Eozinofilik Bronşit. Sibel ÖKTEM, Münevver ERDİNÇ ÖZET SUMMARY EOSINOPHILIC BRONCHITIS

Transkript

1 Sibel ÖKTEM, Münevver ERDİNÇ Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, İZMİR ÖZET Eozinofilik bronşit; indükte balgamda eozinofil (> %3) saptanmasıyla tanımlanan, 4 haftadan uzun süreli kronik öksürükle karakterize bir durumdur. Eozinofilik bronşitli olguların fizik muayenesi ve akciğer grafisi normal olup solunum fonksiyon testlerinde hava yolu obstrüksiyonuna ait bulgular yoktur. Bu özellikleri, öksürükle seyreden astmaya benzer olmasına rağmen, bu olgularda metakolinle bronş provakasyon testinde bronş hiperreaktivitesi saptanmamaktadır. Öksürükle seyreden astmaya benzer şekilde, öksürük ve balgam eozinofilisi inhale veya sistemik kortikosteroid tedavi ile düzelmektedir. Yeni bir kavram olması nedeni ile eozinofilik bronşitin prognozu konusunda veriler oldukça azdır. ANAHTAR KELİMELER: Kronik öksürük, eozinofilik bronşit, eozinofili SUMMARY EOSINOPHILIC BRONCHITIS Eosinophilic bronchitis which is defined as the presence of sputum eosinophilia (> 3%), is characterised by chronic cough that lasts longer than 4 weeks. The patients with eosinophilic bronchitis, have normal physical examination and chest X ray and also there is no objective evidence of variable air flow obstruction in their pulmonary function tests. Although these findings are similar to cough variant astma; there is no airway hyperresponsiveness to methacholine provocation test in eosinophilic bronchitis. Like cough variant astma, cough and sputum eosinophilia responds well to inhaled and systemic corticosteroids. As eosinophilic bronchitis is a new entity; the data about it s prognosis is very little. KEY WORDS: Chronic cough, eosinophilic bronchitis, eosinophilia İlk kez 1989 yılında Gibson tarafından, uzun süre devam eden öksürük yakınmasıyla doktora başvuran erişkin kişilerde ortaya çıkan; belirgin bir hava yolu obstrüksiyon bulgusu saptanmayan ve balgamda eozinofili ile giden hastalık astım dışı eozinofilik bronşit olarak tanımlanmıştır (1). Yeni tartışılan bir kavram olması nedeniyle görülme sıklığı kesin olarak bilinmemekle birlikte göğüs hastalıkları polikliniğine kronik öksürük yakınması ile başvuran olguların %10-20 sini oluşturduğu ileri sürülmektedir (2-4). Eozinofilik bronşit yeni bir hastalık değil, büyük olasılıkla eskiden tanınmayan bir tablodur. Bu hastalar primer sağlık kuruluşlarında verilen inhale steroidle 136

2 deneme tedavisine yanıt veren hastalar olabileceği için bu gibi olguların yanlışlıkla astma tanısı almış olma olasılığı ve bu nedenle kronik bir problem olma riski fazladır. KLİNİK BULGULAR ve TANI İndükte balgamda normalde eozinofil %1-3 düzeyinde olup eozinofilik bronşitte bu değer %3 ün üzerindedir ve %75 lere varan olgular tanımlanmıştır (4,5). Hangi sıklıkta görüldüğünü bilmek, balgam eozinofilisi olmayan gastroözefageal reflü (GÖR) hastalığı, postnazal akıntı sendromu (PNAS) ve kronik bronşit gibi kronik öksürük nedenlerinin aksine inhale steroidden yarar görmesi açısından önemlidir (2,6). Eozinofilik bronşit, astmadaki gibi kronik öksürük ve balgam eozinofilisi ile karakterizedir; ancak astmadaki bronş hiperreaktivitesi (BHR) ve hava yolu obstrüksiyonu burada bulunmaz. Solunum fonksiyon testleri normal sınırlardadır (kişinin beklenen değerine göre FVC > %80, FEV 1 (pred) > %80). Sabah-akşam günlük PEF değişkenliği ( PEF) beklenene göre %20 nin