İDYOPATİK PARKİNSON HASTALIĞINDA REM UYKU DAVRANIŞ BOZUKLUĞU VE KOGNİTİF DURUM. (Uzmanlık Tezi) Dr.Hasan MERAL

Transkript

1 T.C Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Nöroloji Kliniği Başhekim: Opr.Dr. Haldun ERTÜRK Şef: Doç.Dr. F.Feriha ÖZER İDYOPATİK PARKİNSON HASTALIĞINDA REM UYKU DAVRANIŞ BOZUKLUĞU VE KOGNİTİF DURUM (Uzmanlık Tezi) Dr.Hasan MERAL İstanbul-2005

2 TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim süresince gerek insani, gerekse bilimsel açıdan çok şey öğrendiğim, öğrencisi ve çocuğu olmaktan gurur duyduğum değerli hocam sayın Doç.Dr.Feriha ÖZER e, pes ettiğim her dönemde yanımda olduğu, nörolojiyi bana sevdirdiği ve var olan bilim aşkını bana aşıladığı için sonsuz teşekkür ederim. Eğitimim süresince birlikte çalışma fırsatı bulduğum şef yardımcımız Dr. Vildan YAYLA ve eski şef yardımcımız Dr. Sibel KARŞIDAĞ a, Psikiyatri, İç Hastalıkları ve Çocuk nörolojisi rotasyonlarımda deneyimlerinden yararlandığım Bakırköy Ruh ve Sinir Hastalıkları Hastanesi 5. Psikiyatri klinik şef vekili Uzm.Dr. Latif ALPKAN a, Doç.Dr.Timuçin ORAL a, Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi III. Dahiliye klinik şefi Doç.Dr. Baki KUMBASAR a, İ.Ü.Tıp Fakültesi Çocuk Nörolojisi Anabilim Dalı başkanı Prof.Dr.Mefkure ERAKSOY a, tezimin yapılışı esnasında desteklerini esirgemeyen Uzm.Dr.Lütfü HANOĞLU na, her konuda yardımlarından dolayı tüm uzman ve asistan arkadaşlarıma, kliniğimiz hemşire ve personeline herşey için teşekkürlerimi sunarım. Hayatımın her anında yanımda oldukları ve beni her konuda sabır ve anlayışla destekledikleri için değerli aileme teşekkürü borç bilirim. 2

3 KISALTMALAR AD:...Al zheimer s disease BFR:...Benton face recognition test BG:...Bazal gangliyon BLOT:... Benton judgement line orientation test BOS:...Beyin omurilik sıvısı DLB:...Diffuse Lewy body dementia EEG:...Elektroensefalogram GPi:...Globus pallidus internus GPe:... Globus pallidus eksternus ICSD:... Intern ational classification of sleep disorders İPH:...İdyopatik Parkinson Hastalığı KMDT:...Kısa mental durum değerlendirme testi LC:...Lewy cisimciği MHPG:...4-hidroksi-3-metoksifenilglukol MPTP:...1-metil-4-fenil 1,2,3,6 tetrahidropridin MSA:... Multisistem atrofi PET:...Pozitron emisyon tomografi PLM s:...uykuda periyodik bacak hareketleri indeksi PSG:... Polisomnografi RDB:...REM u yku davranış bozukluğu REM:...Rapid eye movements SBST:...Sözel bellek süreçleri testi SEM:...Slow eye movements SN:...Subst ansiya nigra SNr:...Substansiya nigra pars retikülata SOREMP:...Sle ep onset REM STN:...Subtalamik nukleus TMN:...Tu beromamiller nukleus UPDRS:...Unified Parkinson s disease rating scale VLPO:...Ventrolateral preoptik alan WCST:...Wisconsin card sorting test WMS:...Wechsler memory scale 3

4 İÇİNDEKİLER Giriş ve Amaç:...5 Genel Bilgiler:...7 Materyal-Metot: Sonuçlar:...38 Tartışma: Sonuç ve Özet: Kaynaklar: Ekler:

5 GİRİŞ ve AMAÇ İdyopatik Parkinson Hastalığı nda (İPH) mental disfonksiyon bir çok yıldır ihmal edilmiş ve esasen bir motor bozukluk olarak düşünülmüştür. İPH larda, belli kognitif alanlardaki hafif defisitlerden aşikar demansa kadar değişen aralıkta ortaya çıkan mental disfonksiyon sonraki yıllarda artarak tanımlanmıştır (1). Kognitif fonksiyonlarda bozulmanın İPH larda sık olarak ortaya çıktığı bilinmektedir (2-4). İPH da belirgin kognitif bozukluktan çok hafif ve geçici düzeyde kognitif bozukluklara daha sık rastlanmaktadır (5,6). İPH da kognitif bozukluk temel olarak yönetici ve vizyospasyal (görsel-mekansal) fonksiyonları tutar, bellek rölatif olarak tanımanın korunması ile ikincil olarak etkilenir. Bu sebeple İPH larda görülen demans, vizyospasyal bozukluk ve davranış semptomları ile kombine bir diseksekütif sendrom olarak tanımlanabilir (1). REM uyku davranış bozukluğu (RDB), ilk kez Schenck ve arkadaşları tarafından ayrı bir klinik antite olarak tanımlanmıştır (7). RDB tanım olarak, REM döneminde normal kas atonisinin kaybı ile karakterize, rüyalara eşlik eden kompleks motor aktiviteyi içerir (8). REM uykusunun ortaya çıktığı aktif süreçlerin beyin sapı tarafından kontrol edildiği kabul edilmekle beraber, RDB nin altında yatan mekanizmalar henüz tümüyle bilinmemektedir (9-11). Yakın zamanlarda ortaya çıkan bir takım veriler ise, RDB nin substansia nigra disfonksiyonunu düşündüren, azalmış striatal dopaminerjik etkinin bir sonucu olduğu yolundadır (12,13). RDB, idyopatik olabileceği gibi nörodejeneratif hastalıklara da eşlik edebilmektedir. Son zamanlarda RDB nin, özellikle REM uykusunu düzenleyen beyin sapı yapılarını etkileyen İPH, Lewy cisimcikli demans, multisistem atrofi vb. gibi sinnükleinopatilerle olan yakın birlikteliği ortaya konulmuştur (14,15). Schenck ve arkadaşları, prospektif bir çalışmada RDB li hastaların %38 inin İPH geliştirdiğini bildirmişlerdir (16). Son zamanlarda RDB nin İPH nın başlangıç görünümü, asemptomatik fazı olduğuna ilişkin düşünceler ortaya çıkmıştır (13). Eski yıllardan beri uykuda bilişsel işlevler ilgi çekmiştir. Uyku, bilinçlilik açısından uyanıklığın ortadan kalkması değil, farklı bir bilinçlilik durumu olarak tanımlanabilir. Uyanıklıkta yapılan kayıtların uykuda, uykuda yapılanların da uyanıklıkta kullanıldığı bilinmektedir. Bu nedenle uyanıklık bilişsel süreçleri tanımlanırken, uykudaki karşıtlıklarının da ele alınması bütünlük sağlayacaktır. Bu bağlamda bilişsel süreçlerin uyanıklık ve uykudaki tanımları önem taşımaktadır. Öğrenme, bellek oluşumu ve heyecansal düzenlemelerle uyku arasında bir ilişki olduğu bilinmektedir. 5

