Valproat n Kad n Üreme Endokrinolojisi Üzerine Etkileri

Transkript

1 Türk Psikiyatri Dergisi 2001; 12(4): Valproat n Kad n Üreme Endokrinolojisi Üzerine Etkileri Dr. Fisun AKDENİZ * ÖZET Son y llarda nörolojik kaynaklardan uzun süreli valproat sa alt m n n adet düzensizli i, hiperandrojenizm ve polikistik over sendromu gibi üreme ifllev bozukluklar ve insülin direnci ve/veya obesite gibi metabolik bozukluklar n riskini art rd ileri sürülmektedir. Özellikle de 20 yafl ndan önce valproat sa alt m bafllananlarda polikistik over ya da hiperandojenizm görülme s kl %80 lere varmaktad r. Genel kad n popülasyonunda polikistik over sendromu görülme s kl %3-4 ile %18-19 aras ndad r. Özellikle temporal lob kökenli kompleks parsiyel nöbetleri olan epilepsi tan l kad n hastalarda üreme ifllev bozukluklar s k görülmesine ra men, valproata maruz kalan kad n hastalarda hiperandrojenizm ve polikistik overlere daha s k rastlanmaktad r. ki uçlu duygudurum bozuklu u ve di er ruhsal bozukluklar n sa alt m nda valproat kullan m yayg nlaflmas na ra men psikiyatri kaynaklar nda valproat kullan m ile iliflkili üreme endokrinolojisi bozukluklar üzerinde durulmamaktad r. Klinik olarak hiperandrojenizm ve polikistik over sendromu infertilite, osteoporoz, diabetes mellitus, kardiyovasküler komplikasyonlar ve endometriyal kanser gibi ciddi sa l k sorunlar ile iliflkilidir. ki uçlu duygudurum bozuklu u tan l kad n hastalarda uzun süreli valproat kullan m ile hiperandrojenizm ve polikistik over sendromu aras ndaki olas iliflkinin ayd nlat lmas gerekir. Konu ile ilgili bilgiler art ncaya kadar olas yan etki riskleri nedeniyle valproat kullanan kad n hastalarda uygun önlemler al nmal d r. Anahtar Sözcükler: Valproat, üreme endokrinolojisi bozukluklar, hiperandrojenizm, polikistik overler, obesite SUMMARY: The effects of valproate on female reproductive endocrine function Recently, the findings from the neurology literature suggest that long-term antiepileptic treatment with valproate increases the risk of reproductive endocrine disorders (such as menstrual disturbances, hyperandrogenism and polycystic ovaries) and metabolic disorders (such as insulin resistance and/or obesity). In particular, when the valproate treatment started before the age of 20 years, the rates of polycystic ovaries or hyperandrogenism were as high as 80 percent. In the general female population, the prevalence of polycystic ovaries ranges from as low as 3 to 4% to as high as 18 to 19%. Even though reproductive endocrine disorders are common among women with epilepsy, especially with complex partial epilepsy of temporal lobe origin, hyperandrogenism and polycystic ovaries are more common among women exposed to valproate. The use of valproate in the treatment of bipolar disorder and other psychiatric disorders appears to be increasing rapidly. Surprisingly, the relation between valproate treatment and reproductive endocrine disorders has been ignored in the psychiatric literature. Clinically, hyperandrogenism and polycystic ovary syndrome are linked to serious health problems, including infertility, osteoporosis, cardiovascular complications, diabetes mellitus, and endometrial cancer. There is a need for further research to elucidate the possible relationships between long-term administration of valproate and the risk of hyperandrogenism and polycystic ovary syndrome in women with bipolar disorder. Until more data on the issue is collected clinicians need to be alert to the possibility of these side effects in female patients and take appropriate clinical precautions in the management of women taking valproate. Key Words: Valproate, reproductive endocrine disorder, hyperandrogenism, polycystic ovaries, obesity *Yrd. Doç., Ege Ü. T p Fak., Anabilim Dal, Afektif Hastal klar Birimi, Psikiyatri Bl., İzmir. 301

