol gruplarındaki bireylerin yaş ortalam aları ile ortalam a hastalık süreleri ta b lo :l de gösterilmiştir. H astaların üaç k ullanıp k u llanm adıklarına göre ayırım ı yapılm ış (T ablo-2);ilaç kullanm ayan hastaların sayılarının azlığı nedeniyle çalışm a dışı bırakılm ışlardır. G eriye k alan ve nöroleptik ilaçlan (fenatiazin ve b u tiro fen o n grubu) kullanan 91 şizofrenik ve 87 k ro n ik şizofrenik hasta ü zerinde çalışılm ıştır. H astaların günlük k u llandıkları ilaç dozları şizofren grubunda orta lam a 18,2m g/gün trifluperazinc (ranj:10-45m g/gün) ortalam a 150 m g /g ü n chlorporm ızine (ranj:50-800m g); ortalam a 14,2m g/gün halo p erid o l (ran j:3-5 0 m g /g ü n d ü r). K ronik şizofren grubunda ise, hastaların kullandıkları ilaç dozlangünlük orta lam a 12,3m g/gün trifla p c rtz in e (ranj:10-35m g/gün), ortalam a:200m g/gün chlorprom azine (ronj:25-850m g), 8,4m g h aloperidol (ra n j:l,5-4 5 m g /g ü n ) dür. Gnı-lar birey Yaş a t î; Ha s t a lıy Sayısı Ortala t. sivyıl) S ü resi(y ılj Kontrol '-i r u b u 91 2, b. i 1-31) - Şl^'Tr? ' r 91 21,3(2 -'-2b) 1.0 Kronik Ş izofreniler C' 5-bj?) 8,9 Tablo 1: Han ta ve Kontrol urupların :aki n r e y l e r i n iaş ve ortalama Hastalık: küreleri ne uore D ağılım GRUPLAR NOKOLEPTıKLüH \ Feaotiyazin Bütirofenon) İLAÇ KULLANMAYAN TOPLAM şizofreni er 91 b 97 Kromiic Şiz»fre»ler Tablo 2: H astaların ilaç Kullaaıp Kullanmama»ma Göre D ağılışı M A T E R Y A L L E R : serum lar: B ir gece açlık sonrası, ön kol v en asın d an alm an kanlardan elde edilen serum lar analiz gününe k ad a r 20 derecede saklandı. Saçlar: G erek k o n tro l gru b u n d a, g erekse hasta g ru p la rın d a saç boyası kullananlar değ erlen d irm ey e alınm adı. S açlar ense ve oksipital bölg eden kesildi. Saç u zunlukları 2 ile 4 cm arasında idi. Saç ö rn ek leri yıkam a ve analiz gününe k a d a r artı 4 san tig rat d e rec ed e polietilen tü p ler içerisinde saklandı. saçların yıkam a ve eritm e işlem leri: Y aklaşık 1 gr k a d a r saç erlen m ay er içine k o n d u.ü zerin i örtecek şekilde, 1 0 g /L lik sodyum laoril sülfat solüsyonu döküldü. 10 dakikalık aralarla ça lk ala n arak 30 dakika b ekletildikten so n ra saçlar süzülerek kirlenen solüsyon atıldı. A ynı işlem ikinci kez tek rarlan d ı.d a h a so n ra lordistile su ile, 10 dakikalık intervallerle çalkayarak 30 dak ik a yıkandı. Bu işlem 3 defa tekrarlandı. Y ıkanıp tem izlen en saçlar 60 derecelik etü v d e 24 h bekletilerek k u ru tu ld u. D ah a so n ra desik atö rd e oda ısısına getirilerek erim e tü p le ri içine alındı. H e r tü p ü zerin e 3 m l.konsantre H N 0 3 d ö k ü lerek 2 saat sü re ile 90 derecelik su banyosunda eritildi. E riyen m etaryel son hacim 12,5 m l ye tam am landı,. O kum a sırasın d a bu sıvı 5 kez dilüe edildi.(2). Erim iş saç solüsyonlarının Z n, M g, F e ve Cu ölçüm leri ile serum ların Cu ve F e ö lçüm leri P erk in E lm er 403 atom ik absorbsiyon sp ek tro fo to m etre sin d e (36), seru m ların M g ve Z n ölçüm leri ise R A 1000 T echnicon o to analizöründe ölçüldü (1,15).S o n u çlar saçlar için, gram saç başına m ikrogram elem ent olarak serum Z n, F e ve C u l için yüzde m ikrogram, seru m M g u için yüzde m iligram olarak verildi. İSTA TİSTİK S tu d en t s t- testi kullan ılarak saç ve serum g ru p la rı o rta lam alar arasındaki farkın ö n em k o n tro lü yapıldı. A yrıca h e r g ru b u n saç ve serum ları arasında korelasyonun olup olm adığına bakıldı. 106