6 Bunun en belirgin örneği uykusuz geçen bir geceden sonraki günde yaşanan gerginlik, yoğunlaşma güçlüğü ve verimsizliktir. Bunların ötesinde, yapılan deneysel araştırmalarda, yeni bilgiler öğrenildiğinde REM miktarının arttığı dikkati çekmektedir. Hayvan deneylerinde de, yeni bir davranışı öğrenen hayvanda REM deprivasyonu yapılırsa öğrenme bozulmaktadır. Bu gözlemler, öğrenme ile REM arasındaki ilişkinin varlığına işaret etmektedir. Araştırmalar, mental aktivitenin uykuda da sürdüğüne, semantik kaynağın belirleyici olduğuna, REM de mental aktivitenin, içerik, süre ve heyecansal ton yönünden delta uykusundakinden fazla olduğuna işaret etmektedir (17-19). Sonuç olarak, İPH da kognitif bozulma hastalığın doğal seyrinde görülen klinik bir antitedir (2-4). REM döneminde kolinerjik sistemin kontrolünde gerçekleşen etkileşim, bir yandan bellek kayıtlarının işlenmesi ve bu sırada tüm santral sinir sisteminin aktif oluşu ile heyecansal katılımla birlikte bir bütün halinde düzenlemeye aracılık etmektedir. Böylece uykuda da bellek ve duygu alanındaki kayıtlar işlenerek bir sonraki günün hazırlıkları yapılmaktadır (20). Klinik olarak bir parasomni olan RDB, REM döneminde var olan bu işleyiş yapılarının bozulması ile ortaya çıkmaktadır (9-11). Öyleyse RDB, İPH larda kognitif bozulmanın ortaya çıkmasına yada belirginleşmesine neden olabilir. Biz bu hipotezden yola çıkarak RDB bulunduran ve bulundurmayan İPH larda kognitif etkilenmeyi karşılaştırdık. GENEL BİLGİLER 6

7 İDYOPATİK PARKİNSON HASTALIĞI İPH, klinik olarak istirahat tremoru, dişli çark rijiditesi, bradikinezi ve postural reflekslerde bozulma ile karakterize progresif bir bozukluktur. Patolojik olarak en fazla substansiya nigradaki pigmentli nöronlarda kayıp ve buna eşlik eden tipik eozinofilik sitoplazmik inklüzyon cisimlerin (Lewy intranöral inklüzyon cisimleri) varlığı ile karakterizedir. İPH, 1817 yılında ingiliz hekim James Parkinson tarafından shaking palsy (titrek felç) adı altında tanımlanmıştır (21). İPH, klinikopatolojik bir tanımdır. Bununla beraber bazı hastalıklar, İPH nın klinik semptomlarını taklit edebilir. Levodopaya yanıtlı parkinsonizmin tipik özellikleri olan fakat histopatolojik bulguları Lewy cisimciği barındırmayan Alzheimer hastalığı ile uyumlu hastalar bildirilmiştir. Bunun yanında İPH nın tipik nöropatolojik özellikleri olan substansiya nigrada hücre kaybı ve Lewy cismini barındıran bir kısım primer demanslı vakalar da tanımlanmıştır (21,22). Bu nedenle İPH nın klinik ve patolojik teşhisi için tam bir altın standart yoktur. Halen, İPH tanısı alan bir hasta için kabul edilebilir klasik nigral hücre kaybı ve Lewy Body inklüzyonlarından başka beyin sapı ve diğer beyin alanlarında ilave patolojinin ne tipte ve ne kadar olduğu açıkça tanımlanmamıştır. Bu İPH da mental disfonksiyon ve demansla ilgili literatürdeki karışıklığı kısmen de olsa açıklayabilir (21). İPH, hareket bozukluğu grubunda yer alan hastalıklar içerisinde esansiyel tremordan sonra en sık görülen tablodur. İPH nın tüm dünyada, tüm ırklar ve tüm etnik gruplarda görüldüğü bilinmektedir. İPH, tipik olarak orta ve ileri yaşın hastalığı olup, ortalama yaşlarda başlayıp, yaklaşık yıllık bir süreçte progresif olarak ilerlemektedir (23,24). İPH, nadir olarak genç yaşlarda da başlayabilir, tüm hastaların %5 inde hastalığın 40 yaşından önce başladığı bilinmektedir (25). Nörodejeneratif hastalıkların en sık görülenlerinden biridir ve 65 yaş üstü populasyonun %1 ini etkiler (26). Hastalık prevalans değerleri değişkenlik göstermektedir. Prevalans 80,6-187/ dir (27). Eskişehir de yapılan bir çalışmada Türkiye için prevalans değeri 111/ olarak bildirilmiştir (28). İPH ile ilgili epidemiyolojik çalışmalarda, yanılgının ana kaynağı tanısal belirsizliktir. Bazılarının yöntem farklılıklarından kaynaklanabilmesinin yanı sıra, Parkinson hastalığının etyolojisi ile ilgili faktörlerin populasyonlarda ki değişik dağılımları, coğrafi farklılıklara da bağlı olabilir. Bu faktörler, hastalığa yatkın kişilerin genetik farklılıklarından ve değişik türde hastalık yapan yada koruyucu etkenlerin varlığından oluşmaktadır (29). 7

8 Çeşitli ülkelerde yapılan çalışmalarda farklı sonuçlar bildirilse de, genel olarak parkinsonizmin yıllık insidansının 4,5-21/ arasında değiştiği bilinmektedir (23,24). İPH, çeşitli parkinsonizm tabloları arasında en sık (Yaklaşık %80) görülenidir (30). Diğer parkinsonizm nedenleri değişik nedenlere bağlı olarak ortaya çıkabilir (31) (Tablo 1). Parkinsonizm, tek bir etyolojiden daha çok klinik bir antitedir, belli bir hastalıktan çok bir dizi belirtilerle giden bir tabloyu adlandırmak amacı ile kullanılır. İPH nın klinik olarak parkinsonizmin diğer nedenlerinden, özellikle Parkinson plus sendromlarından ayırt edilmesi, bunlarda tedaviye yanıtın kötü olması ve progresyonun daha hızlı olması nedeniyle önemlidir. TABLO 1: PARKİNSONİZM KLASİFİKASYONU I- Primer (İdyopatik) Parkinsonizm - Parkinson Hastalığı - Jüvenil Parkinsonizm II- Sekonder (Edinsel, semptomatik) Parkinsonizm - İnfeksiyöz: Postensefalitik, yavaş virüs enfeksiyonu, AIDS - İlaçlar: Dopamin reseptör blokerleri (Antipsikotikler, antiemetikler), rezerpin, tetrabenazin, alfa metil dopa, lityum, flunarizin - Toksinler: MPTP, CO, Mn, Hg, CS2, metanol, etanol - Vasküler: Multienfarkt demans, Binswanger Hastalığı - Travma: Boksör ensefalopatisi - Hipoksi - Metabolik: Paratiroid hastalıkları, Hipotiroidi, Hepatoserebral dejenerasyon - Hemiparkinsonizm-hemiatrofi - Diğer: Beyin tümörleri, Normal basınçlı hidrosefali, siringomezensefali III- Heredodejeneratif Parkinsonizm 8

9 - Huntington Hastalığı - Wilson Hastalığı - Haller Vorden- Spatz Hastalığı - Familyal Olivopontoserebellar atrofi - Familyal Bazal gangliyon kalsifikasyonu (Fahr Hastalığı) - Seroid-lipofuksinoz - Gerstmann-Straussler-Scheinker Hastalığı - Machodo-Joseph Hastalığı - Periferik nöropatili ailesel parkinsonizm - Nöroakantositozis - Lubag (Filipino X e bağlı distoni ve parkinsonizm tablosu) - Striatal nekrozlu mitokondrial sitopatiler IV- Parkinson Plus Sendromlar - Progresif supranükleer paralizi (PSP) - Kortikobazal-Gangliyonik dejenerasyon (KBGD) - Multisistem Atrofiler (MSA) Shy-Drager sendromu (SDS/MSA-A) Striatonigral dejenarasyon (SND/MSA-P) Sporadik olivopontoserebellar atrofi (OPCA/MSA-C) - Guam ın parkinsonizm-demans-als kompleksi (PDACG) - Parkinsonizm-primer demans kompleksi - Progresif pallidal atrofi pallidonigral dejenerasyon - Pallidopiramidal hastalık İDYOPATİK PARKİNSON HASTALIĞI NIN NÖROPATOLOJİSİ İPH için bütünüyle güvenilir bir klinik gösterge bulunmaması, klinik özelliklerin ya da bunların kombinasyonlarının tanısal yararını değerlendirmede nöropatolojik doğrulamayı zorunlu kılmaktadır (32). Klasik olarak, İPH ya özgü nöropatolojik özellikler göreceli olarak belirgindir. Substansiya nigra (SN) pars kompaktadaki melanin içeren dopaminerjik hücrelerin kaybı ve kalan hücrelerin içinde de Lewy cisimciği (LC) olarak adlandırılan, ağırlıklı olarak ubiquitin denen bir protein içeren 9