2 GİRİŞ İki uçlu duygudurum bozukluğu süregen ve ataklarla (epizotlarla) seyreden bir ruhsal bozukluktur. Hastal ğ n yineleyici doğas nedeniyle yaşam boyu koruyucu ilaç kullan m gerekmektedir. Ancak uzun süreli ilaç kullan m beraberinde yan etki risklerini de taş maktad r. Son y llarda lityumun yan s ra valproat n iki uçlu duygudurum bozukluğunun akut atak (epizot) sağalt m d ş nda koruyucu amaçl kullan m ile ilgili yay nlar artmaktad r. Valproat n duygudurum düzenleyici olarak ya tek baş na ya da ek sağalt m seçeneği olarak kullan m yayg nlaşmaktad r. Valproat n gastrointestinal, hematolojik ve hepatotoksik yan etkileri iyi bilinmektedir ve bu nedenle kullan m s ras nda önlemler al nmaktad r. Son zamanlarda valproat kullanan epilepsi tan l üreme çağ ndaki kad n hastalarda üreme işlevi ve metabolizma bozukluklar dikkat çekmiştir. Üreme endokrinolojisi bozukluğu olarak hiperandrojenizm ve/veya polikistik over sendromu (PKOS) bildirilmiştir. Valproat ve Hiperandrojenizm/Polikistik Over Sendromu İlişkisi İlk kez Margraf ve Dreifus (1981) valproat ile sağalt lan sekiz epilepsi tan l kad n hastada amenore gözlemişlerdir. Son 10 y ld r Finlandiya dan bu konu ile ilgili çal şmalar arka arkaya yay nlanmaya başlam şt r. İsojarvi ve arkadaşlar (1993) 238 epilepsi tan s ile izlenen ve antiepileptik ilaç kullanan kad n hastada, özellikle 20 yaş alt nda valproat sağalt m başlananlarda adet düzensizliği, hiperandrojenizm ve uzun y llard r valproat kullanan hastalarda hiperandrojenizm ve kilo al m gözlemişlerdir. İsojarvi ve arkadaşlar (1996) valproata bağl adet düzensizliği olan kad n hastalarda insülin direncine (android ya da erkeksi obesite, hiperinsülinemi, yüksek dansiteli lipoprotein düzeyinde azalma, serum trigliserit düzeylerinde artma tablosu) daha s k rastland ğ - n belirtmişlerdir. Adet düzensizliği ve insülin direncinin, valproat n yol açt ğ kilo al m na bağl olabileceğini ileri sürmüşlerdir. Valproat kullanan hastalar n yar s ndan çoğunda kilo al m gözlenmektedir (Breum ve ark. 1992). Valproata bağl kilo al m yavaş ancak ilerleyici gidiş gösterir (Rattya ve ark. 1999). Kilo al m hiperinsülinemi ve serum insülin benzeri büyüme faktörü bağlay c protein 1 de (IGFBPH-1) azalmaya yol açar. Bu nedenle hiperandrojenizm ve polikistik over sendromu gelişir (Şekil 1). Yine ayn grup (İsojarvi ve ark.1998, İsojarvi ve Tapanainen 2000) valproat sağalt m n sonland r p yerine lamotrijin başlad klar zaman, valproata bağl endokrinolojik değişikliklerin (kilo al m, overlerdeki kistlerin say s, serum testosteron düzeyleri ve hiperinsülinemi) düzeldiğini ve bozukluklar n 6-12 ay içinde normale döndüğünü gözlemişlerdir. Finli ekibinin d ş nda, Murialdo ve arkadaşlar (1997, 1998) da valproat sağalt m alan epileptik kad n hastalarda ilaca bağl olarak serum testosteron ve androstenodion düzeylerinde yükselme ve lüteal fazda progesteron düzeylerinde körleşme bildirmişlerdir. Bu iki grubun d ş nda konu ile ilgili olarak başka araşt rmac lar olgu bildirileri yay nlam şlard r (Jones 1991, Sharma ve Jacobs 1997). Valproat n üreme endokrinolojisi üzerine yapt ğ yan etkilerin gelişim ile de bağlant s üzerinde durulmuştur. İsojarvi ve arkadaşlar (1993) 20 yaş n alt nda valproat kullanmaya başlayan genç k zlarda adet düzensizliği ve hiperandrojenizmin daha s k olduğunu bildirmişlerdir. Vainionpaa ve arkadaşlar (1999) 8 ile 18 yaş aras epileptik k zlarda sağl kl k zlardan pubertal gelişim s ras nda hiperandrojenizmin daha s k görüldüğünü ve pubertal gelişim ile birlikte hiperandrojenizm görülme s kl ğ n n art ğ n bildirmiştir. S - çanlarda yap lan bir araşt rmada valproat n üreme ve iskelet gelişimini geciktirdiği görülmüştür (Snyder ve Badura 1995). S çanlarda durum böyle iken valproat ya da diğer antiepileptik ilaçlar n k z çocuklar nda ve ergenlerde büyüme