Endometrioziste medikal yaklaşım: güncel durum? Op.Dr.Dilek Uysal İzmir Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği

Transkript

1 Endometrioziste medikal yaklaşım: güncel durum? Op.Dr.Dilek Uysal İzmir Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği

2 Tedavi Yaklaşımı Endometriozis, medikal tedavinin mümkün olan en üst düzeyde kullanılarak tekrarlayan cerrahi girişimlerden kaçınmanın hedeflendiği, yaşam boyu tedavi gerektiren kronik bir hastalık olarak değerlendirilmelidir. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Fertil Steril 2008.

3 Endometriozis prevelans ve maliyet! $22 billion in 2002 in the USA DRUGS DIAGNOSTICS SURGERY HEALTH CARE OTHER NSAIDs Ultrasound scan Laparoscopy GP ART Progestagens Internal scan Laparotomy Gynaecologist A&E visits c-ocp MRI Hysteroscopy Nurse Hospitalisation Danazol Blood tests Hysterectomy Urologist Alternatives Gestrinone GnRH-a Add-back HRT Mirena coil Antibiotics Antidepressants Swabs Barium enema Sigmoidoscopy Endoscopy Bone scans X-rays Endometrial ablation Theatre costs Gastroenterologist Anaesthetist Radiologist Theatre staff Haematologist Counsellor Physiotherapist Transportation Child care Work absence productivity education activities Psychiatrist %6-10 genel populasyon %35-50 Pelvik ağrı/infertilite ABD de histerektominin 2.en sık nedeni(%18) Lancet 2004;364:

4 Endometrioziste tedaviden beklenen nedir? Sitoredüktif bir medikal seçenek yok! Medikal tedavi sonrası rekürrens yüksek! Ağrı yönetimi Fertilitenin korunması/onarımı Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Fertil Steril 2008.

5 Endometriozisde infertiliteye yönelik yaklaşımda medikal tedavinin yeri var mıdır? 24 RCT,tüm ajanlar ovulasyonu inhibe eder. Gebelik oranları açısından fark saptanmamış. Hormonal tedavinin birbirlerine ve plaseboya üstünlüğü yok Fertiliteyi artırmadıkları gibi tedavi süresince gebeliği engellediklerinden, geciktirebilirler de Endometriozisle ilişkili infertilitede medikal tedavinin yeri yok! Kanıt düzeyi: Ia Hughes E. The Cochrane Library 2007

6 Grup 1 : evre 1-2 endom/ Grup 2: evre 3-4 endom. Fertil steril;2008

7 Endometrioziste medikal tedavi Retrograd menstürasyon teorisine dayanır(1927 Sampson) Estrojen sentezinin supresyonu ile ektopik endometriyal implantlarda atrofi

8 Endometriozis ilişkili ağrıda tedavi seçenekleri? NSAİİ KOK Progestinler GnRH analogları Danazol Aromataz inhibitörleri Progesteron antagonistleri SPRM SERM Sitokin Modülatörleri TNF-alfa bağlayıcı protein İnterferon-alfa2b Loksoribine, levamisole Anti-inflamasyon lökotrien reseptör antagonistleri pentoksifilin Matrix Metalloproteinaz İnhibitörleri Gelecekteki medikal tedavi yaklaşımları İmmunolojik yada endometriozisle ilişkili pelvik inflamasyonu inhibe eden ilaçlar

9 Medikal tedavide gözönünde bulundurulması gereken noktalar! Semptomların tipi Semptomların şiddeti Hastanın yaşı Fertilite isteği Tedavi süresi ve uyumu İlaç yan etkisine gösterilecek tolerans Maliyet