10 küresel inklüzyon cisimciklerinin varlığı tanımlayıcı sayılır (33,34). İPH nın patolojik belirleyicisi olan LC, ilk kez 1912 yılında F.H.Lewy tarafından Parkinson hastalarının beyin sapında, SN nin nöromelanin içeren nöronlarının sitoplazmasında yer alan küre biçiminde inklüzyonlar olarak tanımlanmıştır (32). Çoğu zaman lokus seruleus, Meynert in bazal çekirdeği, vagusun dorsal motor çekirdeği, hipotalamus ve başka bazı eğilimli bölgelerde de LC vardır. Tipik klinik özelliklerle birlikte bu patolojik bulguların gözlendiği hastalarda tanı nettir. Bununla birlikte, bazen nöropatolojik bulgular bu denli açık değildir ve karışıklığa neden olmaktadır. Ayrıca tek tek patolojik özelliklerin özgüllüğü ve duyarlılığı iyi bilinmemektedir. Örneğin bazı hastalarda tipik klinik özellikler ve SN de nöron kaybı bulunmasına karşın, LC yoktur. Tersine, bazı hastalarda nöronal dejenerasyon, hatta klinik anormallikler bulunmaksızın LC bulunur. Nitekim ilerleyen yaşla birlikte asemptomatik bireylerin beyinlerinde LC bulunma insidansı artmakta, bu da LC nin presemptomatik İPH göstergesi mi, yoksa normal yaşlanma ile ilgili bir özellik mi olduğu sorusunu doğurmaktadır (35,36). LC, Alzheimer hastalığı, motor nöron hastalığı, subakut sklerozan panensefalit, ataksik telenjiektazi, kortikobazal gangliyonik dejenerasyon ve Hallervorden-Spatz hastalığı bulunan bireylerin %10-40 ında görülmekte, bu da LC nin altta yatan özgül fizyopatolojik mekanizmayı temsil etmeyebilceğini düşündürmektedir. LC nin dağılımının da önemi iyi anlaşılamamıştır. Bazı bildirilerde, Parkinson hastalarının tümünde ya da tümüne yakınında neokortekste LC bulunduğu bildirilmektedir. Bunun gibi, LC bulunan Parkinson hastalarının çoğunda Alzheimer hastalığına özgü patolojik bulgular da (nöritik plaklar ve nörofibriler yumaklar) vardır (36,37). İPH tanısı için herkes tarafından kabul edilen histopatolojik ölçütler bulunmamaktadır. Tablo 2 de sunulan ölçütler, yayınlanmış klinik-patolojik serilerde kullanılan tipik ölçütlere uygundur (38). TABLO 2: İPH nın histopatolojik doğrulaması için önerilen ölçütler 1. Substansiya nigrada önemli boyutlarda sinir hücresi kaybı ve buna eşlik eden gliozis 2. Substansiya nigra yada lokus seruleusta en az bir Lewy cisimciği 2. Parkinsonizme yol açan diğer hastalıklara ilişkin patolojik bulgu olmaması (Örn; Progresif supranükleer paralizi, multisistem atrofi, kortikobazal gangliyonik dejenerasyon vb.) 10

11 PARKİNSON HASTALIĞI NIN NÖROANOTOMİK MEKANİZMALARI Bazal gangliyonlar (BG), büyük bir çekirdek grubudur. Serebral hemisferin ventromedialinde yerleşmiştir. BG lerin temel parçalarını kaudat nukleus, putamen ve globus pallidus (eksternus ve internus) oluşturur. Diğer iki subkortikal çekirdek, subtalamik nukleus ve SN (pars kompakta ve pars retikülata), bazal gangliyonların spesifik kısımlarından olmadıkları halde, bu sistemle fonksiyonel olarak ilgilidirler (39). GRAFİK 1: Parkinson hastalığının nöroanotomik mekanizmaları Grafik 1: a) Bazal gangliyonların normal işleyiş mekanizmaları, b) SNc deki dopaminerjik çıkışların kesintiye uğraması, c) Striatal GABAerjik nöronların hasarı 11

12 Ana görevi kontrol, ince ayar ve modülasyon olduğu düşünülen BG ler bu işlevi yerine getirebilmek için kontrol edip, ince ayarını yapacağı bölgelerden bilgi almak (afferent uyarılar) ve o bölgelere bilgi vermek (efferent uyarılar) durumundadır. BG lerin afferent girdilerinin önemli bir kısmı frontal korteksten (motor korteks, premotor alan, suplamenter motor alan, singulat korteks, dorso-lateral ve orbitolateral frontal korteks) bir kısmı da parietal korteksten gelir. Bu afferent sinyallerin BG lere giriş yaptığı tek kapı, striatum (putamen, nukleus kaudatus ve ventral striatum) dur. BG lerde işlem gören bilgilerin çıkış kapısı da sınırlıdır. Bu çıkış kapıları Globus pallidus internus (GPi) ve substansiya nigra pars retikülata (SNr) dır. BG lerin efferent sinyallerinin çok büyük bir kısmı talamusa, küçük bir kısmı ise beyin sapındaki pedinkülopontin nukleusa giderler. Serebral korteks ve bazal gangliyonlar arasında biri direkt diğeri indirekt olmak üzere iki yol vardır. Direkt olanı korteksin aktivitesini arttırırken, indirekt olanı inhibe eder. Direkt yolda korteksten putamene giren sinyaller BG içindeki diğer yollara uğramadan doğrudan çıkış kapısına yani Gpi ve SNr ye yönelirler ve talamus üzerinden kortekse geri dönerler. İndirekt yolda ise korteksten putamene giren sinyaller globus pallidus eksternus (GPe), subtalamik nuklseus (STN) ara istasyonlarından geçtikten sonra çıkış kapısına, yani Gpi/SNR ye yönelirler ve talamus üzerinden kortekse geri dönerler. Direkt yol gabaerjiktir (bastırıcı, inhibe edici) ve nöropeptid olarak tachykinin (Substans P/dinorfin) içerir. Hücre gövdelerinde esas olarak D1 reseptörü vardır. SN ve globus pallidusun internal segmentini innerve eder. İndirekt yolda GABAerjiktir, nöropeptid olarak enkefalinleri içerir. Hücre gövdelerinde D2 reseptörlerini bulundurur. Globus pallidusun eksternal segmentini innerve eder. Dopamin D1 tipindeki reseptörlere bağlandığında uyarıcı, D2 tipindeki reseptörlere bağlandığında ise inhibe edici etki yapar. Sonuç olarak dopamin, direkt yolu uyarıp indirekt yolu baskılayarak talamokortikal çıkış sinyallerini her iki yolda arttırır ve korteks aktive olur. Normalde bu iki yol dengededir. İPH da dopamin azalması sonucunda bu denge indirekt yolun lehine bozulur. Sonuçta talamus üzerine indirekt yolun artmış etkisi ortaya çıkar. Bazal gangliyonlardan talamusa çıkışın artması sonucunda kortikal aktivasyonda azalma olur. Bu, parkinsonien belirtilerin çoğunun oluşmasından sorumludur (40-42) (Grafik 1 a,b,c). PARKİNSON HASTALIĞI NDA RİSK FAKTÖRLERİ 12