ve cinsel gelişimini etkilemediği bildirilmiştir (Rattya ve ark. 1999). Hiperandrojenizm ve Polikistik Over Sendromu Valproat n yol açt ğ ileri sürülen üreme endokrinolojisi ve metabolizma bozukluklar n n varl ğ ve patofizyolojisinin aç klanmas günlük klinik aç dan önemlidir. Çünkü hiperandrojenizm ve/veya PKOS süregen anovulasyon ve anovulatuvar infertilitelerin %75 inden sorumludur. PKOS kad nlarda hiperandrojenizmin en s k rastlanan nedenidir. PKOS nun belirtileri hirsutizm, adet döngüsü düzensizlikleri, obesite ve klasik polikistik over morfolojisidir. PKOS s ras nda görülen hiperandrojenizmin klinik belirtileri hirsutizm, akne, erkeksi kellik ya da alopesi, kas kütlesinde artma, seste kal nlaşma ya da 302

3 ŞEKİL 1. Valproata Bağl Hiperandrojenizm/PKOS nun Olas Patogenetik Düzeneği (İsojarvi ve ark. 1996) VPA bağl kilo al m Obesite İnsülin direnci İnsülin salg lanmas nda artma SHBG Hiperinsülinemi IGFBP-1 Biyoaktif androjen Over androjen sentezinde artma Overlerde yap sal değişiklik Biyoaktif IGF-1 kliteromegali ve endokrinolojik belirtileri ise serum testosteron art ş ve luteinizan hormon (LH)- follikül uyar c hormon (FSH) oran nda art şt r (Tablo 1). PKOS u olan kad nlarda endometriyum ve meme kanseri ve ayr ca osteoporoz riski artm şt r. PKOS olgular n n yar s obestir. Obesite ile birlikte glikoz entolerans ve Tip II diyabetes mellitus görülme s kl ğ artar. Obesiteden bağ ms z olarak da hiperinsülinemi ve periferik insülin direnci görülür. Ayr ca obesite ve insülin direnci kardiyovasküler hastal k riskini artt rmaktad r (Franks ve White 1993, Rosenfield 1997, Dewailly 1997, Taylor 1998). Valproat n Üreme Endokrinolojisi ve Metabolizma Üzerine Olan Yan Etkilerinin Olas Patogenezi Valproat k sa zincirli bir yağ asididir. Valproat mitokondrial membrandan yağ asidi taş nmas nda bir kofaktör olan karnitini azalt r. Karnitin yetersizliği yağ asitlerinin beta oksidasyonunu bozarak pek çok metabolik bozukluğa yol açabilir. Bir afferent sinyal olan leptin, iştah n nöroendokrin yolla kontrolünde rol oynar. İlaca bağl yağ hücre metabolizmas bozukluklar nda leptin sal n m azal r, ve sonucunda iştah ve kilo artar. Kilo al m hiperinsülinemi ve dolay s yla PKOS yap yor olabilir. Ayr ca valproat glutamik asit dekarboksilaz etkinliğini uyar rken gamma-aminobütirik asit transaminaz inhibe eder ve sonuçta beyinde GABA etkinliğini art r r, GABA agonisti gibi davran r. Nöropeptid Y sentezini ve hareketlerini etkileyerek besin al m düzenlenmesinde efferent sinyal görevi yapan nöropeptid Y yi etkileyebilir (Sharma ve Jacobs 1997). Ayr ca araşt rmalarda GABA n n eksitatör GABA-A reseptörleri yoluyla direkt olarak gonadotropin hormon sal verici hormon (GnRH) nöronlar n uyard ğ gösterilmiştir. LH ani sal n m n n GnRH nöronlar n n senkronize olarak ateşlenmesi sonucu olduğu bilinmektedir. Deney hayvanlar nda GA- BA n n LH sal n m üzerine önleyici etki ettiği bildirilmiştir. Valpraot n PKOS olan hastalarda ve pre ve postmenopozal kad nlarda gonadotropin sal n m s kl ğ n ve/veya amplitüdünü etkileyip etkilemediği küçük bir örneklem üzerinde çal ş ld ğ nda bir değişiklik gözlenememiştir (Jones 1991, Popovic ve Spremovic 1995, Popovic ve ark. 1996). Epilepsi ve Hiperandrojenizm İlişkisi İsojarvi ve arkadaşlar n n bildirdiği epileptik kad n hastalarda görülen hiperandrojenizm ve/veya PKOS nun ilaca yani valproat sağalt m na m yoksa epilepsi hastal ğ n n yol açt ğ endokrinolojik bozukluğa m ait olduğu tart şma konusu olmuştur. İsojarvi ve arkadaşlar n n çal şmalar nda gözlenen üreme endokrinolojisi bozukluğunun epilepsi tipinden ve diğer antiepileptik ilaçlardan bağ ms z olarak valproata bağl olduğu ileri sürülmüştür. Ancak epileptik kad nlarda özellikle temporal lob kökenli kompleks parsiyel epilepsisi olan kad n hastalarda üreme işlevi bozukluklar (anovulatuvar adet döngüleri, adet düzensizlikleri, infertilite, hipotalamik ve/veya hipofizer hormonlarda bozukluk ve gonadal steroidlerde değişiklikler) ve infertilite s k bildirilen durumlard r (Herzog ve ark. 1986, Nappi ve ark. 1994, Herzog 1996, Morrell 1998, Stoffel-Wagner ve ark. 1998). Örneğin, epilepsisi olan kad n hastalarda GnRH a hipofizin yan t bozulmuştur, hipofizden LH pulsatif sal n m değişmiştir ve prolaktin sal n m artm şt r (Morell 1998). 303