3 S O N U Ç L A R T a b lo -3 te k i norm al, şizofreni ve k ro n ik şizofreni gruplarının saç ve seru m ların d a ölçülen 4 m etalin o rta lam a k o n san tra sy o n ların ı ve stan d art sapm alarını gösterm ektedir.h er iki şizofreni g ru b u n u n gerek saç, gerekse seru m d a k io rtalam a Z n konsantrasyonları, norm al grubun o rtalam aları ile karşılaştırıldığında, anlam lı d e re c e d e düşüklük v ard ır (P (0. 01). Tablo-3 norm al, şizofreni ve kronik şizofreni gruplarının, saç ve serum larında ölçülen Z n,m g,f e ve M g konsantrasyonlarının ortalam a değerleri ve standart sapm aların dağılımı. Saç icrun bervım ug/g *ug ug/g Normaller 523,9 74,3 102,4 :Ç ta Çirofr«cıler ^ ' +22 +fc +0.1 N«fiiller C9.3 n: zili ; i zofrenier 10,t n: »c ö Tablo 3: Normal, şizofren ve irenim %ızorrenlerııı sa<, ve serumlarınca Zn, y.g, /e ve Cu icons «r. t r;sy onl i r ırı in ortalama d e r l e n t. «tand.rt B.pm.lar., X;p(o.cl Z n un aksine bu iki grubun seru m ların d ak i M g,fe ve Cu konsantrasyonları ile anlam lı b ir farklılık gösterm ek ted ir. O ysa saçlardaki M g.f e ve Cu k o nsantrasyonları, Z n da olduğu gibi değişen d e recele rd e azalm ış olarak anlam lılık m evcuttur (P< 0.02-P ). Bu 4 m etal konsantrasyonları bak ım ın d an iki hasta grubu karşılaştırıldıklarında n e saçlarda ne de seru m lard a anlam lı b ir farkın olm adığı anlaşılm ıştır (P^O. 01). N orm al,şizofrenik ve kronik şizofrenik gru p ların saçlarındaki bu dört m etalin konsantrasyonu serum seviyeleri ile b ir korelasyon gösterm ediği bulunm uştur. T A R T IŞ M A Saç, örnek alımı nakli saklanm asının kolay olması nedeniyle pek çok araştırm ada kullanılm ıştır (26,28,39,50). Saç oluşum unun fizyoloji nedeniyle, uzunlam asına analiz b ir takvim bilgisi sağlarken, to tal an a liz belirli b ir zam an içindeki ortalam a değerleri verir (4,50). S aç içerisine m etallerin giriş m erkanizm ası hakkında çok az bilgi vardır. Saç m atriksi, te r bezleri, yağ b ez leri ve epiderm is gibi e n d o jen kaynakların yanında çevresel şartlarda saçın elem ent içeriğine etki etm ek ted ir(4 ). E n d o jen k ay n aklan etkileyen önem li bir faktörde diyetle alınan element m iktan ve bunların barsaktan em ilm e oranıdır (4,50,51). Irk, seks, yaş gibi faktörlere bağlı olarak saçın eser elem ent içeriğinde değişiklikler gösterdiği rap o r edilm iştir (51). S aç için litera tü r d e verilen referans değ erler, birb irlerin d en farklı olup, ranjlar geniştir. Bu d u ru m a yukarıda b elirtilen ned enlerin yanında, k ullanılan saç uzunluğu,yıkam a ve eritm e işlem lerindeki farklılıklar n ed en olm aktadır. Bu yüzden h e r laboratuvarın norm al grup çalışması ile kendi referans değerlerini saptam ası uygun görülm ektedir (30,51). B