13 İPH nın etyolojisi ve hücre kaybına yol açan patofizyolojik olayların niteliği henüz tam olarak anlaşılamamıştır. Sadece çevresel faktörlerin ya da sadece genetik faktörlerin hastalığa sebep olduğu yönündeki görüşler hastalığın tarihsel gelişimi içinde zaman zaman ağırlık kazanmışsa da, şu an hakim olan görüş her iki faktörün de rol oynadığı yönündedir. Bu görüşe göre hastalık genetik yatkınlık taşıyan insanlarda henüz çok iyi anlaşılamayan değişik çevre faktörlerinin etkisi sonucu ortaya çıkmaktadır. Son zamanlarda bulunan genetik ve biyokimyasal veriler ışığında genetik ve/veya çevresel nedenlerle hasara uğrayan ubiquitin-proteozom sisteminin İPH nın patogenezinden sorumlu ana mekanizma olduğu düşünülmektedir (43). YAŞ İPH, 40 yaşından önce ender olmasına rağmen 50 yaştan sonra insidansta giderek artma görülür ve 85 yaştan sonra da artma devam eder (30). 40 yaşın altında başlayan olgular erken başlangıçlı İPH, 20 yaşından önce başlayan olgular jüvenil Parkinson hastalığı olarak tanımlanır. Jüvenil parkinsonizmde farklı bir nigral dejenerasyon örüntüsü vardır ve genellikle kalıtsaldır (44). İlerleyen yaşla İPH nın artan prevalansı arasında görülen korelasyon için olası açıklamalar, nöronal zayıflamanın yaşla ilgisini ve zaman dilimine bağlı bir etyolojik mekanizmanın varlığını kapsamaktadır (30). CİNSİYET Çalışmaların çoğunda, İPH nın prevalansı erkek ve kadınlar arasında önemli bir farklılık göstermemektedir. Ancak aynı yaş grubundaki kadın ve erkeklerde yapılan çalışmalarda erkeklerde İPH için orta derecede (1,2-1,5 kat) artmış risk gösterilmiştir (30,45). ÇEVRESEL RİSK FAKTÖRLERİ 1982 yılında Kaliforniya da genç narkotik bağımlılarında, MPTP (1-metil-4-fenil 1,2,3,6 tetrahidropiridin) içeren sentetik eroinin intravenöz enjeksiyonu ile ortaya çıkan toksik parkinsonizm olguları, bazı durumlarda ekzojen ajanlara maruz kalmanın, İPH ya yol açabileceğini düşündürmüştür. Çeşitli kimyasal maddelerin parkinsonizm yaptığı bilinmektedir fakat MPTP ye bağlı parkinsonizmin çarpıcı özelliği, daha yaygın santral sinir sistemi harabiyeti yapması beklenirken, tamamen İPH nın anotomik ve klinik özelliklerini göstermesidir (46). Diğer ekzojen 13

14 nörotoksinler, eser elementler, siyanid, vernik incelticileri, organik solventler, karbonmonoksid, karbondisülfid, hidrojen sülfid ve nitrik oksiddir (30). Hastalığa yol açabilecek çevresel faktörler, kırsal alanda yaşama, kuyu suyu içme, tarım böceklerinin ilaçlanması olarak sıralanmaktadır. Betakarbolinler ve tetrahidroizokuinolinler gibi endojen toksinler dopamin hücre ölümüne yol açarak hastalığa neden olabilirler (30). TRAVMA Diğer nörolojik ve psikiyatrik bulgularla ilişkili olarak şiddetli kafa travmasının Parkinsonien sendroma neden olabileceği belirtilmektedir (47). Bazı epidemiyolojik çalışmalar kafa travması ile İPH gelişimi arasında pozitif bir ilişki olduğunu göstermekle beraber diğer araştırmacılar belirgin bir artış olmadığını belirtmişlerdir (48-50). Prospektif yolla toplanan bilgiler böyle bir ilişki göstermedikçe, travmanın İPH da risk artışına yol açtığı kabul edilmemelidir. GENETİK FAKTÖRLER İPH nın genetik özellikleri son yıllarda moleküler genetik teknolojinin hızla gelişmesiyle çok daha iyi anlaşılmaya başlanmıştır. Parkinson hastalarının %15 inde, en az bir, birinci derecede akrabada İPH vardır. Postmortem incelemeler, LC saptanma prevalansının klinik olarak ortaya çıkan İPH dan 10 kez daha sık olduğunu göstermiştir. İkiz çalışmalarında monozigotik ikizlerde %8, dizigotik ikizlerde %5 oranında İPH görüldüğü bildirilmiştir. PET çalışmalarında, İPH olanların ikizlerinde subklinik İPH insidansının yüksek olduğu gösterilmiştir (51). Diğer yandan ailevi Parkinson hastalığında yapılan çalışmalar sonucunda mutasyonu halinde doğrudan hastalığa yol açan ondan fazla genetik lokus saptanmıştır. Bunlar 4. kromozom üzerindeki alfa-sinnüklein (otozomal dominant) ve UCH-L1 (Ubiquitin C-terminal hidrolaz) (otozomal dominant) genleri, 6. kromozom üzerindeki parkin geni (otozomal resesif), 1. kromozom üzerindeki DJ-1 geni (otozomal resesif) ve 1,2,4,12 kromozomlar üzerinde yeri saptanan ancak henüz tam olarak tanımlanmayan gen lokuslarıdır (52). PARKİNSON HASTALIĞI NIN KLİNİK ÖZELLİKLERİ KARDİNAL BULGULAR 14

15 TREMOR İstirahat tremoru, İPH nın en iyi tanımlanan ve en spesifik kardinal bulgusudur. Olguların %50-75 inde ilk motor semptom olarak tremor ortaya çıkar (53). Klinik izlem boyunca hafiften belirgine kadar değişen ölçülerde tremor saptanma sıklığı %85 e ulaşır. Ancak %15 oranında hastada hastalığın hiçbir döneminde tremor gözlenmez (54). İPH da klasik 4-6 Hz istirahat tremoru yanında olguların %40-60 ında daha hızlı frekanslı (5-8 Hz) postural-kinetik tremor tabloya eşlik eder. İPH nın ilk bulgusu esansiyel tremora benzer şekilde postural tremor olabilir. İPH da postural tremorun ayırt edici özelliği kolların ileriye uzatılması ile tremorun ortaya çıkması arasında saniyeler ile bir dakikaya kadar süren bir latent evrenin olmasıdır (55). İPH da tremor en sık ellerde, bazen de ayaklar dil, çene yada dudakta olabilir. İPH da ses ve baş tremoru görülmez. Tremor stres ile, mental aktivite sırasında (örneğin bir aritmetik işlevi yaparken), yürürken, diğer ekstremitenin motor hareketi sırasında artar. O ekstremitenin harekete başlamasıyla ve uyku sırasında kaybolur (56). RİJİDİTE Rijidite, agonist ve antagonist kaslarda eş zamanlı olarak tonusun artmasıdır (56). Rijidite el bileğini hareket ettiren kaslarda olduğunda dişli çark belirtisi alınır (57). Proksimal (boyun, omuz, kalça) ve distal (el ve ayak bilekleri) yerleşimli olabilir. Rijidite, tremora göre daha az değişken bir bulgu olup, hastanın fonksiyonel dizabilitesini daha iyi yansıtır. Hafif olgularda rijiditeyi ortaya çıkarmak, ancak karşı ekstremiteye tekrarlayıcı hareketler yaptırmakla mümkün olabilir. Rijidite sıklıkla el bileğinde pasif rotasyon hareketleri ve dirsekte fleksiyon ve ekstansiyon hareketleri ile değerlendirilir. Hastalar rijiditeyi ekstremitelerde, boyunda, bazen de sırt kaslarında subjektif sertlik veya kasılma şeklinde tanımlayabilir. Bazen rijiditeye bağlı rahatsızlık ve gerçek ağrı hastanın geliş yakınması olabilir. Rijiditeye bağlı ağrılı omuza yanlışlıkla artrit, bursit yada rotator cuff tanısı konulabilir. Rijidite sıklıkla boyun ve gövdede fleksiyon gibi postural deformitelerle birliktedir (56). Rijidite birbirinden çok farklı hareket bozukluklarının önde gelen özelliklerinden biridir ve İPH ya özgü değildir. Rijiditenin derecesi değişkendir ve genellikle tremor gibi unilateral başlar ve daha sonra karşı tarafa yayılabilir. İPH da rijidite görülme sıklığı açık bir biçimde yalnızca bazı serilerde bildirilmiştir ve oranlar %89-99 arasında değişmektedir (57). 15