4 TABLO 1. Polikistik Over Sendromunda Görülen Klinik ve Endokrinolojik Bozukluklar Klinik Özellikler Endokrinolojik Değişiklikler Hirsutism/akne/alopesi Serum testosteron düzeyi Adet düzensizlikleri FSH (oligomenore-amenore-anovulasyon) LH ve LH/FSH (>2) Obesite (BKİ>25) Prolaktin (Erkeksi şişmanl k, abdominal yağ oran art ş ) Hiperinsülinemi Açl k kan şekeri Hiperlipidemi (HDL, HDL/kolesterol, trigliserit ) Psikiyatri Kaynaklar nda Valproat ve Hiperandrojenizm İlişkisi Epilepsi literatüründe çok say da makale ve araşt rma olmas na rağmen psikiyatri kaynaklar ve araşt rmac lar uzun süre bu konuya kay ts z kalm şlard r. Konu ile ilgili çok say da editöre mektup (Garland ve Behr 1996, Irwin ve Masand 1998, Geller 1998, Eberle 1998, Johnston 1999) olmas na rağmen iki uçlu duygudurum bozukluğu olan kad n hastalarda valproat n üreme endokrinolojisi üzerine etkilerini araşt ran tek çal şma vard r. Rasgon ve arkadaşlar (2000) iki uçlu duygudurum bozukluğu tan s olan 10 divalproeks ve 10 lityum kullanan kad n hastan n üreme işlevlerini incelemişlerdir. Lityum kullanan bir hastada polikistik over sendromu bildirilmiştir. Hiçbir hastada üreme hormonlar nda normalden farkl l k gözlenmemiştir. Araşt rmac lar bu çal şman n ön (pilot) çal şma olduğunu bildirmişlerdir. Valproata uzun süre maruz kalan genç kad nlarda hiperandrojenizm daha s k görülebileceği için ileriye dönük ve daha detayl araşt rma başlatt klar n bildirmişlerdir. İki Uçlu Duygudurum Bozukluğu ve Hiperandrojenizm İlişkisi İki uçlu duygudurum bozukluğu olan kad n hastalarda valproat n üreme endokrinolojisini değiştirip değiştirmediğini araşt r rken iki uçlu duygudurum bozukluğu ile ilişkili üreme endokrinolojisi bozukluğu olup olmad ğ n bilmek gerekmektedir. Günümüze kadar yay nlanan makaleleri incelediğimizde çok az say da olgu içeren aç k çal şma ve bu konu ile ilgili olgu bildirilerinde hiperandrojenizm bildirilmiştir (Tablo 2). Bu çal şmalar n ve olgu bildirilerinin içinde en çok olguyu içeren yaz Matsunaga ve Sarai nin (1993) çal şmas d r. Bu çal şmada adet döngüsü ile duygudurum ataklar aras nda bağlant görülen genç k zlarda hiperandrojenizm gözlenmiştir ve bu çal şman n sonuçlar daha sonra tekrarlanamam şt r. Bu yay nlar iki uçlu duygudurum bozukluğu ile PKOS aras nda bir ilişki olduğunu kan tlamaktan uzakt r. İki uçlu duygudurum bozukluğu olan kad n hastalarda valproat n endokrinolojik yan etkilerini araşt r rken dikkat edilmesi gereken noktalar vard r. Sağalt mda kullan lan diğer psikotrop ilaçlar (lityum, antidepresan ve antipsikotik ilaçlar) üreme endokrinolojisi ya da metabolizma değişikliklerine yol açmaktad r. En s k kullan lan ve duygudurum düzenleyici olarak evrensel kabul gören lityumun üreme endokrinolojisi üzerine yan etkisi olmad ğ bilinmektedir. Dişi s çanlarda lityum uyguland ğ zaman pro-östroz lüteinizan hormon yükselişinin bask land ğ n gözlemiştir (Banerji ve ark. 1982, Banerji 1988). Olas l kla bunun sonucunda östrojen düzeyleri azalmaktad r. Ancak, s çanlarla insanlar n östrojen döngüleri farkl d r ve insanlarda lityumun adet döngüsünü ve üreme hormonlar n etkilemediği görülmüştür (Baptista ve ark. 2000). Üreme hormonlar nda değişiklik olmasa da lityum kullananlar n %11 ile 65 inde kilo al m görülür. Kad nlarda daha fazla kilo art ş gözlenmiştir. Lityum kilo al m na yol aç yor olsa da glikoz metabolizmas nda yapt ğ değişiklikler ile ilgili çelişkili sonuçlar vard r. Lityum sağalt m s ras nda hem hipo-hem de hiperglisemik yan tlar görülmüştür (Baptista ve ark. 1995, Vestergaard ve ark. 1988). Genel olarak lityumun karbohidrat metabolizmas n etkilemediği kabul görmektedir. İki uçlu duygudurum bozukluğunun sağalt - m nda antipsikotik ilaçlar da s k olarak kullan lmaktad r. Klasik antipsikotik ilaçlar ve risperidon hiperprolaktinemi ile birlikte kilo al m na yol açmaktad r. 304