u özellikleri göz önüne alarak, çalışm am ızda norm al grupla, h asta g ru p la n arasın d a standart b ir karşılaştırm a yapm aya çalıştık. Ç alışm aya erkeklerin alınm ası ve aynı ırktan olm alan; sekse ve ırka bağlı doğabilecek farklılıkları e n aza indirm iştir. K ontrol grubu b ireylerin yaş o rta lam alan, hasta g ruplarındaki b ireylere n az aran biraz düşü k tü r. S aç eser elem en t içeriğindeki m ajor değişikler d ah a çok bebeklik ve ge ç adolesan d ö n em in d e o lm aktadır (51). Ç alışm am ızda kullanılan n o rm al ve h3sta g ruplarım ızdaki bireylerin, bu yaşların dışında olm ası, yaşdan dolayı m eydana gelebilecek farklılıklarıda azaltm aktadır. Ç alışm am ızda g ru p lann saç ve seru m ların d aki bu dört elem ent konsan trasy o n ları arasın d a geçerli b ir k o relasyon o lm am asına rağm en iki şizofrenik g ru p ta da Z n,m g,f e ve C u in saç k o n san tra sy o n lan nın anlam lı d e rec ed e düşük o lm ala n oldukça ilginçtir. T a d a ta rafın d an yapılan çalışm ada Z n,m g ve C u için aynı d u ru m tesb it edilm iştir (50). Ş izofreniklerin b eyinlerinde, özellikle hipokam pal b ö lg e lerin d e Zn azlığı gösterilm iştir (38). B azı çalışm alarda şizofreniklerin serum larında düşük Zn seviyeleri yanında yüksek Cu seviyeleri saptanm ıştır (47). H asta gruplarım ızda ölçülen serum M g, 107

4 Psikofitrmakolojide Yenilikler Sempozyumu 1991 İstanbul Fc ve C u seviyeleri n o rm a l grup ile farklılık gösterm em ektedir. Halbuki Zn seviyeleri diğer çalışm alarda da saptandığı gibi anlam lı b ir d ü şü k lü ğ e sah ip tir (P^O.OOl). S erum C u ile saç Cu arasında bir korelasyon olm adığı daha öncede gösterilm iştir (25). T y re r şizo fren ik lerin beyin-om irilik sıvılarında C u seviyesinin norm allere g ö re d ü şü k olduğunu bulm uştur (53). E rkek şizofreniklcrin saç M g içeriğindeki azalma Pfeiffer ve arkadaşları tarafından da rap o r edilm iştir (39). Ş izofrenu. b ire y lerin saçlarına Zn, M g,fe ve Cu m etallerinin girişinde h r azalm a o lm ak ta d ır. Bu durun; şizofreniklerin beyinleri ve b ey in le rin in bazı bölgeleri içinde söz konusu olabilir.şizofreniklerin b e y in lerin d e, Z n un rol aldığı reaksi. o.ıl.ırın etk ile n m esi kuvvetle m uhtem eldir,. Cu ve Z n un eksik! ğ d o pam inerjik yolda rol alan, t ;f>>/.in hidroksilaz, dopam in h id ro k silaz gibi m etalloenzim leri etkileyebilir. Z n ve Cu eksikliğinin n e o n a ta l ratlard a katokalam in üretim ini artırdığı g ö ste rilm iştir (34,54). Zn eksikliği, beyin gelişim i sırasında bozuk D N A, R N A ve p rotein sentezine neden olm aktadır. G e b e lik v e laktasyon sırasındaki Z n eksikliklerinin yavrulardaki bazı k o n je n ita l sinir sistem i anom alileriyle ilişkili olduğu ra p o r edilm iştir (5,7.13). A yrîca çocuklarda, yetersiz Zn seviyelerinin ö ğ ren m e kabiliyetinde azalm a apati, letarji ve m e n tal re ta rd a sy o n a sebep olabileceği k abul edilm iştir (11). D epresyonunda görüldüğü "akroderm itis en te ro p e tik a nın ta m anlam ıyla Zn eksikliğinin b ir sonucu olarak onaya çıktığı sap ta n m ıştır (18). Y ine