16 BRADİKİNEZİ Bradikinezi (hareketlerde yavaşlama), İPH da bazal gangliyon disfonksiyonunun en karakteristik semptomudur. Altın standart olarak kabul edilen UK Brain Bank tanı kriterlerine göre İPH tanısı için bradikinezi varlığı şarttır (58). Bradikinezi sıklıkla hareketin başlatılmasında gecikme, hareketin amplitüdünün küçülmesi, bir hareketten diğerine geçememe, aynı anda iki hareketi yapamama, hareket fakirliği (hipokinezi) ve hareket edememe (akinezi) anlamında da kullanılır. Bradikinezinin manifestasyonları arasında yüzün ifadesiz görünüm alması (bradimimi), monoton konuşma (hipokinetik dizartri), yutma işlevinin azalmasına bağlı ağızda salya birikimi ve akması (siyalore), yürüme sırasında otomatik kol hareketlerinin azalması veya kaybolması (assosiye hareketlerin kaybı) sayılabilir. Bradikinezi de diğer parkinsonien bulgular gibi hastanın emosyonel durumu ile bağlantılıdır. Bunun en önemli görüntüsü paradoksal hiperkinezi (paradoksal kinezi) adı verilen fenomendir (56). POSTURAL İNSTABİLİTE Postural instabilite, İPH nın en az spesifik, ancak en fazla özürlülük yaratan kardinal bulgusudur (55). Propulsiyon yada retropulsiyon ile bağlantılı denge kaybı şeklinde ve sıklıkla hastalığın geç evrelerinde ortaya çıkar. Postural reflekslerin kaybına bağlı olarak gelişen bu bulgu, İPH daki düşmelerin en sık nedenlerinden biridir. Postural instabilitenin derecesini değerlendirmek için çekme (pull) testi kullanılır. Bu test ile hastanın omuzlarına uygulanan ani bir çekmeye verdiği postural yanıt değerlendirilir. Postural instabilitesi olan olgularda, özellikle gövdede fleksiyon postürü varlığında, festination şeklinde giderek hızlanan bir yürüyüş ortaya çıkar. Bu arada hasta adeta düşmemek için ağırlık merkezini yakalamaya çalışır şekilde yürür ve durmakta güçlük çeker (56). Postural instabilite dopaminerjik tedaviye en dirençli klinik bulgudur (31). İPH tanısı için değişik tanı kriterleri geliştirilmiştir. Bunlar arasında en sık kullanılan Hughes ve arkadaşlarının 1992 yılında yayınladıkları tanı kriterleridir. Bu kriterlere göre tanı 3 basamaktan oluşmaktadır (58,59) (Tablo 3). TABLO 3: İdyopatik Parkinson Hastalığı nın klinik tanısı 1- Parkinsonien sendromun tanısı: 16

17 - Bradikinezi - Aşşağıdakilerden en az birinin bulunması 4-6 Hz istirahat tremoru Vizüel, vestibuler, serebellar veya proprioseptif fonksiyon bozukluğunun neden olmadığı postural instabilite 2- İPH için dışlama kriterleri - Parkinsonizme yol açacak stroke, kafa travması, ensefalit, nöroleptik kullanımı, hidrosefali veya beyin tümörü gibi belli bir neden saptanması - Okülurjik kriz - Supranükleer bakış paralizileri - Serebellar bulgular - Erken şiddetli otonomik yetmezlik - Erken şiddetli demans - Yüksek doz levodopaya kötü yanıt 3- İPH için destekleyici kriterler - Aşağıdakilerden en az üçünün bulunması Unilateral başlangıç Progresif seyirli olması Hastalığın başladığı tarafta bulguların asimetrik olarak daha belirgin devam etmesi Levodopaya çok iyi (%70-100) yanıt olması En az 5 sene veya daha fazla levodopaya yanıtın devam etmesi Levodopaya bağlı diskinezilerin ağır olması Klinik seyirin 10 yıl ya da daha fazla devam etmesi TABLO 4: İdyopatik Parkinson Hastalığı nın sekonder bulguları Kognitif (Demans, bradifireni, vizyospasyal defisitler) Psikiyatrik (Depresyon, anksiyete, uyku bozuklukları) 17

18 Kraniofasial (Maske yüz, göz kırpmanın azalması, akomodasyonun bozulmasına bağlı bulanık görme, olfaktor bozukluklar, dizartri, pallilali, disfaji, siyalore) Otonomik (Ortostatik hipotansiyon, konstipasyon, aşırı terleme, anormal termoregülasyon, üriner problemler, meteorizm) Duysal (kramp, parestezi, ağrı) Kas-iskelet sistemi (Skolyoz, bilek ve ayak distonisi) Deri (Sebore) Diğer (Mikrografi, kilo kaybı...) İPH, hemen daima asimetrik başlar ve %70 olguda ilk semptom tremordur. Hastalarda yukarıda sayılan belirtilerin değişik kombinasyonları görülebilir. Ayrıca hastalığın genellikle ileri dönemlerinde ortaya çıkabilen otonomik disfonksiyon (semptomatik ortostatik hipotansiyon, impotans, miksiyon-defekasyon problemleri), demans ve hastalığın her döneminde görülebilen depresyon gibi bulgular klinik tabloya eklenebilir (60) (Tablo 4). PARKİNSON HASTALIĞI NDA KOGNİTİF FONKSİYONLAR İPH da mental değişikliklere ilk kez, 1861 yılına Charcot ve Vulpian tarafından dikkat çekilmiştir yılında da ilk kez 7 Parkinson hastasında olası demans varlığından söz edilmiştir. İlerleyen yıllarda kognitif etkilenme özellikleri daha iyi tanımlanabilmiş ve demans hastalığın sekonder bulgularından biri olarak kabul edilmiştir (60-63). EPİDEMİYOLOJİK ÖZELLİKLER Prevalans Kognitif defisitler, İPH larda sınırları net olarak belirtilmese de olağandır. Demans ise hastaların daha küçük bir bölümünü etkilemektedir. İPH da demansın prevalansı, erken başlangıçlı vakalarda seçili olmayan bir populasyonda %2-81 arasında saptanmıştır (54). Cumming ve arkadaşları 27 çalışmanın değerlendirildiği bir meta analizde prevalansın %40 oranında olduğunu ortaya koymuşlardır (64). Nöropsikolojik testlerin yapıldığı hasta populasyonlarında %37-44 arasında değişen 18

19 prevalans oranlarının, populasyona dayalı çalışmalarda %28-41 olduğu gözlenmiştir (65-68). Demans, 50 yaş altı hastalarda gözlenmezken, 80 yaşın üzerindeki hastalarda %69 oranında görülmektedir. Benzer şekilde prevalans, hastalığı 70 yaşından önce başlayanlarda %9 iken, 70 yaşından sonra başlayanlarda %37 oranında saptanmıştır (65). İnsidans İPH da demans aynı yaş kontrol grubundan 6 kat daha fazla görülmektedir. İPH lar kontrollerle karşılaştırıldığında 5 yılın üzerinde izlenenlerde 4-6 kat, 2 yılın üzerinde izlenenlerde 1.7 kat daha yüksek demans görülmektedir. (69-71). 249 hastayı kapsayan prospektif bir çalışmada, 85 yaşında demans riski %65 olarak ortaya konmuştur (63). Hastalık başlangıç yaşının erken olması, çalışmanın başlangıç zamanındaki hasta yaşının yüksek olması, hastalık süresinin fazla olması, simetrik akinetik-rijid sendrom, postural instabilite, yüksek disabilite ve bradikinezi skorları, depresyon, erken otonomik yetmezlik, simetrik hastalık prezentasyonu gibi klinik özelliklerde ve düşük-orta cevaplı dopaminerjik yanıtı olan hastalarda daha ciddi kognitif etkilenme görülmektedir (65, 66, 68, 72-74). Risk Faktörleri İPH larda görülen ileri yaş, temel motor dizabilite ve bazal kognitif skorların kötü olması, levodopaya bağlı psikozun erken ortaya çıkışı, konuşma ve aksiyel bozukluk gibi motor özelliklerin varlığı, ağır bradikinezi ve depresyonun varlığı demans riskini arttırmaktadır (70, 71, 75-80). Motor semptomlarının ciddiyeti yüksek olan ileri yaştaki hastalarda demans riskinin, motor semptomlarının ciddiyeti düşük olan daha genç hastalarla karşılaştırıldığında 9,7 kat artmış olmasından dolayı yaş ve hastalık ciddiyetinin kombine bir etkisi olduğu ileri sürülmüştür (81). Başlangıçtaki ileri yaş ve atipik klinik özellikler, temel risk faktörleri olarak görünmektedir (82). Klinik Özellikler İPH larda temel olarak yönetici ve vizyospasyal fonksiyonları tutan kognitif defisitler, daha sık olarak hafif olup klinik olarak görünmeyebilir. Bununla beraber hemen daima kontrollerle karşılaştırıldığında karakteristik farklılıklar ortaya konulabilir. İPH ilişkili demans, vizyospasyal disfonksiyon ve önde giden davranış semptomları ile ilişkili diseksekütif bir sendromdur (83, 84). 19

