FMF ve Amiloidozda Yeni Tedavi Yaklaşımları. Dr. İhsan ERGÜN Ufuk Üniversitesi Tıp Fakültesi

Transkript

1 FMF ve Amiloidozda Yeni Tedavi Yaklaşımları Dr. İhsan ERGÜN Ufuk Üniversitesi Tıp Fakültesi

2 FMF FMF yineleyen ateş ve serözit ataklarıyla seyreden otoinflamatuar bir hastalıktır OR geçiş gösterir Pyrin adlı proteini kodlayan MEFV genindeki (16p13.3) mutasyon sonucu oluşur Türkiye de prevalansı 1/1000 dir

3 Poligenik Otoinflamatuar Has Crohn, ÜC, Gut/Yalancı gut, PsO,PsA Klasik Poligenik Otoimmun Hastalık SLE, RA, Tip 1DM..vb Nadir Monogenik Otoinflamatuar Has FMF, TRAPS, HIDS, CAPS Karışık Pattern Hastalık AS, Reaktif artrit, Pso, PsA, Behçet Has. Nadir Monogenik Otoimmun Hastalık ALPS, APEC vb OTOİNFLAMASYON OTOİMMUNİTE DOĞAL immün sistem İmmün disregulasyon ADAPTIF immün sistem Monositler, makrofajlar, nötrofiller IL-1, TNF, IFNαβ, IL-12, IL-23, (IL-17), IL-18 Nötrofil ve makrofaj ilişkili organ hasarı IL-1-ilişkili monojenik otoinflamatuar hastalıklar Başlıca hücre tipleri Tedavide kullanılan hedef sitokinler Organ hasarının mekanizması Hastalık örnekleri T hücre, B hücre IFNγ, IL-4, (IL-17), IL-6 Otoantikor veya otoantijen spesifik T hücre organ yanıtı Tiroidit, romatoid artrit, SLE (McGonagle D, McDermott MF. A proposed classification of immunological diseases PLOS Medicine 2006) (Jesus AA, Goldbach-Mansky R.IL-1 Blockade in autoinflammatory sendromes. Annu Rev Med 2014;65:223-44)

4 (Petrilli et al. Curr Opin Immunol 2007; 19: ) (Satoh T. Et al. Immunotherapy 2015; 7: ) Patogenez Listeria, Spneumonia, N.gonorrhea ATP, kristal, ürat, koles.

5 FMF li hastalarda mortalitenin en önemli nedeni Renal Amiloidoz dur Renal Amiloidoz - Akut faz proteini olan serum amiloid A nın polimerize olarak fibriler yapıya dönüşümü ve böbrekte birikimiyle karakterizedir Seyri: Proteinüri Nefrotik Sendrom Renal Yetmezlik SDBY ile karakterizedir

6 FMF Tedavisinin Amacı Atakların kontrolü Sekonder amiloidoz gelişim ve ilerlemesinin engellenmesi

7 KOLŞİSİN Mast hücresinden histamin salınımını engeller Hücre içinde inflamazom kompleksiyle etkileşerek nötrofil ve monositlerde IL-1beta aktivasyonunu baskılar Makrofajlarda TNF-alfa sentezini ve dolayısıyla proinflamatuar mediatörlerin ve kemotaktik faktörlerin salınımını engeller Hücre içerisinde kolşisin-tübülin kompleksleri oluşturarak lökositlerin migrasyon ve degranülasyonunu engeller

8 Kolşisin Atakları kontrol altına alır, atak frekansını düşürür Atakları önleyerek serum amiloid A sentezini engeller Amiloid fibrillerinin oluşum ve depolanmasını direkt olarak inhibe eder SAA bağlantılı meydana gelen nefrotik proteinüriyi azaltır (1,5-2 mg/gün dozunda) Sekonder amiloidoz gelişmesini engellemede etkinliği kanıtlanmış tek ajandır

9 Kolşisine Yanıtsızlık % 5-10 hastada direnç % 5-10 hastada gastrointestinal yan etkiler nedeniyle intolerans Proteinüri + renal fonksiyonlarda kayıp

10 Kolşisin kullanamayan ve/veya kolşisine yanıtsız grup En umut verici ve kullanımları gittikçe artan ilaç grubu biyolojik ajanlardır Sitokin reseptörlerini bloke ederek yada sitokin aktivitesini nötralize ederek etki gösterirler

11 Kolşisine dirençli veya kolşisini tolere edemeyen FMF hastaları TNF inhibitörleri (etanercept, infliximab, adalimumab) IL-6 reseptör antikoru (tocilizumab) Interleukin 1 trap (rilonacept) Interleukin 1 inhibitörleri (anakinra, canakinumab)

12 TNF inhibitörleri TNF-alfa proinflamatuar bir sitokindir

13 TNF inhibitörleri TNF-alfa nötrofil ve monositler için kemotaktiktir

14 TNF alfa antagonistleri İnfliximab İnsan/fare kimerik monoklonal anti-tnf Ab Adalimumab Humanize monoklonal anti-tnf Ab Etanercept Dimerik Füzyon Proteini FMF li hastalarda en fazla kullanılan antitnf ajan 2 haftada 1 25 mg SC