altındadır. Metakolinle bronş provakasyon testleri negatiftir (PC 20 > 16 mg/dl). Bronş provakasyon testinde PC 20 = 8 mg/dl olarak sınır alındığında öksürükle seyreden astma ile ayırıcı tanıda zorluk çekilebilmektedir (7). Ayrıca, bronş provakasyon testi bazen asemptomatik astmalılarda negatif olabilmektedir. Eozinofilik bronşitin en çok karıştığı klinik durum, öksürükle seyreden astmadır. Öksürükle seyreden astmada da hastalar kronik öksürükle doktora başvururlar, solunum fonksiyon testleri normaldir, ancak bu olgularda metakolin ile bronş provakasyon testi pozitif olarak bulunmaktadır (8). Diğer eozinofilik hava yolu inflamasyonuna neden olan durumlarla ayırıcı tanısı Tablo 1 de özetlenmiştir. Irwin ve arkadaşlarının önerdiği ve daha sonra O Connell ve arkadaşlarının modifiye ettiği anatomik tanısal protokolde; öksürük nedenleri, öksürük reseptörlerinin anatomik lokalizasyonuna göre araştırılmaktadır (9,10). Kronik öksürük yakınması ile başvuran hastalarda ayrıntılı anamnez alınmakta (sigara kullanımı, kronik akciğer hastalığı, kullandığı ilaçlar, eşlik eden semptomlar sorgulanmakta) ve fizik muayeneleri (solunum sistemi, KBB, karın ve kardiyak bakı) yapılmaktadır. Bu şekilde kronik bronşit, astma, PNAS, postinfeksiyöz öksürük (PİÖ), GÖR hastalığı ve diğer öksürük yapan nedenler araştırılmaktadır. Belli bir tanıya varılamayan olgularda BHR yi belirlemede metakolin inhalasyon testi ve eozinofilik hava yolu inflamasyonunu göstermek için indükte balgam alınmaktadır. Bu şekilde öksürükle seyreden astma (ÖSA) ve eozinofilik bronşit araştırılmaktadır. Bu yöntemlerle tanıya varılamayan olgularda ileri inceleme yöntemlerine başvurulmaktadır (Şekil 1). Bu protokole uygun olarak Brightling ve arkadaşları yapmış oldukları çalışmada, eozinofilik bronşitin yeri belirlenmeye çalışılmıştır (4). Bu çalışmada, kronik öksürük yakınması olan 91 hastanın ilk değerlendirmesinde öksürük nedeni saptandığında spesifik tedavi uygulanmış ve 6-8 hafta sonra yakınmalar düzelmişse tanı kesinleşmiş, aksi halde BHR ve balgam eozinofilisi araştırılmış ve diğer ileri tanısal testler (bronkoskopi, 24 saatlik ph monitörizasyonu, toraks bilgisayarlı tomografisi) uygulanmıştır. Bu tanı algoritması ile tedavi %93 oranında başarılı olmuştur. On olguda birden çok etyoloji saptanmış, 7 sinde 24 saatlik ph monitörizasyonu ile GÖR ün eşlik ettiği görülmüştür. İndükte balgam 44 olgunun 40 ına uygulanmış, 12 olguda (%13.2) eozinofilik bronşit bulunmuştur. Bu olguların tümüne 4-8 hafta 400 µg inhale budesonid turbuhaler verilmiştir. Tüm olgularda öksürük yakınmaları kaybolmuş, 7 olguda bu süre sonunda indükte balgam inceleme- Tablo 1. Eozinofilik bronşitte ayırıcı tanı. Öksürükle Eozinofilik Astma seyreden astma bronşit KOAH Semptom Wheezing, öksürük Öksürük Öksürük Dispne, öksürük Fizik muayene Obstrüksiyon Bulgu yok Bulgu yok Obstrüksiyon PC 20 < 8 mg/dl < 8 mg/dl > 16 mg/dl > 16 mg/dl PEF > %20 > %20 < %20 < %20 Balgam eozinofili > %3 > %3 > %3 Nötrofili ± eozinofili KOAH: Kronik obstrüktif akciğer hastalığı. 137