20 Niteliksel olarak demansı olan ve olmayan hastaların nöropsikolojik profilleri, aynı tipte defisitleri kapsar, fakat demansı olan olgularda bulgular daha ciddidir (6). Dikkat: Demans bulunan İPH larda, kognitif reaksiyon zamanı ve uyanıklık gibi dikkat ölçüm parametreleri bozulmuştur. İlave olarak Lewy Body Demansı bulunan olgularda görülene çok benzer fluktuasyonlar gösteren dikkat fonksiyon bozukluğu bulunduğunu gösteren klinik kanıtlar da mevcuttur (85). Bellek: Demansı bulunan İPH larda, uzun dönem bellek, vizyo-spasyal bellek ve metotlu öğrenme bozulmuştur. Defisitler, yeni bilgiyi öğrenmede bildirilmişse de bellek bozukluğu, Alzheimer hastalığında görülenden farklı bir paternde ve daha az ciddidir (86-88). İPH da bellek bozukluğu limbik tipte değildir ve daha çok bellek trasesine ulaşmada güçlüğe bağlıdır (89-90). İPH larda yeni bilgi depolanır ancak kolayca geri çağırılamaz, tanıma testlerindeki performans serbest çağırmadan daha iyidir (91-92). Öğrenmede ve sıralamada yönetici fonksiyon bozukluğuna bağlı olduğu düşünülen bozukluklar gözlenir. Bu nedenle bellek performansları, yönetici fonksiyon test skorları ile korelasyon göstermektedir (92, 93). Yürütücü Fonksiyonlar: Yürütücü fonksiyonların bozulması, İPH larda nöropsikolojik defisitlerin temel özelliğini oluşturur. Bu fonksiyonlar planlama, organize etme ve direkt davranışı düzenleme yeteneği olarak tanımlanmıştır (83,84,92). Prefrontal beyin bölgelerinin hasarı veya bazal gangliyonlarla anotomik veya strüktürel bağlantıların bozukluklarında görülür (84). Bu defisitler, kavram oluşturma ve kural bulma, problem çözme, ayrıntılara girme ve planlama ve dikkatini bir yöne kaydırmada bozukluğu içeren birkaç farklı paradigma kullanılarak demansı olmayan İPH larda daha iyi ortaya çıkarılmıştır (89). Perseveratif hatalar daha az sıklıktayken, güçlükler yeni uyarana dikkati kaydırmaya bağlı olarak ortaya çıkar. Bu nedenle İPH da yönetici fonksiyon bozukluğunun tipi frontal kortikal tutuluma bağlı olandan ayrılır (94). İPH da yürütücü fonksiyon bozukluğu, kognitif bozulmaya işaret eden en erken bulgulardan biridir ve Wisconsin Kart Çeşitleme Testi (WCST: Wisconsin Card Sorting Test) ile güvenilir olarak değerlendirilebilir (95). Vizyospasyal İşlevler:Vizyospasyal işlevler, uzaydaki objelerin pozisyonlarını 20

21 ayırt etmeyi, bu objeleri uygun mekan çerçevesi içinde birleştirmeyi, bu tür mekanlarla ilgili kavramları gerektiren mental işlemleri yerine getirebilmeyi içermektedir (96). İPH da en belirgin ve diğer demanslardan ayıran özellik, vizyospasyal yetilerde azalmadır (97). İPH larda vizyospasyal testlerle ilgili bozukluğu doğrulayan çok sayıda çalışma vardır (98-101). Birkaç çalışmada Alzheimer hastalarından (AH) daha ciddi oranda vizyospasyal disfonksiyon tanımlanmıştır ( ). Dil ve Praksi: Dil ve praksi gibi yardımcı fonksiyonlar, İPH larda AH lere göre daha az etkilenir (102). Dilde bozulmuş verbal akıcılık temel özelliktir ve AH de ortaya çıkandan daha ciddidir (88-101). İsimlendirme güçlükleri, spontan konuşmanın azalmış bilgi içeriği, bozulmuş cümle kavrayışı, özellikle kompleks cümlelerin kavrayışında bozulma gibi diğer defisitlerin hepsi demansı olan ve olmayan İPH larda AH lere göre anlamlı derecede azda olsa tanımlanmıştır ( ). Bozulmuş ideomotor praksi İPH da demansın sık bir özelliği değildir (104). İPH da bozulmuş verbal akıcılık, isimlendirme güçlükleri gibi tanımlanmış dil defisitleri, daha çok yürütücü fonksiyon bozukluğu ile ilişkilidir (89,105). Davranış ve kişilik değişiklikleri:davranış değişiklikleri demansı olan İPH lar da sıktır. Vizüel halüsinasyonlar, AH olan hastaların %25 inde görülmesine karşın demansı olan İPH larda bu oran %70 tir (88,106,107). Ciddi kognitif defisitler, İPH larda vizüel halüsinasyonların ortaya çıkışı için bağımsız bir risk faktörü olarak gösterilmiştir. AH li hastaların %95 inde, demansı olan İPH ların %83 ünde en azından bir psikiyatrik semptom tanımlanmıştır. Bazı araştırıcılar, İPH nın demansın farklı tipleri ile ilişkide olabileceğini ileri sürmüştür. İPH da yürütücü fonksiyon bozukluğuna ilaveten bazı hastalarda, AH de görülene benzer dilin erken bozukluğu ile ilişkili, limbik veya hipokampal tipte amnezili demansın diğer tipi gelişebilir. Bu bireyler, AH ve iph ile birlikte olan hastalar veya klinik semptomları anlamlı derecede katkıda bulunan AH tipi patolojisi olan hastalar olabilir (102,109,110). KOGNİTİF DİSFONKSİYONLA İLİŞKİLİ NÖROKİMYASAL DEFİSİTLER DOPAMİNERJİK DEFİSİTLER Striatal dopaminerjik defisitle sonuçlanan, nigral dopaminerjik nöronların, dejenerasyonu, İPH da temel nörokimyasal bozukluktur. İPH da çoğu hastada karşı 21

22 karşıya kalınan kognitif bozukluğun altında yatan ise striatopallidotalamik dorsolateral frontal bağlantıların kesintiye uğramasıdır. İPH nın motor semptomlarından akinezi en güçlü bir şekilde dopamin tüketimi ve zihinsel bozuklukla ilişkilidir. Bu nedenle İPH da kognitif bozukluğun, motor semptomlara neden olan aynı subkortikal lezyonun sonucu olduğu savunulmuştur (nigrostriatal dopaminerjik sistem lezyonu) (111). Dopeminerjik sistemi tutan lezyonları indükte eden MPTP toksinine maruz kalmış semptomatik veya nonsemptomatik genç insanlarda, yönetici ve vizyospasyal fonksiyonlar ile verbal akıcılıktaki bozukluk dopaminerjik tutuluma ilave kanıt sağlamıştır (112, 113). İlave olarak öğrenme ve performansı geri kazanma on evresindeki dopaminin artmış plazma konsantrasyonları ile pozitif korelasyon göstermektedir (114). Demanslı ve nondemanslı İPH lı hastaların substansiya nigrasındaki nöral kayıp ilgili bir çalışmada demansın, frontal-subkortikal devrenin bölümü olan kaudat nukleusa projekte olan SN nin medial bölümünde dopaminerjik hücre kaybı ile korele bulunması kognitif bozuklukta dopaminerjik tutulumu destekler (115). Neokortikal alanlarda dopamin konsantrasyonunun düşüklüğünün demanslı İPH larda demanslı olmayanlara göre daha belirgin olması demans gelişiminde mezokortikal dopaminerjik sistemin dejenerasyonunun bir rol oynadığını göstermiştir (89). Bununla birlikte kognitif bozukluk ve motor semptomlar arasındaki ilişkinin daha detaylı analizi kognitif bozukluğun yürüyüş ve postür bozukluğu ile dizartri gibi levodopa cevabı iyi olmayan motor semptomlarla güçlü bir korelasyon gösterdiğini ortaya çıkardı. Bu bulgular kognitif bozuklukta nondopaminerjik sisteminde sorumlu olduğunu gösterdi ( ). Eksperimental çalışmalarda bazı kognitif defisitler levodopa ile tedaviden fayda görmekle beraber, günümüz klinik deneyimi dopaminerjik defisitin İPH da demans için sorumlu temel nörokimyasal bozukluk olmadığını göstermektedir (89). MONOAMİNERJİK DEFİSİTLER Noradrenerjik ve serotoninerjik yollar olarak isimlendirilen diğer asendan monoaminerjik sistemlerin tutulumu, İPH da kognitif bozukluğun nedeni olarak ileri sürülmüştür. Lokus seruleus, İPH da ciddi olarak hasarlanmaktadır. Lokus seruleusta nöronal kayıp ve norepinefrin tükenmesi, demanslı İPH larda anlamlı derecede daha ciddi bulunmuştur ( ). Diğer bir çalışmada serebral neokorteks ve hipokampustaki norepinefrin konsantrasyonu düşük olarak bulunmakla birlikte demanslı ve nondemanslı hastalar arasında farklılığın olmadığı görülmüştür (120). Başka bir çalışmada İPH olan nondemanslı hastalarda birkaç genel zihinsel 22