15 Kolşisine dirençli kronik artriti ve/veya sakroileiti olan 10 FMF li hastada anti-tnf tedavi 7 hastada ataklar tamamen ortadan kalkmış 3 hastada atak süresi ve frekansında azalma

16 Kolşisine dirençli kronik artriti ve/veya sakroileiti olan 10 FMF li hastada anti-tnf tedavi

17 14 pediatrik hastanın 3 ünde etanercept kullanılmış Bir hastada yanıtsızlık Bir hastada nötropeni Bir hastada da kısmi yanıt nedeniyle tedavi kesilip, başka ajanlarla tedaviye devam edilmiş Kronik Artrit, Sakroileit, Ankilozan spondilit, Inflamatuar barsak hastalığı

18 Infliximab Bir vaka sunumunda ateşli abdominal epizotları ve spondiliti kontrol altına almıştır Bir diğer vakadada amiloidoza bağlı nefrotik sendrom ve proteinüride bir düzelme sağlamıştır İki yıl sonra proteinüri 5.23 gr/gün den 1.47 gr/gün e gerilemiş 300 mg IV, 3 mg/kg, 0,2 ve 6. hafta sonra her 8 haftada 1

19 IL-6 Blokajı

20 Anti- IL-6 Reseptör Antikoru (Tocilizumab) IL-6 nın hem membrana bağlı hem de soluble formu ile yarışmaya girer Böylece doğal sitokin IL-6 nın reseptörüne bağlanmasını engeller, sinyal iletimini durdurur Tocilizumab RA li hastaların tedavisinde FDA onayı almıştır

21 Anti- IL-6 Reseptör Antikoru (Tocilizumab) ile Tedavi edilen AA Amiloidoz ile Komplike bir FMF vakası 51 yş, Erkek, Tocilizumab (8 mg/kg, aylık 400 mg) 2 yıl sonra; Kreatinin: 2.4 mg/dl 1.5 mg/dl Proteinüri: 3.8 gr/günden 0.3 gr/gün e gerilemiş

22

23 IL-1 AİLESİ IL-1 alfa, IL-1 beta, IL-18 IL-1 alfa ve beta aynı reseptör üzeri molekülüne bağlanırlar IL-1 alfa ve beta nın çok kuvvetli proenflamatuar etkileri vardır Lökosit ve endotel hücreleri üzerinde integrin expresyonu yolu ile enflamatuar yanıtı başlatırlar IL-1Ra (reseptör antagonisti) IL-1 Ra da aynı reseptör bölgesine bağlanıp kompetatif inhibisyon yapar TNF-alfa ve IL-6 gibi diğer inflamasyon mediatörlerinin üretimini regüle ederler

24 IL-1 inhibisyon stratejileri Madde Anakinra Rilonacept Canakinumab Etki mekanizması Blokaj IL-1α, IL-1β IL-1α, IL-1β, IL-1Ra selektif IL-1β Yarı ömür 4 saat 67 saat gün IL-1 anahtar inflamatuar sitokindir Literatürde kolşisine dirençli FMF li olgularda iyi yanıt alındığını gösteren yayınlar mevcut

25 IL-1 Trap (Rilonacept) Rinolacept uzun etkili IL-1 reseptör füzyon proteinidir Sitokin yakalıyıcılar, sitokinlerin aksiyonunu yüksek seçicilikle bloke ederler IL-1 ile endojen hücre yüzey reseptörlerinin etkileşimini keser IL-1 in doğal reseptörüne göre 100 kat fazla affinitesi vardır Klinik etkinlikleri halen araştırılmaktadır

26 IL-1 Trap (Rilonacept) Yarı ömrü uzundur Yükleme dozunu takiben haftalık subkutan enjeksiyonlar şeklinde uygulanır (2.2 mg/kg) 14 vaka ile yapılan bir analizde 2 vaka komplet yanıt 8 vaka parsiyel yanıt 4 vaka yanıtsız Rilonacept atak sayısını placebo ya göre %50 den fazla azaltmış ancak atak süreleri üzerine anlamlı bir etkisi olmamıştır

27 Anakinra IL-1 reseptör antagonistidir (rhil-1ra) IL-1 in kompetatif inhibitörüdür Proinflamatuar yolağı IL-1 reseptör tip I, IL-1 alfa ve IL-1 beta ya bağlanarak inhibe eder Subkutan uygulanır Literatürde kullanılan dozlar erişkin dozları mg/gün ile 3/hafta olarak değişmektedir

28 Canakinumab Selektif IL-1 beta monoklonal antikorudur Etkisini IL-1 betaya bağlanarak proinflamatuar etkileri nötralize eder IL-1 betaya yüksek spesifite göstermesiyle rilonacept ve anakinradan ayrılır Anakinraya göre daha uzun yarılanma ömrüne sahiptir, 2 ayda 1 subkutan uygulanır (150 mg)