10 Analjezik/NSAİ COX-1 NSAIDs Aceclofenac 100 mg/day Aspirin 650 mg 4 hourly Dexketoprofen mg 6 hourly Diclofenac upto 200 mg daily in divided doses Etodolac mg twice daily Fenoprofen mg 4 hourly Fentiazac 100 twice daily Ibuprofen 400 mg 3, 4 or 6 times daily Indomethacin 25 mg tablets or 100 mg supp 3 times Ketoprofen mg 6 hourly Lysine Clonixinate 125 mg six hourly Meclofenamate sodium 100 mg eight hourly Mefenamic acid 250 mg eight hourly Naproxen/Naproxen sodium mg four to eight hourly Niflumic acid 250 mg three times daily Nimesulide mg twice daily Piroxicam mg daily Tolfenamic acid 200 mg eight hourly COX-2 NSAIDs Etoricoxib 120 daily Meloxicam mg daily Hangi analjezik? NSAIİ ların ağrı tedavisinde etkili veya diğer ajanlardan daha etkin olduğunu gösteren yüksek nitelikli data yok Primer dismenore de etkili olduğuna dair randomize klinik çalışmalara dayanan kanıtlar mevcut

11 Ağrı kontrolü Ek analjezik ihtiyacı SONUÇ: Ağrı kontrolünde NSAİ daha etkili olduğu gösterilememiş. NSAİ grubunda ek analjezik ihtiyacı daha az??( Yetersiz kanıt) NSAİİ in endometriozise bağlı ağrı tedavisinde diğer analjeziklerden daha etkili olduğuna dair data yok. Cochrane Allen et al 2009

12 NSAİ Marjoribanks et al 2010(73 RKÇ) NSAIDs vs NSAIDs Diclofenac more effective than Meloxicam Fenoprofen more effective than Aspirin Naproxen more effective than Ketoprofen and Ibuprofen Indomethacin more effective than Aspirin No differences Ibuprofen vs Nimesulide/Prixicam/ Lysine clonixinate Mefenamic acid vs Meloxicam/Tolfenamic acid Naproxen vs Diclofenac/Etoricoxib/Piroxicam/F lurbiprofen No differences in side effect profiles/secondary outcome measures NSAIDs vs Paracetamol NSAIDs more effective than Paracetamol No difference in side effect profile No data on secondary outcome measures SONUÇ: Ağrı kontrolünde plasebo ve parasetamolden daha etkili olduğu gösterilmiş. Plasebo ile karşılaştırıldığında yan etki yüksek.

13 Endometriozis ilişkili ağrıda hormonal tedavi seçenekleri?

14 N:100

15 KOK ile goserelin karşılaştırılması Bakılan sonuç: dismenore KOK ile GnRh-a aynı Cochrane database systematic review,2007

16 OK ile goserelin karşılaştırılması Bakılan sonuç: disparoni OK ile GnRh-a aynı Cochrane database systematic review,2007

17 Siklik α Devamlı KOK Seraccholi ve ark., Fertil Steril 2010; 94: Dismenore Disparoni Disparöni, KPA: Gruplar arasında fark yok KPA Dismenore: Altıncı ayda diğer gruplara göre sürekli OKS kullananlarda, 18. ayda ilaç kullanmayanlara göre, siklik OKS kullananlarda nüks oranları ve VAS ölçeğinde anlamlı azalma

18 Randomized trial of leuprolide versus continuous oral contraceptives in the treatment of endometriosis-associated pelvic pain N:47 David S. Guzick, 2011

19 Non-oral E-P kontraseptif kullanımı Comparison of contraceptive ring and patch for the treatment of symptomatic endometriosis (N:207, 12 m) Paolo Vercellini, 2010

20 Progestinler Endometriyal dokularda desidualizasyon ve atrofiye yol açar, yüksek dozlarda ovulatuar fonksiyonu inhibe ederek amenore yaratır,endometriyal MMP ekspresyonunu suprese eder Ağrılı olguların %80 inden fazlasında tam veya kısmi rahatlama İmplantların elimine edilmesi ve rekürrens riski üzerine etkinliği iyi çalışılmamıştır

21 Progestinler/Yan etkiler Bulantı, kilo alımı, sıvı retansiyonu, amenore veya kırılma kanamaları, depresyon-duygu durum bozuklukları(%1) Yüksek doz oral progestinlerin kemik kaybı ile ilişkisine dair kanıt yok Sadece yüksek doz Oral MPA veya Depo MPA ın uzun süreli kullanımı kemik kaybı üzerine olumsuz etkili** Danazol gibi lipidler üzerine olumsuz etkili değil Norethindrone hariç