23 yeteneğin ölçümü, devamlı performans testi, reaksiyon zamanı gibi birkaç dikkat işlerindeki performans, noradrenalin metaboliti olan MHPG (4-hidroksi 3- metoksifenilglikol) nin BOS konsantrasyonları ile korele olarak bulunmuştur (121). Bunun yanında İPH larda rafe nukleusta kısmi nöronal kayıp ve striatopallidal kompleks ve çeşitli kortikal alanlarda bilhassa hipokampus ve frontal kortekste serotonin konsantrasyonlarında azalma tanımlanmakla beraber demanslı ve nondemanslı hastalar arasında farklılığın olmadığı görülmüştür (120). KOLİNERJİK DEFİSİTLER İPH larda kognitif bozukluk ve demansa anlamlı katkı yapabilen asendan kolinerjik yolların dejenerasyonuna bağlı kolinerjik defisitlerin kanıtı nispeten daha güçlüdür. İPH larda Meynert in bazal nukleusunda ciddi hücre kaybı ve serebral korteksin kolinerjik innervasyonunda bir azalma tanımlanmıştır (121,122). Birkaç çalışmada bu defisit ve hücre kaybı demansın varlığı ve kognitif bozukluğun düzeyi ile korele olarak bulunmuştur (123,124). Kognitif bozukluğun en açık ilişkisi temporal ve arkikortikal alanlardaki kolinerjik defisitlerdir (125). Son klinik çalışmalar, İPH ile ilişkili demansta önemli rol oynayan kolinerjik defisit varsayımından hareketle İPH demansı olan hastalarda kolinesteraz inhibitörlerinin etkili olabileceğini savunmaktadır ( ). Özetle, İPH demansı olan hastalarda tanımlanan çeşitli nörotransmitter defisitleri demans sendromunun klinik görünümüne katkıda bulunabilir. Noradrenerjik defisitler bozulmuş dikkattne, serotoninerjik defisitler depresif semptomlardan, dopaminerjik defisitler diseksekutif sendromun bir bölümünden sorumlu iken, kolinerjik defisitler ise dikkat ve frontal fonksiyonda bozulmalara neden olabilir (89, 128). UYKUNUN NÖROANOTOMİK MEKANİZMALARI Uyku, tıp tarihinin başlangıcından itibaren oluşum mekanizmaları ve fonksiyonları açısından araştırma konusu olmuştur. 20 nci yüzyılına başlarında, Legendre ve Pieron daha önce öne sürülmüş olan hipnotoksin teorisini deneysel bir çalışma ile desteklemeye çalışmış ve uyku deprivasyonunda tutulan köpeklerden alınan serumun, normal köpeklerde uykuyu indüklediğini göstermişlerdir. Toksin fikri, beynin uykuya geçişi konusuna yeni bir boyut kazandırmış ve spesifik mekanizmalar yoluyla aktif olarak uykuyu indükleyen endojen uyku faktörü ortaya çıkmıştır (129,130). 23

24 Non-REM Uykusu Tuberomamiller nukleusun (TMN), beyindeki histaminerjik innervasyonun ana kaynağı olduğu ve uyku-uyanıklık alternansı içerisinde, uyanıklık organizasyonunu sağlayan temel yapılardan biri olduğu gösterilmiştir ( ). Uykunun ise santral histaminerjik reseptörlerin farmakolojik blokajı ( ), histamin sentezini sağlayan enzimlerin inhibisyonu (137, 138), TMN un lezyonları (139) ve bu nukleusun GABA (gama amino bütirik asit) erjik agonistlerle hiperpolarizasyonunun sağlandığı durumlarda meydana geldiği ortaya konmuştur. TMN deki nöronların aktivitesinin, uyanıklıkta maksimal düzeye ulaştığı, derin yavaş uykuda azalma gösterdiği ve REM uykusunda minimal düzeye geldiği araştırmalarda gösterilmiştir (140). Uykuda bu nöronların aktivitesinin azalması ise, TMN bölgesinde GABA miktarının artmasıyla ilişkilendirilmiştir (141). Ventrolateral preoptik (VLPO) alandaki GABA erjik ve galaninerjik nöronların, TMN de GABA ve galanin salgılanmasını arttırarak monoaminerjk nöronları inhibe ettiği, bu inhibisyon sonucunda da histamin düzeyinin azaldığı ve uyanıklıktan uykuya geçişin sağlandığı ileri sürülmektedir (142). Ayrıca VLPO alanın, diğer asendan uyanıklık merkezleriyle özellikle bazal ön beyin ve mezopontin alandaki kolinerjik yapılarla olan ilişkisi ve REM uykusu sırasında dorsal ve median rafe nukleuslarındaki serotoninerjik, lokus seruleustaki noradrenerjik nöronların inhibisyonunu sağlaması bu alanın hem uyku-uyanıklık hem de non-rem-rem alternansının sağlanmasında düzenleyici olduğunu göstermektedir (141,142). Uykunun başlamasıyla birlikte GABA nın etkisiyle hücreler hiperpolarize olmaya başlamaktadır. Bu sırada talamusun retiküler nukleusundan çıkan uyku iğleri, talamokortikal hücrelerdeki hiperpolarizasyonun bir göstergesi olup afferent uyarıların kortekse ulaşmasını engellemektedir. Hücrelerdeki hiperpolarizasyon arttıkça uyku, derin yavaş uykuya dönüşüm göstermektedir. Uyanıklıkta bazal ön beyin ve mezopontin tegmentumdan gelen, REM uykusunda ise laterodorsal ve pedinkülopontin tegmentumdan gelen kolinerjik uyarıların bu nöronları yeniden depolarize etmesiyle de yavaş dalga uykusu yerini uyanıklığa ya da REM uykusuna bırakmaktadır (143, 144). REM Uykusu 24