Fe eksikliğinde, örneğin c h o lo ro sisd e olduğu gibi, depresyonun görülm esi; bir Fe m etalid enzim i olan m o noam ino oksidaz aktivitesindeki değ işik lik lere bağlanm aya çalışılm ıştır (55). D elirium tre m e n s ta b lo su n d ak i psikiyatrik sem ptom ların bir kısmı şizofrenide de g ö rü lm ek te d ir. D elırum trem ensin tedavisinde, kalsiyum k an al blokörleriııe benzer b ir etkiye sahip olan M g faydalı o lm u ştu r (12.57). Saçların elem ent içeriğine ilaçların etkisi de düşünülm üştür.ö rneğin klorprom azinin bakır ile çelat yapma eğilimi bilinm ektedir (41).İlacın kronik kullanım ını takiben beyinde Cu seviyesinde azalm a olduğu bildirilmiştir (56). D iğer fcn o tiy a z in le rin d e aynı etkiyi gösterm esi m üm k ü n d ü r (10). Bu ilaçların b ey in d e Z n m iktarını yükselttiği anlaşılm ıştır (50). Bu çalışm a m ızd a kullanılan ilaçlar yönünden bir karşılaştırm a yapm ak m ü m k ü n olm am ıştır.ç ünkü kullanılan ilaçların çokluğu, k o m b in e te d a v ile r ve uygulanan dozların geniş b ir spektrum a sahip olm ası stan d a rd ize bir karşılaştırm ayı engellem ektedir. Sonuç olarak, e s e r e lem en tlerin beyin strü k tü rü n ü n oluşum unda, beyin gelişm esinde, beynin devam lılığını sü rd ü rm esin d e rollerinin y an ın d a; beyin fonksiyonlarının regülasyonu ve icrasında, özellikle n ö ro tra n sm itte rle rin salim im ve m iktarlarını etkileyerek o ld u k ç a önem li roller oynadıkları konusu n d a çok sayıda ipuçları b u lu n m u ştu r. A ncak saç ve beyinde adı geçen m etallerin "u p ta k e"lerin in anlaşılm ası ile ortak yönlerinin ortaya çıkarılması için d a h a ileri çalışm alara ihtiyaç olduğu a nlaşılm aktadır. B u aşam ad a kesin hüküm ler verm eye çalışm ak ise spekülasyondan ö te birşey değildir kanısındayız. K A Y N A K L A R 1) A rtis J.D V im ogro d o w.s :S p ectro p h o to m etric study of several sensitivity reag e n ts fo r serum iron.c lin biachem :14:(6) , ) A ssorjan G.S a n d O b e rle a s D.Effect o f w ashing procedures and trace elem ent c o n te n t of hair.c lin.c hem.23,9, , ) A ydınalp K.,S öylem ezoğlu Ü.Ç etingüç M.T o k er IA n tid e p re ssif tedavid d em ir eksikliğinin rolü G A T A B ülteni, 23: , 1981, 4) Bos A.J J.V a lk o v iç V,V ıs R D and V erhcul H.İn co rp o ro tio n routes of elem ents in to hum an hair; im plications for hair analysis used for m onitorng,sci.total, Envien 42, , ) C aldw ell D.F.O b e rle u s D :P rasad A.Ş: R eproductive perform ance of chronic m ildly zinc deficient rats and th e effects an behavior of th eir o ff spring.n utr R ep jn t 7: , ) C allen d e r S,Y o u d in M.B H,W oods H.F G rah am S m ith O.G :M A O aktivity in m a n iro n deficiency B r.j.p harm acol 52: , ) C arlton N.W.K elly N.A N eural lesions in the offspring of female rats fed a copper deficient diet.j.n utr.97,42-52, ) Crow T.D.M oleculer pathology of schizophrenia: M ore than one disease process? Br.M ed J.280:66-68, 1980, 9) C row T.J.e t a l.m o n o a m in o m echanism s in chronic schizophrenia P ostm ortem n eu ro ch e m ic al findings.b rj.p sychiatry, 234: , ) C zerm iak P.H aim D.B.Phenothiazine derivatives and brain zinca rch.n evrol 24: , ) D o n k s D M :M e n k e s K inky H air syndrom e A n in h e rite d defect in cupper a b s o rb tio n w ith w idespread effects.p ediatrics, 50: , ) D insdale H B.D o es M agnesium sulfate treat eclam ptic seizures9 Y esa rch N eu ral 45: ,1988b 13) F o sm ire G J A l- Ü b y a id i Y.Sadstead H.H.S om e, effects of postnatal zinc d efiency o n devoloping rat b rain.p e d iat R esearch 9:89-96, ) Fjerdinstad E :Z in c contient in hippocam pus and w hole brain of norm al rats.b rain R es , ) G in d le r E M.H e th O.A.C o lo rin etric d eterm in atio n w ith bound "calmagite" o f m ag n esiu m in hum an b lo o d seru m clin chem. 17:662-64, 1971, 16) G oodw in F.K.B e h av io u ra l effects of L -D O P A in m an in psychiatric com p licatio n s o f m edical d ru g s.e d ited by R I.Shador.N ew Y o rk R aven Press 1972, pp.76-89, 17) G re in e r A C ; D e te rm in a tio n of C a,c u,m g an d Z n conrten t of identical a reas in h u m a n cerebral hem isp h eres o f norm als.çlin, C him A cta,61,335-34, 197^. 108

5 18) H am bridge K.M.Zinc acroderm atitis enteropathica and congenital m alform ations. Lancet 1:577-86, ) H arrison W.W.Trace elem ents in hum an brain, Cu,Zn,Fe M g,nutr.metab.23:294-99, ) H enkin RI: A syndrom e of acute zinc loss.arch.neurol.32:745-52, ) H esse G.W :C hronic Z inc D eficiency alters neuronal function of hippocam pal mossy fibers. Science 205; , ) H oogenraad T.U :O ral zinc in W ilson s disease. Lancet 1:282-64, ) H unt D.M.C a tec h o lam in e prosynthesis?n d activity of a num ber of c o p p :r d ep a n d en t enzym es in the c o p p e r deficient m ottled mou.;e m utants.c om p.b ioehem PhSiUi, 570:79-83, ) Itoh M.E b a d i M :T h e selective inhibition o f glutam ic acit decarboxylase (G A D ) in h ippocam pus by Zn Pharm acologist, 23:159-68, 1981, 25) K am akura M A study of the charecteri^ics of trace elements in the hair of japanese Jpn.J.H ygiene 39:823-26, ) K im ura K.K um ura J Prelim inary' re p o rt on the m etobolism of trace elem ents in n europsychratric diseases.z inc in schizophrenia Pr.oc.Jap A cad.sci , ) Kalb L.C.and Brodie H.K.E.M odern Clinical Psychiatry.Tenth ed.saunders co.phledelphia L ondon,t oronto 1982,p, ) Laker M :O n determ ining trnace elem ent levels in man:the uses of blood and hair Lancet 1;260-6S, ) Lishm an, W A :P sychiatric co m plications in W ilson s disease in organic psychiatry.blackw ell scientific.o xford P:764-S1, ) O y engerv.w aittiez J.T race elem en ts in hum an clinical specim ens E valuation of litera tu re data to identify reference values Clin C hem 34/3: , ) Me Lardy T.H ipocam pal zinc in chronic alcoholism and schizophrenia IRCS M ed.sci 2: , ) M eltzer H.Y Biological studies in schizoprenia.schizophrenia Bull.13:77-111, ) M o n n o f P.B O rcu tt JC :D o p am in e B eta-hydroxylase (D B H ) and the regulation of catecholam ines b irosyntheses inüstin E, Snyder SH (E ds) Frontiers in catecholam ine research. Ustin E,Snyders(Eds) Pergam en Press.New