5 TABLO 2. Ruhsal Bozukluklar ile Polikistik Over Sendromu/Hiperandrojenizm Aras ndaki İlişki Araşt rmac ad ve y l Hasta say s Ruhsal bozukluk tan s Petho ve ark. (1982) 3 Şizofrenik bozukluk Orenstein ve ark. (1986) 5 Somatoform bozukluk Ghauziddin (1989) 1 İki uçlu duygudurum bozukluğu Matsunaga ve Sarai (1993) 12 İki uçlu duygudurum bozukluğu Bruce-Jones ve ark. (1993) 1 İki uçlu duygudurum bozukluğu 5 Majör depresyon Jafantar ve ark. (1995) 36 Bulimiya ile polikistik over sendromu aras nda ilişki Michael ve ark. (1996) 1 Biseksüel erotomani Hiperprolaktinemi hipotalamustan GnRH pulsatif sal n m n bask lar. Sonuç olarak, adet düzeni bozukluklar ve amenore görülür. Hiperprolaktinemi uzun sürer ise hipoöstrojenizm ortaya ç - kar (Dickson ve Glazer 1999, Petty 1999, Dickson ve ark. 2000). Baptista ve arkadaşlar (1997) s çanlarda antipsikotik ilaç uygulanmas s ras nda ortaya ç kan hiperprolaktineminin yağ hücrelerinde insülin duyarl l ğ n bozduğunu (insülin direnci) ve glikoz entolerans na yol açt ğ n bildirmiştir. Ayr ca atipik antipsikotik ilaçlardan özellikle klozapin ve olanzapinin kilo al m ile birlikte diyabetes mellitus görülme s kl ğ n art rd ğ görülmüştür (Wirshing ve ark. 1998, Henderson ve ark. 2000, Melkersson ve ark. 2000). Antidepresan ilaçlar özellikle trisiklikler antidepresan ilaçlar (amitriptilin, imipramin ve klomipramin) norepinefrin, dopamin ve histamin reseptörleri üzerinden kilo al m na neden olur (Pijl ve Meinders 1996). S çanlarda akut trisiklik antidepresan ilaç uygulanmas n n kan glikoz ve insülin düzeylerini etkilediği bildirilmiştir (El Dalhakhny ve ark. 1996). Seçici serotonin geri al m inhibitörlerinin (SSGİ) ise serotoninin karbohidrat al m n azalt c rol oynamas nedeniyle iştah azalt c etki göstermesi beklenmektedir. Ancak uzun süreli SSGİ kullan m sonras paradoksik olarak kilo al m gözlenmiştir (Harvey ve Bouwer 2000). Valproat n kad n hastalarda üreme endokrinolojisi ve metabolizma üzerine yan etkilerini incelerken antipsikotik ve antidepresan ilaçlar n etkilerini d şlamak gerekir. Bu nedenle de iki uçlu duygudurum bozukluğu olan kad n hastalarda araşt rmalar n yap lmas güçtür. Valproat Kullanan Kad n Hastalarda Al nmas Gereken Önlemler Konu ile ilgili bilgilerimiz art ncaya kadar ruhsal bozukluklar n sağalt m nda (sadece iki uçlu duygudurum bozukluğunda değil, davran şlar - n kontrol edemeyenlerde, kişilik bozukluklar nda ve sağalt mlara dirençli şizofrenik bozukluk sağalt m nda) valproat yayg n olarak kullanmay sürdüreceğiz. Özellikle iki uçlu duygudurum bozukluğu olan kad n hastalar üreme çağlar n n çoğunda bu ilaca maruz kalacaklard r. Valproat n üreme endokrinolojisi üzerine şüpheli yan etkileri nedeniyle kimi önlemler almak gerekmektedir. 1. Valproat kilo al m na yol açt ğ için sağl kl beslenme konusunda dan şmanl k yapmak gerekir. Diyet ile birlikte fizik aktivitesini art rmak için önerilerde bulunmal y z. Kilo al m önlenebilirse hiperandrojenizm riskini azaltm ş olabiliriz. 2. Hasta izlemi s ras nda kilo ve boyu ölçülerek beden kütlesi indeksi (BKİ) hesaplanmal d r. Beden kütlesi indeksi (kg/m2) 19 ile 24.9 aras nda normal, 25 ile 29.9 aras nda olduğu zaman aş r kilolu ve 30 un üstünde ise obesite olarak kabul edilir (Niewoehner 1998). 