25 REM uykusu, hızlı göz küresi hareketleri, kas atonisi ve kortikal aktivasyonun göstergesi olan, desenkron EEG aktivitesiyle karakterize bir uyku dönemidir. Sirkadyen etkiler nedeniyle bazal ön beyin mekanizmaları da REM uykusunun organizasyonunda görev almakla birlikte, REM uykusunun oluştuğu bölge, beyin sapında retiküler formasyonda yer almaktadır. Bu bölgenin kolinerjik agonistler ile aktivasyonunda REM uykusunun ortaya çıkması, kolinerjik aktivasyonun REM uykusunun başlamasında ve sürdürülmesindeki önemini göstermiştir. Kolinerjik uyarıların ise mezopontin bileşkede yer alan laterodorsal ve pedinkülo-pontin tegmental nukleuslardan geldiği, bu nukleuslardan pontin retiküler fromasyona uzanan eksitatör projeksiyonların REM uykusunda görülen fizyolojik karakteristik özelliklerin oluşmasını sağladığı saptanmıştır (8, 145,146). Pontin retiküler formasyondaki nöronların aktif hale geçmesiyle birlikte III. Ve VI. kranyal sinirlerin nukleusları uyarılmakta ve REM döneminde görülen vertikal ve horizontal göz küresi hareketleri oluşmaktadır. Ayrıca bu eksitatör uyarıların, asendan retiküler aktivatör sistemde yer alan talamusun nonspesifik nukleuslarına ve bazal ön beyine ulaşması, ardından kortekse yayılmasıyla da kortikal aktivasyon meydana gelmekte, REM döneminde EEG de gördüğümüz desenkron (düşük voltajlı ve hızlı) aktivite karşımıza çıkmaktadır (147). Kas atonisinin ise, lokus seruleusun ventral kısmında yer alan alfa nöronların aktivasyonu ile oluştuğu düşünülmektedir. Kolinerjik innervasyona sahip olan bu nöronlar, REM döneminin başlamasıyla birlikte uyarılmakta, buradan medullaya doğru projekte olarak glisinerjik olduğu düşünülen başka bir sisteme bağlanmaktadır. İnhibitör özellikli glisinerjik nöronlar ise spinal kordda alfa motor nöronlar üzerine inhibisyon yapmakta ve kas atonisini oluşturmaktadır (148). REM uykusu sırasında aktif halde bulunan laterodorsal ve pedinkülo-pontin tegmental nukleuslar ile pontin retiküler fromasyonda yer alan nöronlara REM-on nöronları adı verilmektedir. Bu dönemin başlamasıyla birlikte depolarize olan REMon nöronları, REM-off nöronları olarak adlandırılan dorsal rafe nukleusundaki serotoninerjik ve lokus seruleustaki noradrenerjik nöronların aktivitesinin artmasıyla birlikte hiperpolarize olmaktadırlar. Hiperpolarizasyonun artmasıyla birlikte REM dönemi sonlanmaktadır (141,142). UYKU DÖNEMLERİ 25

26 Uyku, REM (Rapid eye movement) ve Non-REM olarak iki bölümde incelenir. Non- REM uykusu dört evreye ayrılır. Non-REM Uykusu: Evre 1: Uyanıklıktan uykuya geçiş dönemidir. Normal bir erişkinde sakin uyanıklık döneminde gözler kapalı iken varolan muntazam 8-12 Hz. lik alfa aktivitesi uykuya dalışla birlikte bozulur. Nispeten düşük voltajlı 3-7 Hz lik teta frekanslı bir faaliyete dönüşür. Alfa dalgaları görülebilirse de bir epoch un %50 sinden az yer kaplar. Bu sırada göz kürelerinin hareketlerinin yazdırıldığı kanallarda 0,5 Hz den daha düşük frekanslı yavaş göz hareketleri (Slow eye movements:sem) gözlenebilir. Kas ve hareket artefaktları önemli ölçüde azalmış, çene EMG si interferensinin amplitüdü tonus azalması ile ilgili olarak uyanıklıktakine oranla düşmüştür. Evre 1 uykusunun sonlarına doğru bu dönem için karakteristik olan verteks sharpları gözlenir. Bunlar EEG de santral bölgelerde, amplitüdü 200 mikrovolta çıkabilen keskin dalgalardır. En iyi Cz elektrodunda kayıt edilir. 0,5 saniyeden daha kısa olmaları nedeni ile K komplekslerinden kolayca ayırt edilebilirler. Evre 2: Kortikal biyoelektrik aktivite daha da yavaşlamıştır. Uyku iğcikleri ve K kompleksleri ayırdedilir. Uyku iğcikleri yüksek frekanslı (12-14 Hz) 0,5 saniyeden daha uzun süren biyoelektrik aktivitelerdir. K komplekslerinin önünde ya da arkasında olabildikleri gibi bağımsız olarak da görülebilirler. K kompleksleri negatif bir defleksiyonla başlar, pozitif yavaş komponent bunu takip eder. Yarım saniyeden uzun süren, temel aktiviteden daha yüksek amplütüdlü yavaş-dalga kompleksleridir. En iyi verteksin üzerinde görülür. Evre 3-4: Genişliği 0,5-2 saniyeyi geçen 75 mikrovolttan yüksek amplitüdlü delta dalgaları görülür. Bir epoch un %20-50 sini kapladıklarında evre 3 olarak, %50 sinden fazlasını kapladıklarında evre 4 olarak tanımlanırlar. Kas tonusu önceki dönemlere oranla daha da düşmüştür. En iyi frontal korteksin üzerinde görülür. Evre 3 ve 4 e birlikte yavaş veya derin uyku adı verilir. REM Dönemi: REM uykusu, düşük voltajlı karışık frekanslı EEG, hızlı göz hareketleri (Rapid eye movements) ve EMG de tonusun kaybolması ile karakterizedir. EEG, evre 1 dekine ya da aktif uyanıklıktakine benzer şekilde hızlı, desenkronize, düşük amplitüdlü, polimorf bir görünüm almıştır. Sawtooth (Testere 26

27 dişi) dalgalar görülür. Bunlar teta frekansında keskin kenarlı dalgalardır. REM uykusunun 2 fazı bulunur. Tonik REM, birçok kasta paraliziye yakın bir durum olması ile karakterizedir. REM uykusu sırasında iskelet kaslarında vazokonstrüksüyon oluyorsa da serebral kan akımı önemli ölçüde artar. REM uykusu sırasında termoregülasyon yapılamaz, diafragma aktivitesini sürdürse de interkostal ve üst solunum yolu kaslarının çoğu hipotoniktir. Fazik REM, kısa hipopneler ve apnelerle giden düzensiz bir soluk alıp verme ile karakterizedir. Abondan göz hareketleri, sık kas seyirmeleri, kalp hızı ve kan basıncında değişiklikler görülür. Fazik REM, REM in ortasında, tonik REM ise REM in başlangıç ve sonunda daha sık görülür. Yatağa girdikten sonra kişi, alfa dalgalarının belirgin olduğu rahatlamış bir uyanıklık evresinden geçer. Sonra evre 1 den evre 2 ye geçer ve giderek daha derin uykuya dalar. Çoğu genç erişkin, uykunun başlangıcından dakika sonra delta uykusuna girer. Kişinin yaşına bağlı olarak bu evre birkaç dakikadan birkaç saate dek sürer ve sonra yerini yeniden evre 2 ye bırakır. Uykunun başlangıcından yaklaşık dakika sonra gecenin ilk REM dönemi ortaya çıkar. Bu dönem, hem fizyolojik belirtiler, hem de süre açısından gecenin en yoğun REM uykusudur. İyi uyuyan kişilerde bile uyku, daha sonra anımsanamayan vücut hareketleri ve kısa uyanıklıklarla sık olarak bölünür. Genelde vücut hareketleri dakikada bir olur ve çok fazla vücut hareketinin olması gibi, çok az vücut hareketinin olması da uykunun niteliğini bozar ( ). UYKUDA BİLİŞSEL İŞLEVLER Eski yıllardan beri uykuda bilişsel işlevler ilgi çekici olmuştur. Uyku, bilinçlilik açısından uyanıklığın ortadan kalkması değil, farklı bir bilinçlilik durumu olarak tanımlanabilir. Uyanıklıkta yapılan kayıtların uykuda, uykuda yapılanların da uyanıklıkta kullanıldığı bilinmektedir. Bu nedenle uyanıklık bilişsel süreçleri tanımlanırken, uykudaki karşıtlıklarının da ele alınması bütünlük sağlayacaktır. Bu bağlamda bilişsel süreçlerin uyanıklık ve uykudaki tanımları önem taşımaktadır. Öğrenme, bellek oluşumu ve heyecansal düzenlemelerle uyku arasında bir ilişki olduğu bilinmektedir. Bunun en belirgin örneği uykusuz geçen bir geceden sonraki günde yaşanan gerginlik, yoğunlaşma güçlüğü ve verimsizliktir. Bunların ötesinde, deneysel araştırmalarda, yeni bilgiler alındığında REM miktarının arttığı dikkati çekmektedir. Hayvan deneylerinde de, yeni bir davranışı öğrenen hayvanda REM 27