3 Öktem S, Erdinç M. Klinik değerlendirme Anamnez ve fizik muayene Akciğer grafisi Solunum fonksiyon testi/reversibilite testi Allerjik deri testi Günlük PEF değişkenliği Olası primer tanı KOAH-astma-PNAS-PİÖ-ACEİ kullanımı-görh Primer tanı yok Uygun tedavi Olası primer tanı ÖSA-EB Metakolin inhalasyon testi Tedaviye yanıt var İndükte balgam Tedaviye yanıt yok Kesin tanı Diğer araştırmalar Metakolin inhalasyon testi* İndükte balgam* 24 saatlik ph monitörizasyonu Toraks BT Bronkoskopi KBB konsültasyonu Şekil 1. Kronik öksürük ayırıcı tanısında anatomik tanısal algoritm. KOAH: Kronik obstrüktif akciğer hastalığı, PNAS: Postnazal akıntı sendromu, PİO: Postinfeksiyöz öksürük, ACEİ: Anjiyotensin konverting enzim inhibitörü, GÖRH: Gastroözefageal reflü hastalığı, ÖSA: Öksürükle seyreden astma, EB: Eozinofilik bronşit, * Daha önce yapılmadıysa. sinde eozinofil sayısının %16.8 den %1.6 ya düştüğü gösterilmiştir. Benzer şekilde Carney ve arkadaşlarının çalışmasında, olguların %20 (6/30) sinde eozinofilik bronşit saptanmıştır (3). Kronik öksürük yakınmasıyla başvuran hastalarda hava yolu inflamasyonunu ortaya çıkarmak için anatomik tanısal protokole noninvaziv, kolay uygulanabilir, tekrarlanabilir ve güvenli bir yöntem olan indükte balgam incelemesini de eklemek ayırıcı tanıda yararlı olacaktır. ETYOPATOGENEZ Eozinofilik bronşit gelişimini uyarıcı faktörler olabilir mi? Eozinofilik bronşit gelişiminde etyoloji kesin olarak bilinmemektedir. Astmada olduğu gibi eozinofilik bronşitte de inhale edilen allerjenler, atopik yapının olması ya da kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) na benzer şekilde sigara içimi gibi uyarıcı faktörler üzerinde durulmaktadır (4,11,12). Litera- 138

4 türde akrilatlara maruziyet sonrası ve busillamin kullanımına bağlı eozinofilik bronşit gelişimi rapor edilmiştir (13,14). Reflünün de etyolojide rol oynadığını ileri süren çalışmalar vardır. Mc Garvey ve arkadaşları, kronik öksürük yakınması olan GÖR lü olgularda, indükte balgamda eozinofili saptamışlardır (15). GÖR hastalığı tedavi edildiğinde bu hastalarda balgam eozinofilisi düzelmiştir. Bu nedenle her balgam eozinofilisi olan olguda sessiz GÖR de olabileceği gözönünde bulundurulmalıdır (16,17). Eozinofilik bronşitin patogenezi de tam olarak bilinmemektedir. Çeşitli hipotezler üzerinde durulmaktadır. Çoğunlukla üst solunum yollarına ait yakınmalar bulunduğu için, üst hava yollarındaki inflamasyonun neden olabileceği ileri sürülmüştür. Bu çalışmalarda nazal yıkama suyunda eozinofili saptanması, hipotezi desteklemektedir (18,19). Fakat daha sonraki çalışmalarda nazal eozinofilinin olmaması (< %0-1), indükte balgam ve bronş aspirasyon sıvısında eozinofilinin saptanması, inhale kortikosteroid (4 hafta 400 µg budesonid) tedavi ile eozinofil oranının azalması, capsaicin öksürük testinde düzelme olması nedeniyle eozinofilik inflamasyonun alt hava yollarında lokalize olduğu ileri sürülmüştür (2,20). Gibson ve arkadaşlarının yapmış oldukları çalışmada; astmadaki eozinofilik hava yolu inflamasyonuna benzer şekilde eozinofilik bronşitte de bronkoalveoler lavaj (BAL) sıvısında eozinofil, GM-CSF ve IL-5 gen ekspresyonu yüksek düzeyde bulunmuştur (21). Eozinofilik bronşit ve astmada benzer hava yolu inflamasyonu olmasına rağmen, solunum fonksiyonları ve klinik bulgulardaki farklılığı açıklayacak fizyopatolojik değişikliklerin neler olduğu halen bilinmemektedir. Buradaki inflamasyon ya küçük hava yollarında baskındır ya da hava yolu duvarının farklı kısımları ile sınırlıdır. Diğer bir olasılık da eozinofilik hava yolu inflamasyonu astmadaki kadar hasar yapacak düzeyde değildir. Histamin, sisteinil lökotrien, prostanoidler ve eozinofilik katyonik protein (ECP) gibi hava yolu hasarlanması ve bronkokonstrüksiyon yapan mediatörler daha az salgılanıyor olabilir. Brightling