3. Valproat sağalt m başlan rken hemogram ve karaciğer işlevleri ile birlikte kolesterol, HDL kolesterol ve trigliserit düzeyleri bak lmal d r. Ayr ca bazal serum testosteron düzeyini bilmek gerekebilir. Üreme çağ ndaki kad nlarda serum total testosteron düzeyi 0.06 ile 0.82 ng/ml aras ndad r, 1ng/ml e kadar normal olarak kabul edilmektedir. İlaca başlarken ya da izlem s ras nda serum testosteron düzeylerinde yükseklik saptan rsa doğum ve kad n hastal klar uzmanlar ndan konsültasyon istenmesi uygundur. Hiperandrojenizm ve PKOS saptan rsa ve durum valproat ile bağlant land r l rsa yarar-zarar hesaplar yap lmal d r. 4. Yine valproat sağalt m başlan rken ve 305

6 izlem s ras nda adet döngüsü öyküsü al nmal d r. Menarş yaş, adet kanamas süresi ve miktar ve döngü uzunluğu belirlenmelidir. Hastalar adet düzenlerini izlemeleri ve değişiklik olduğu zaman izleyen hekime bildirmeleri için teşvik edilmelidir. Adet düzeni bozukluklar amenore (6 aydan uzun ya da üç döngüden daha fazla adet görememe) ve düzenli adet (22-35 günde bir olup 2-7 gün sürmesi) görmeme olarak s n fland r l r. Ard ş k üç adet döngüsü adet düzensizliği görülürse doğum ve kad n hastal klar uzmanlar ndan konsültasyon istenmelidir (Piontek ve Jisner 2000, Soares 2000). Valproat üreme endokrinolojisi üzerine yan etkileri ile ilgili bilgilerimiz az say daki izlemsel çal şmalara ve olgu sunumlar na dayanmaktad r. Bu nedenle ruhsal bozukluklar n ve özellikle iki uçlu duygudurum bozukluğu sağalt m nda yayg n olarak kullan lan valproat n yan etkileri ile ilgili çal şmalar n art r lmas gerekir. Özellikle bu konu ile ilgili ileriye dönük izlem çal şmalar na gereksinim vard r. Elimizdeki verilere göre üreme çağ ndaki kad n hastalarda valproat sağalt m n n riskleri ile yararlar tart larak sağalt m uygulanmal d r. KAYNAKLAR Banerji TK (1988) Luteinizing hormone, follicule-stimulating hormone, prolactin and testosterone. Lithium Therapy Monographs, Johnson FN (Ed), Basel, Karger AG, s Banerji TK, Parkening TA, Collins TW ve ark. (1982) Lithium: short-term and chronic effects on plasma testosterone and luteinizing hormone concentrations in mice. Life Sci, 30: Baptista T, Teneud L, Contreras Q ve ark. (1995) Lithium and body weight gain. Pharmacopsychiat, 28: Baptista T, Molina MG, Martinez JL ve ark. (1997) Effects of the antipsychotic drug sulpiride on reproductive hormones in healthy premenopausal women: relationship with body weight regulation. Pharmapsychiat, 30: Baptista T, Lacruz A, de Mendoza S ve ark. (2000) Endocrine effects of lithium carbonate in healthy premenopausal women: relationship with body weight regulation. Prog Neuropharmacol Biol Psychiatry, 24: Breum L, Astrup A, Gram L ve ark. (1992) Metabolic changes during treatment with valpraote in humans: implication for untoward weight gain. Metabolism, 41: Bruce-Jones W, Zolose G, White P ve ark. (1993) Polycystic ovary syndrome and psychiatric morbidity. J Psychosom Obstet Gynaecol, 14: Dewailly D (1997) Definition and significance of polycystic ovaries. Baill Clin Obstet Gynaecol, 11: Dickson RA, Glazer WM (1999) Neuroleptic-induced hyperprolactinemia. Schizophr Res, 35:S75-S86. Dickson RA, Seeman MV, Corenblum B ve ark. (2000) Hormonal side effects in women. Typical versus atypical antipsychotic treatment. J Clin Psychiatry, 61 (Suppl. 3): Eberle AJ (1998) Valproate and polycystic ovaries. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 37: El-Dalhakhny M, Abdel el-lay HA, Ammon HP (1996) Different effects of the antidepressant drugs imipramine, maprotiline and bupropion on insulin secretion from mouse pancreatic islets. Arzneimittelforschung, 46: Franks S, White DM (1993) Prevalence of and etiological factors in polycystic ovarian syndrome. Ann NY Acad Scie, 687: Garland EJ, Behr R (1996) Hormonal effects of valproic acid? J Am Acad Child Psychiatry, 35: Ghaziuddin M (1989) Polycystic ovary disease, manic depressive illness and mental retardation. J Men Defic Res, 33: Geller B (1998) Dr. Geller replies. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 37:9-10. Harvey BH, Bouwer CD (2000) Neuropharmacology of paradoxic weight gain with selective serotonin reuptake inhibitors. Clin Neuropharmacol, 23: Henderson DC, Cagliero E, Gray C ve ark. (2000) Clozapine, diabetes mellitus, weight gain, and lipid abnormalities: a five-year naturalistic study. Am J Psychiatry, 157: Herzog AG, Seibel MM, Schomer DL ve ark. (1986) Reproductive endocrine disorders in women with partial seizures of temporal origin. Arh Neurol, 39: Herzog AG (1996) Polycystic ovarian syndrome in women with epilepsy: epileptic or iatrogenic? Ann Neurol, 39: Irwin M, Masand P (1998) Valproate and polycystic ovaries. J Am Acad Chid Adolesc Psychiatry, 37:9. Isojarvi JIT, Laatikainen TJ, Pakarinen AJ ve ark. (1993) Polycystic ovaries and hyperandrogenism in women taking valproate for epilepsy. N Engl J Med, 329: Isojarvi JIT, Laatikainen TJ, Knip M ve ark. (1996) Obesity and endocrine disorders in women taking valproate for epilepsy. Ann Neurol, 39: Isojarvi JIT, Rattya J, Myllyla VV ve ark. (1998) Valproate, lamotrigine and insulin-mediated risks in women with epilepsy. Ann Neurol, 43: Isojarvi JI, Tapanainen JS (2000) Valproate, hyperandrojenism, and polycystic ovaries. Arch Neurol, 57: Jafantr S, Eden JA, Nguyent TV ve ark. (1995) Bulimia nervosa and polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol, 9: Johnston HF (1999) More on valproate and polycystic ovaries. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 38:354. Jones TH (1991) Sodium valproate-induced menstrual disturbance in young women. Horm Res, 35: Margraf JW, Dreifuss FE (1981) Amenorrhea following initiation of therapy with valproic acid. Neurology, 31:159. Matsunaga H, Sarai M (1993) Elevated serum LH and androgens in affective disorder related to the menstrual cycle: with reference to polycystic ovary syndrome. Jpn J Psychiatry Neurol, 47:

7 Melkersson KI, Hulting AL, Brismar KE ve ark. (2000) Elevated levels of insulin, leptin and blood lipids in olanzapinetreated patients with schizophrenia or related psychoses. J Clin Psychiatry, 61: Michael A, Zolese G, Dinan TG ve ark. (1996) Bisexual erotomania with polycystic ovary disease. Psychopathology, 29: Morrell MJ (1998) Effects of epilepsy on women s reproductive health. Epilepsia, 39(Suppl. 8): Murialdo G, Galimberti CA, Magri F ve ark. (1997) Menstrual cycle and ovary alternations in women with epilepsy on antiepileptic therapy. J Endocrinol Invest, 20: Murialdo G, Galimberti CA, Gianelli MV ve ark. (1998) Effects of valproate, phenobarbital, and carbamazepine on sex steroid setup in women with epilepsy. Clin Neuropharmacol, 21: Nappi C, Meo R, Di Carlo C ve ark. (1994) Reduced fertility and neuroendocrine dysfunction in women with epilepsy. Gynecol Endocrinol, 8: Niewoehner CB (1998) Endocrine Pathophysiology. Madison Connecticut, Fence Creek Publishing, s Orenstein H, Raskind MA, Wyllie D ve ark. (1986) Polysymptomatic complaints and Briquet s syndrome in polycystic ovary disease. Am J Psychiatry, 143: Petho B, Karczag I, Czeizel A ve ark. (1982) Familially accumulated schizophrenia in association with Stein-Leventhal syndrome. Psychiatric Clin, 15: Petty RG (1999) Prolactin and antipsychotic medications: mechanism of action. Schizophr Res, 35: S67-S73. Pijl H, Meinders AE (1996) Body weight change as an adverse effect of drug treatment. Mechanisms and management. Drug Saf, 14: Piontek CM, Wisner KL (2000) Appropriate clinical management of women taking valproate. J Clin Psychiatry, 61: Popovic V, Spremovic S (1995) The effect of sodium valproate on luteinizing hormone secretion in women with polycystic ovary disease. J Endocrinol Invest, 