York 1973 P p ) M organ R F, O dell BLEffect o f co p p e r deficiency on con concentrotions o f cathecolom ines an d related enzym e activities in the rat brain J.N eurochem, 23: , ) O dell B1 Effect of copper status on brain neurotransm itter metabolizm in Iam bj N eurochem 25:451-55, ) Perkin E lm er A nalysis o f serum d eterm in atio n of copper and zinc.bc-5 in analytic m ethods for A tom ic A b so rp tio n spectrophotom etry, ed by Perkin Elm en C am p Norwalk, Connecticutt, ) Pfeiffer C C.Bocehi o C opper, zinc m anganase niacin, and pyridoxine in the schizophrenias JA p p.n u tr.27:9-21, ) Pfeiffer C C.B raverm an E.R :Zinc the brain andr behevior, Biol.Psychiatry. 17:513-32, ) Pfeiffer C C.O bservations on trace and toxic elem ents in hair and serum.j.o rthom olec Psychiatry 3:259, ) P rohaska J.R.E ffect o f zinc deficiency from day 18 of gestation a n d /o r durin g lactatio n on th e d ev e lo p m en t of som e rat brain enzymes, J.N utr 104: , ) Rajan, K.S:Studies on the m etalicichelation of chlorprom azine and its hydroxylated m etobolites.in forrest İ.S.(Ed ) T he phenothiazine and structurally related drugs. New York, Raven prass, 1974, p )Randall P kn euroanatom icaltheory on the etiology of schizophreia M ed.h ypo theses 6: , 19S0. 43) R ein h art R A M ag n esiu m m etab o lism, A review w ith special reference to th e relationship betw een in tracellu le r content and serum levels, A rch intern M ) Reynolds R O :Com pulsiveice eating (pagophagia) and iron deficiency' A nn Intern M ed 61:435-46, 1968 Nov , ) Sandstead H.H : Zinc deficiency Effect on brain of the suckling rat.pediat.r es.6:119-31, ) Srinivason D.P,T race elem ents in psychiatric Illness Br.J.Hosp.M ed.august P.77-79, ) Staton M.A : Z inc D eficiency presenting as schizophrenia C urr.concepts Psychiatry 11:312-18, ) Stephan LA "glutam atorgic H ypothesis" of schizophrenia clin.n europnarm acol, 12:1-33, 19S9. 49) Symes, A.L A M arked R eduction in M A O Activity in the iron deficient rat.science, 179:153-57, ) Toda K.Nogam :Y, N agashim a M. et al T race elem ents in the hair of schizophrenics Biol Psychiatry 21: , ) Taylor A. U sefulness of m easurem ent of trace elem ents in mhair A nn C lin Biachem, 23:364-78, ) Tyrer S.D :CSF copper in schizoprenia, A m. J.Psychiatry 136:937-44, ) W ollw ork, 3, sad ssten d H : E ffect o f zinc deficiency on brain catecholam ine co n c en tratio n s in th e rat F e d e ra tio n Proc.40:939-44, ) W ebb, T E and O ski F A : iro n deficiency and m ental functions. J.Pediat.82:827-30, ) T u rlap aty P D M V : in te ra c tio n o f M g and verap am il on tone and contractility o f vascular sm ooth m uscles E urj.p horm acal 74:263-72, ) W einer, W,J:Effect of chlorprom azine on CNS concentrations of M n,fe,cu.life Sci.20: , ) Y avuzer S.ve a rk.id io p atik ep ilep sid e iz e lem en tler ve antioksidan m ekanizm alar. T ü rk.k l.t ıp.b ila ra ştırm a dergisi 3:82-87, ) Z avet G.M :P o ssib le tre a tm e n t o f p reec lam p sia w ith calcium channel blocking agents.m ed. H ypotheses, 12:303-19, J983b 109