ve arkadaşlarının yapmış oldukları çalışmada, indükte balgam süpernatantında sisteinil lökotrien ve ECP değerlerinin astmaya benzer şekilde arttığı, PGD 2 ve histamin konsantrasyonunun ise astma ve sağlıklı kontrol grubuna göre daha yüksek seviyede olduğu saptanmıştır (22). Bu bulgular eozinofilik bronşitte devam eden aktif bir eozinofilik hava yolu inflamasyonu olduğunu göstermektedir. Sisteinil lökotrien; eozinofiller ve mast hücrelerinden salınmakta, hava yolu düz kas hücrelerinde kontraksiyon, mukus üretiminde ve vasküler permeabilitede artış yaparak direkt olarak eozinofilik hava yolu inflamasyonunu arttırmaktadır. PGD 2 ; mast hücrelerinde, histamin mast hücreleri ve bazofillerlerde üretilir. Bronş düz kas hücrelerinde benzer etkiyle bronkokonstrüksiyona neden olurlar, fakat daha az potenttirler. ECP ise direkt olarak epitel hücrelerine toksik etki yapmaktadır. PGE 2 ; öksürük reseptörlerine direkt etki ile öksürük duyarlılığını arttırır, fakat eozinofilik bronşitte PGE 2 konsantrasyonunda artma saptanmamıştır (5). Histamin ve PGD 2 düzeyinin yüksek olması, bazofil infiltrasyonundan çok mast hücre aktivasyonunu göstermektedir. Eozinofilik bronşitte bronş fırçalama örneklerinde mast hücresi astmadakinden daha fazla olarak saptanmıştır (23). Astmada bronş düz kas tabakası mast hücreleri tarafından infiltre edilmiştir. Burada lokal olarak triptaz ve otokoid mediatörler salgılayarak intermittant bronkokonstrüksiyon ve BHR ye neden oldukları ileri sürülmektedir. Eozinofilik bronşitte epitel tabakasında yoğun bir mast hücre infiltrasyonu olmasına rağmen düz kas tabakasında mast hücre infiltrasyonu olup olmadığı bilinmemektedir. Eozinofilik bronşitte hava yolu duyarlılığında farklılığa yol açan bir diğer olasılık epitelin intakt olmasıdır. Astmada hava yolu duyarlılığının derecesi epitelyal yapının kaybıyla korelasyon göstermektedir. Bu olguların BAL sıvısında yoğun epitel hücreler saptanmaktadır (23,24). Astmada epitelyal bariyerin parsiyel kaybı, bronkokonstrüktör mediatörlerin düz kas tabakasına daha fazla miktarda ulaşmasına neden olur veya PGE 2 gibi bronşu koruyucu maddelerde bir azalmaya yol açabilir. Astmalı ve eozinofilik bronşitli olguların indükte balgamında epitelyal hücre sayısı ve PGE 2 konsantrasyonu eşit düzeyde bulunmuştur. Ancak indükte balgamdaki epitel hücresi sayısı epitelyal yapının bütünlüğü hakkında bilgi vermeyebilir. Bu teorinin açıklanması için bronş biyopsi ile karşılaştırmalı çalışmaların yapılması gerekmektedir. Eozinofilik bronşitte hava yolu hiperreaktivitesi neden farklıdır? 139

5 Öktem S, Erdinç M. Astma dışı pekçok durumda, hatta normallerde bile pozitif bulunabilen BHR, klasik astmada asemptomatik dönemde negatif olabilmektedir. Genel popülasyonda eozinofili, hem semptomatik hem de asemptomatik olgularda BHR ile ilişkiliyken, solunum fonksiyon testi pozitifliği sadece semptomatik kişilerde BHR ile ilişkilidir. Total IgE yüksekliğinin hiçbir durumda BHR ile ilişkisi yoktur. Bu durumda inflamatuvar cevabın tipi, bulunduğu yer ve aktivasyon durumu ile ilgili olarak BHR değişebilmektedir. Öksürükle seyreden astmada, metakolin bronş provakasyon testinin negatif prediktif değeri (PC 20 > 16 mg/ml) %100 dür. Eozinofilik bir hava yolu inflamasyonu olan öksürükle seyreden astmada BHR için pozitif değerin PC 20 < 8 mg/ml olarak alınması, astma dışı eozinofilik bronşitle ayırıcı tanıda zorluklara neden olmaktadır. Hava yolu