22 Progestinler, tedavi seçenekleri Oral (6 ay) MPA norethindrone Dienogest (Visanne) 30 mg/gün, max 100 mg 5 mg/gün, max 15 mg 2mg/gün Depo MPA / mg, 3 ayda bir İntrauterin progesteron tedavisi Etonogestrel içeren subdermal implant

23 Progestinler destek dokümentasyonu, 2007 ESHRE AFS skorları ve ağrıyı danazol ve GnRH analogları kadar azaltabildiği, daha düşük maliyetli olduğu ve yan etki insidansı danazol ve GnRH analoglarından daha düşük bulunduğu için endometriozis tedavisinde ilk seçenek olarak kabul edilebilirler!

24 Cochrane database,2012

25 SONUÇ:Kullanımını destekleyen limitli çalışma var. Etkinliği diğer ajanlardan üstün değil. Cochrane database,2012

26 Endometrioziste dienogest: RKÇ Doz Süre Çalışma özellikleri Referans Dienogest 2x1 mg/gün 4 ay RKT, açık Cosson et al Dienogest 1, 2 ve 4 mg/gün 6 ay RKT, çift kör, çok merkezli Momoeda et al Dienogest 2x1 mg/gün 6 ay RKT, çift kör, çok merkezli Harada et al Dienogest 1, 2 ve 4 mg/gün 6 ay RKT, çift kör, çok merkezli Köhler et al Dienogest 2 mg/gün 3 ay RKT, çift kör, çok merkezli Strowitzki et al Dienogest 2 mg/gün 6 ay RKT, açık Strowitzki et al Dienogest 2 mg/gün 15 ay Açık Petraglia et al. 2011

27 VAS (mm) mean ± SEM 70 Dienogest α GnRH analogu Ağrı kontrolündeki etkinlik açısından Dienogest 2 mg LA 3.75 mg IM ile benzer Weeks of treatment Non-inferior versus leuprolide acetate (P<0.0001) Dienogest 2 mg Leuprolide acetate Strowitzki T et al. Hum Reprod 2010.

28 LNG IU sistem Endometrial hücre proliferasyonunu azaltır, apoptotik aktiviteyi artırır, glandüler atrofiye neden olur Antienflamatuar ve Immunomodlatuar etkisi vardır Östrojen ve progesteron reseptörlerinde azalma Östrojenle indüklenen growth faktörlerin inhibisyonu Peritoneal sıvıda LNG artışı peritoneal implantlara lokal etki oluşturur Ektopik endometriumda hücre proliferasyonunda azalma, gland epitelinde ER-a ve PR-A ekspresyonunda azalma, Fas ekspresyonunda artma

29 Postoperative medical treatment of chronic pelvic pain related to severe endometriosis: levonorgestrel-releasing intrauterine system versus gonadotropin-releasing hormone analogue N: 40 Yesim Bayoglu Tekin, 2011

30 Bakılan Sonuç: Ağrılı Semptomlar

31 2009

32 GnRH agonistleri Pitüiter GnRH reseptörlerinde down regülasyona yolaçarak hipogonodal ortam yaratırlar Endometriotik hücrelerde direkt inhibisyon yaparlar(invivo etki) Leuprolide, buserelin, nafarelin, histrelin, goserelin, deslorelin, triptorelin İM/SC/İntranasal uygulama Başlangıç tedavisinde, 6 ay süreyle uygulanır Hipoöstrojenik etkileri kullanımını sınırlar Add-Back tedavi ile kombine edilebilirse (>6 ay) Progestin veya danazol tedavisiyle ilişkili yan etkilerden daha iyi tolere edilir Endometriozisle ilişkili ikincil seçenek olabilir

33 GnRH analogları yan etkiler Hipogonadizme bağlı yan etkiler BMD azalması; trabeküler ve kortikal kemikte aylık min. %1 kayıp,irrevesibl olabilir Add-back tedaviler (est.prog. Ted,tibolon,SERM, bifosfonatlar)

34 Add-back tedavi(östrojen-threshold Percent of Maximal Response Bone Loss Substantial Bone Turnover hipotezi) Therapeutic Window Bone Loss Minimal Stimulation of Endometriosis Lesions Endometriosis Growth Atrophy of Endometriosis Lesions Estradiol Concentration (pg/ml) Barbieri (1992)