18: Popovic V, Spremovic S, Eric-Marinkovic J ve ark. (1996) Effect of sodium valproate on luteinizing hormone secretion in pre and postmenopausal women and its modulation by naloxone infusion. J Clin Endocrinol Metab, 81: Rasgon NL, Altshuler LL, Gudeman D ve ark. (2000) Medication status and polycystic ovary syndrome in women with bipolar disorder: a preliminary report. J Clin Psychiatry, 61: Rattya J, Vainionpaa L, Knip M ve ark. (1999) The effects of valproate, carbamazepine, oxcarbamazepine on growth and sexual maturation in girls with epilepsy. Pediatrics, 103: Rosenfield RL (1997) Current concepts of polycystic ovary syndrome. Baill Clin Obstet Gynaecol, 11: Sharma S, Jacobs HS (1997) Polycystic ovary syndrome associated with treatment with the anticonvulsant sodium valproate. Current Opinion in Obtet Gynecol, 9: Soares JC (2000) Valproate treatment and the risk of hyperandrogenizm and polycystic ovaries. Bipolar Disord, 2: Stoffel-Wagner B, Bauer J, Flügel D ve ark. (1998) Serum sex hormones are altered in patients with chronic temporal lobe epilepsy receiving anticonvulsant medication. Epilepsia, 39: Syndre PJ, Badura LL (1995) Chronic administration of sodium valproic acid slows pubertal maturation in inbred DBA/2J mice: skeletal, histological, and endocrinological evidence. Epilepsy Res, 20: Taylor AE (1998) Polycystic ovary syndrome. Endoc Metabol Clin North Am, 27: Vainionpaa LK, Rattya J, Knip M ve ark. (1999) Valproateinduced hyperandrogenism during pubertal maturation in girls with epilepsy. Ann Neurol, 45: Vestergaard P, Poulstrup I, Schou M ve ark. (1988) Prospective studies on a lithium cohort. Acta Psychiatr Scand, 78: Wirshing DA, Spellberg BI, Erhart SM ve ark. (1998) Novel antipsychotics and new onset diabetes. Biol Psychiatry, 44:

8 RAS M ADASAL RUH SA LI I B L M ÖDÜLÜ 1. Rasim Adasal Ruh Sa l Bilim Ödülü kurucusu oldu u Ankara Üniversitesi T p Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dal ve Türkiye Sosyal Psikiyatri Derne i iflbirli iyle düzenlemifltir y l ndan beri verilmektedir. 2. Ödül, modern psikiyatriyi Türkiye de yerlefltiren ve kamuoyunda yapt çal flmalarla toplumla psikiyatriyi bütünlefltiren Prof. Dr. Rasim ADASAL n ad na konulmufltur. Onun hizmetlerinin gelecek kuflaklara aktar lmas ve tan t lmas amac n tafl maktad r. Böylelikle ruh hekimi ve topluma mal olmufl bir kiflilik olarak onun an s n canl tutmak amaçlanm flt r. 3. Ödül, verildi i y l esas olmak üzere, son befl y l içinde ruh sa l ve hastal klar alan nda ülkemizde yap lm fl ve yurt d fl nda yay nlanm fl klinik çal flmalara verilmektedir. 4. Ödül jürisi her y l Ankara T p Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dal taraf ndan belirlenecek yedi kifliden oluflmaktad r. Ödül jürisi seçim sonucunu o y l yap lan Ulusal Psikiyatri Kongresi nde ilan edecektir. 5. Ödül için baflvuru her y l 01 Ocak-31 Temmuz tarihleri aras ndad r. 6. Ödüle baflvuran çal flmalar için daha önce ödül almam fl olma koflulu vard r. 7. Ödül baflvurusunda bulunan araflt rmac n n çal flmadaki ilk iki isimden biri olmas ve özgeçmifli ile yay n listesini baflvurusuna eklemesi gerekmektedir. 8. Baflvurular n de erlendirilmesinden gözönüne al nacak temel ölçütler flunlard r: i. Özgünlük ii. Yöntemsel yetkinlik iii. Ülkemiz bilim aktivitesini temsil niteli i iv. Yay mland dergi 9. Ödül jürisinde görev alanlar her çal flma için gerekçeli kiflisel rapor haz rlayacak ve yapacaklar s ralama de erlendirmede esas al nacakt r. 10. Ödül tutar her y l için ayr ca belirlenecek olup Türkiye Sosyal Psikiyatri Derne i taraf ndan karfl lanacakt r. 11. Ödül jürisi: 38. Ulusal Psikiyatri Kongresinde 2002 y l görevli jüri üyeleri Jüri Baflkan : Ifl k Say l Coflkun fiarman Jüri Üyeleri: Saynur Canat Y ld r m B. Do an Hakan Kumbasar lkin çelli Zeliha Tunca fiahika Yüksel 308