29 64 Hasta, Toplam takip süresi: 885 Ay

30 Anakinra - Tedaviler sırasında komplet yanıt: % Atak frekansında ve inflamasyonda azalma: % hastada tedaviye yanıt alınamamış - Canakinumab a geçilmiş 2 hastada komplet yanıt

31 Anakinra - 64 hastanın 19 unda tanı anında AA tipi amiloidoza rastlanmış - 4 hastada nefrotik sendrom mevcut imiş (4 ünde de proteinüride gerileme mevcut) - 5 hastada renal tx sonrası, 8 hastada da SDBY tedavisi altında anakinra başlanmış (Amiloidoz nüksü engellenmiş) - Tüm hastalarda tedaviye yanıt alınmış

32 Anakinra Anakinra ya bağlı yan etkiler nadirdir Subkutan enjeksiyona bağlı lokal ağrı ve eritem Majör komplikasyonlar; akut interstisyel pnömoni nötropeni

33 40 Hasta, Toplam takip süresi: 427 Ay

34 Canakinumab - Tedaviler sırasında komplet yanıt: % Atak frekansında ve inflamasyonda azalma: % Tedaviye yanıtsız vaka bildirilmemiş - AA tipi amiloidoza bağlı proteinüride %50 azalma saptanmış

35 Canakinumab - 7 hastada anakinra sonrası canakinumab kullanılmış - 4 hastada anakinraya bağlı yan etkiler nedeniyle canakinumaba geçilmiş (canakinumab sonrası bu yan etkiler gözlenmemiş) - 2 hastada anakinra ile kontrol altına alınamayan inflamasyon canakinumab ile kontrol altına alınmış

36 IL-1 tedavisinin güvenilirliği - 5 hastada ciddi yan etkiler nedeniyle anakinra tedavisi sonlandırılmış - 3 hastada enjeksiyon bölgesi reaksiyonları, 1 hastada nötropeni, 1 hastada intersitisyel pnömoni - Canakinumab ve rilonacept tedavisinin kesilmesini gerektiren vaka bildirilmemiş - Nötropeni ve ciddi enfeksiyon nedeniyle tedavinin kesilmesini gerektiren hasta bildirilmemiş

37 - Histopatolojik seyir nasıl? Bilinmeyenler - Tedavi ile amiloid birikiminde azalma oluyor mu? - Proteinüride azalma sağlayan, renal fonksiyonlarda düzelmeyi sağlayan mekanizmalar nelerdir? - Hastalarda ataklar kontrol altına alındıktan sonra tedavi kesilip kolşisinle mi takip edilmeli? Yoksa hasta yanıt alınan ajanla tedaviye ömür boyu devam etmeli midir?

38 Sonuçlar - FMF ataklar kontrol edilmezse yaşam kalitesini düşüren bir hastalıktır ve ciddi bir komplikasyon olan AA amiloidoz riski taşımaktadır - Ataklar kontrol altına alınmaz ise yaşam boyunca hastaların ¾ ünde AA tipi amiloidoz gelişmektedir - Bu nedenle bu ciddi komplikasyonun önlenmesi için inflamasyonun kontrol altına alınması çok önemlidir

39 Sonuçlar - Biyolojik ajanlar, özellikle Anti-IL-1 tedavisi kolşisine dirençli yada kolşisini tolere edemeyen FMF li hastaların büyük çoğunluğunda etkin ve güvenilir görünmektedir - Amiloidoz nüksünü engelliyor görünmektedirler - AA amiloidoza bağlı nefrotik sendrom gelişen hastalarda proteinüride azalma sağlamaktadırlar - Bu ajanların GFR düşüklüğü olan, diyaliz tedavisi altında ve böbrek nakli olmuş hastalarda da kullanımları bildirilmiştir

40 Yaş/Cins Nakil Türü Genetik Tedavi Kreatinin (mg/dl) Alb/Krea oranı SAA/CRP Sonuç 33 yş/k Kadavra M694V homozigot Anakinra (3 ay) 100 mg/gün Canakinumab 150 mg/8 hafta 0,97-1 0, N/N Komplet remisyon 43 yş/e Canlı M694V ve M680I birleşik heterozigot Anakinra (3 ay) 100 mg/gün Canakinumab 150 mg/8 hafta 0,92-0,9 0, N/N Komplet remsiyon (tedavisiz 3. ayda atak) - Kolşisin tedavisine 2x0.5 mg/gün olarak devam edildi - Ağrılı enjeksiyon nedeniyle anakinradan canakinumaba geçildi - Sistemik yan etki gözlenmedi - Antibiyotik tedavisi gerektiren enfeksiyon gelişmedi - Greft fonksiyonları etkilenmedi - Kullanılan ilaç dozlarında değişikliğe gerek duyulmadı

41 FMF ve Amiloidozda Yeni Tedavi Yaklaşımları Dr. İhsan ERGÜN Ufuk Üniversitesi Tıp Fakültesi