35 GnRH agonist ve add-back terapi: datalar ne gösteriyor? GnRHa 3 mo No need for Add-back GnRHa 6 mo Add-back (Optional), Ca GnRHa > 6 mo or retreatment Mandatory Add-back, Ca, BMD, Lipids? Eric S. Surrey, 2010

36 Treatment with leuprolide acetate and hormonal add-back for up to 10 years in stage IV endometriosis patients with chronic pelvic pain Mohamed A. Bedaiwy, 2006

37 Danazol 19-nortestesteron türevi Doz mg/gün, semptomlara göre doz ayarlanabilir Androjenik yan etkiler doz azaltılarak, hipoöstrojenik yan etkiler add-back tedavi ile Bulantı, kas krampları, kilo alma, sıvı retansiyonu,akne-sebore-hirsutizm-yağlı saç/deri, Seste kalınlaşma(irreverzibl) Lipid profiline olumsuz etkili sıcak basması, atrofik vajinit, azalmış meme boyutu, libido azalması, yorgunluk, emosyonel dengesizlik KC hastalığı, hipertansiyon, konjestif kalp yetmezliği, renal fonksiyon bozukluğu olanlarda kontrendike Pahalı

38 2010

39

40 Endometriozisle ilişkili ağrıda vaginal danazol kullanımı (n: 21) Vaginal danazol 200mg/gün, 6 ay Sudhindra M. Bhattacharya, 2011

41 Deneysel Tedaviler Paolo Vercellini, 2010 Paolo Vercellini, 2010

42 Preoperatif medikal tedavi Cerrahiyi kolaylaştırdığına, ağrıda rahatlama süresini uzattığına, gebelik oranlarını artırdığına, rekürrens oranlarını azalttığına dair kanıt yok

43 Cerrahi sonrasında hormonal tedaviye gerek var mı? Rekürrens oluşumunu 12-24ay geciktirir(kanıt düzeyi 1b). Yap C. Cochrane database,2004.

44 Cerrahi sonrasında hormonal tedaviye gerek var mı? Gebelik oranlarına olumlu bir etkisi yok(kanıt düzeyi 1a) Yap C. Cochrane database,2004.

45 Postop LNG-IUS α Ekspektan tedavi Postoperatif n:40 1 yıl sonunda orta ve şiddetli dismenore rekürrensi LNG-RİA grubunda 20 de 2 olgu Derin disparöni de daha az Ekspektan tedavi grubunda 20 de 9 olgu Fertil Steril 2003; 80:305

46 Medikal tedavi öncesi tüm olgulara tanısal laparoskopi yapalım mı? HAYIR ; NSAİ, KOK ve GnRH agonistleri LS yapılmadan endometriozisin ampirik tedavisinde(3/6ay) önerilmekte

47 Sonuç-1 Endometriozis yaşam boyu yönetimi gereken, medikal tedavinin olabildiğince fazla, cerrahinin olabildiğince az uygulanması gereken kronik bir hastalık.. Tedavide problem odaklı olunmalı, lezyon odaklı değil. Patofizyoloji aydınlatıldıkça medikal alternatif artmakta SPRM, vasküler growth faktör inhibitörleri ve immunomodülatörler: Umut verici olmakla beraber daha fazla çalışmaya ihtiyaç var Halen konvansiyonel tedavide COC, Progestinler, Danazol ve GnRH analogları yerini koruyor

48 Sonuç-2 Endometriozis ile ilişkili ağrının tedavisinde, bir medikal tedavinin, bir diğerine üstün olduğunu gösteren yüksek nitelikli kanıt yoktur KOK ler, Danazol, Gestrinone, MPA ve GnRHa leri ağrıyı azaltmada eşit etkiye sahip iken, değişken yan etkileri ve maliyetleri vardır Tedavi sonrası gebelik oranları ve rekkürens oranlarında tüm medikal tedavilerin etkinlikleri benzerdir Tedavi seçiminde yan etkiler ve maliyet dikkate alınmalıdır