duyarlılığındaki farklılığın nedeninin bir başka açıklaması; eozinofilik bronşitte belki de BHR vardır, fakat bazal hava yolu cevabı patolojik değerlere yakın seviyelerde olup normal sınırlar içinde değerlendirilmektedir (5,22). Eozinofilik bronşitte semptomların kötüleştiği ve eozinofilik hava yolu inflamasyonun alevlenme gösterdiği dönemlerde BHR gelişebilmektedir. Diğer bir görüş de hava yolu yeniden yapılanması nedeniyle BHR ve değişken hava yolu obstrüksiyonu hastalığının daha geç evrelerinde gelişebilmektedir. Bu görüş eozinofilik bronşitin astmanın erken dönemindeki bulgusu olabileceğini düşündürmektedir. Ancak ciddi eozinofilik bronşitli olgularda ileri evrelerde FEV 1 de azalma olmasına rağmen BHR ve astmanın diğer bulguları saptanmaması bu görüşü desteklememektedir (5). TEDAVİ Eozinofilik bronşitte steroid tedavinin yeri nedir ve nasıl uygulanmalıdır? Tedavi edilmeyen eozinofilik bronşitli olgularda spontan düzelmeler gözlenmekle birlikte, hava yollarında kronik eozinofilik yangıya bağlı irreversibl hava yolu darlığı da olabilmekte ve FEV 1 in zamanla düşmeye başladığı görülmektedir. Eozinofilik hava yolu inflamasyonunun olduğu astma, KOAH ve eozinofilik bronşitte kortikosteroid tedavi ile balgam eozinofilisi düzelmekte, semptomlar azalmaktadır. Balgam eozinofilisi olmayan kronik öksürük yakınmalı olgularda kortikosteroid tedavinin yararı olmamaktadır. Bu nedenle balgam eozinofilisinin olup olmadığının bilinmesi kortikosteroid tedaviye yanıtı önceden belirlemede önemlidir. Eozinofilik bronşitte inhale kortikosteroid dozu ve tedavi süresi üzerinde bir fikirbirliğine varılmamıştır. İnhale kortikosteroidler eozinofilik bronşitte genellikle yeterli olmakla birlikte nadiren sistemik kortikosteroid gerekebilmektedir (5,25). Brightling ve arkadaşları 25 ay izledikleri bir olguda, µg budesonid tedavisi ile indükte balgam eozinofilisi azalmasına rağmen irreversibl hava yolu obstrüksiyonu gelişmiş, sistemik kortikosteroid tedavi eklenmesinden sonra balgam eozinofilisi normal sınırlara yaklaşmasına rağmen, hava yolu obstrüksiyonu aynen devam etmiştir (5). Benzer şekilde eozinofilik inflamasyonun olduğu KOAH olgularında da inhale kortikosteroid tedavi ile balgam eozinofilisi azalmakta, dispne skorları düzelmekte, fakat solunum fonksiyonlarında belirgin bir düzelme saptanamamaktadır (11). Eozinofilik bronşitin küçük hava yollarında daha belirgin olması ve bir olguda da olsa yıllar sonra kalıcı hava yolu obstrüksiyonunun gözlenmesi nedeni ile bu olgularda KOAH gelişeceği de iddia edilmiştir (5). Bütün bu bulgular sonucunda tanısal karışıklığa neden olabileceği düşünülerek eozinofilik bronşitin yeni bir hastalık olup olmadığına karar vermek için biraz daha birikim gerektiği ileri sürülmektedir. KAYNAKLAR 1. Gibson PG, Dolavich J, Denburg J et al. Chronic cough: Eosinophilic bronchitis without asthma. Lancet 1989;1: Brightling CE, Ward R, Wardlaw AJ et al. Airway inflammation, airway responsiveness and cough before and after inhaled budeconide in patients with eosinophilic bronchitis. Eur Respir J 2000;15: Carney IK, Gibson PG, Murnee-Allen K et al. A systematic evaluation of mechanisms in chronic cough. Am J Respir Crit Care Med 1997;156: Brightling CE, Ward R, Goh KL et al. Eosinophilic bronchitis is an important cause of cough. Am J Respir Crit Care Med 1999;60: Brightling CE, Woltmann G, Wardlaw AJ et al. The development of irreversible airflow obstruction in a patient with eosinophilic bronchitis without asthma. Eur Respir J 1999;14: Pizzichini MMM, Pizzichini K, Parameswaran L et al. Nonasthmatic chronic cough: Effect of treatment with inhaled corticosteroid in patients without sputum eosinophilia. Can Respir J (Abstract) 1999;16:

6 7. Mc Garvey L, Heanet L, MacMahon J. Eosinophilic bronchitis is an important cause of chronic cough. To the editor. Am J Respir Crit Care Med 2000;161: Karakaya G. Öksürükle seyreden astma. Kalyoncu F, ed. Bronş Astması. Ankara: Atlas Kitapçılık, 2001; Irwin RS, Corrao WM, Pratter MR. Chronic persistent cough in the adult; the spectrum and frequency of causes and successful outcome of specific therapy. Am Rev Respir Dis 1981;123: O Connell F, Thomas VE, Pride NB et al. Capsaicin cough sensitivity decreases with successful treatment of chronic cough. Am J Respir Crit Care Med 1994;150: Hargreave FE, Leigh R. Induced sputum, eosinophilic bronchitis and chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999;160: Pizzichini E, Pizzichini M, Gibson PG et al. Sputum eosinophilia predicts benefit from prednizone in smokers with chronic obstructive bronchitis. Am J Respir Crit Care Med 1998;158: Lemiere C, Efthimiadis A, Hargreave FE. Occupational eosinophilic bronchitis with out asthma: An unknown occupational airway disease. J Allergy Clin Immunol 1997;100: Ogawa H, Fujimura M, Heki U et al. Eosinophilic bronchitis presenting with only severe dry cough due to bucillamine. Respiratory Medicine 1995;89: Mc Garvey LPA, Heaney LG, Lawson JT et al. Evaluation and outcome of pat patients with chronic nonproductive cough using a comprehensive diagnostic protocol. Thorax 1998;53: Micheletto C, Burti E, Mauroner L et al. Induced sputum and serum inflammatory markers in subjects with cough due to gastroesophageal reflux. Eur Respir J (abstract) 1997;10: Irwin RS, Zawacki JK, Curley FJ et al. Chronic cough as the sole presenting manifestation of gastroesophageal reflux. Am Rev Respir Dis 1989;140: Bucca C, Rolla G, Scappaticci E et al. Histamine hyperresponsiveness of the extrathoracic airway in patients with asthmatic symptoms. Allergy 1991;46: Bucca C, Rolla G, Brussino L et al. Are asthma-like symptoms due to bronchial or extrathotacic airway dysfunction? Lancet 1995;346: Mc Garvey LPA, Forsythe P, Heaney LG et al. Broncholaveolar lavage findings in patients with chronic nonproductive cough. Eur Respir J 1999;13: Gibson PG, Zlatic K, Scott J et al. Chronic cough resembles astma with IL-5 and granulocyte macrophage colony stimulating factor gene expression in bronchoalveolar cells. J Allergy Clin Immunol 1998;110: Brightling CE, Ward R, Woltmann G et al. Induced sputum inflammatory mediator concentrations in eosinophilic bronchitis and asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000;162: Beasley R, Roche WR, Roberts JA et al. Cellularevents in the bronchi in mild asthma and after bronchial provacation. Am Rev Respir Dis 1989;139: Jeffrey PK, Wardlaw AJ, Nelson FC et al. Bronchial biopsies in asthma: An ultrastructural, quantitative study and correlation with hyperactivity. Am Rev Respir Dis 1987;140: Wark PAB, Gibson PG, Fakes K. Induced sputum eosinophils in the assessment of asthma and chronic cough. Respirology 2000;5:51-7. Yazışma Adresi Sibel ÖKTEM Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı 35100, Bornova/İZMİR sibeloktem@hotmail.com sibeloktem2000@yahoo.com 141