YAŞAM KALİTESİ: GEÇ YAN ETKİLER

Transkript

1 YAŞAM KALİTESİ: GEÇ YAN ETKİLER Şahika Zeynep Akı Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı, Ankara Hematopoetik kök hücre nakli (HKHN) şifa şansı veren bir tedavi seçeneği olarak pek çok hematolojik hastalıkta kullanılmaktadır. Günümüzde nakil uygulamalarındaki ve destek tedavi yaklaşımlarındaki gelişmeler allojeneik KHN yapılan ve nakil sonrası uzun dönem hayatta kalan hasta sayısında artışa neden olmuştur (1). Nakil sonrası takip süresinin uzaması ile geç yan etkiler konusunda bilgi birikimi de artmaktadır. Teorik olarak her organ nakil sonrası geç yan etkilerin gelişimi açısından hedef olabilmektedir. Malign olmayan organ veya doku fonksiyon bozukluğu, yaşam kalitesinde değişiklik, infeksiyon ilişkili gecikmiş veya anormal immun yeniden yapılanma ve ikincil kanserler geç yan etkileri oluşturmaktadır. Bu olayların pek çoğu eşlik eden kronik verici atak hastalığının (VAH) bir uzantısı olarak ortaya çıkmaktadır. Nakil sonrası geç yan etkiler 3. aydan itibaren ortaya çıkabileceği gibi genellikle yıllar sonra ortaya çıkmaktadır. Nakil sonrası geç yan etkilerin tipi ve gelişme riski hazırlama rejimine, nakil anında hasta yaşına, eşlik eden komorbid sorunlara, nakil sorası takip süresine ve uygulanan immunosupresif tedaviye bağlı olarak değişmektedir (2). Nakil sonrası erken dönemde ortaya çıkan fiziksel ve psikolojik olumsuz etkilerin yaşam kalitesi üzerinde yarattığı olumsuz etkiler uzun dönem hayatta kalan hastalarda zaman içerisinde düzelme gösterebilmektedir. Yaşam kalitesini olumsuz etkileyen en önemli etkenlerden birisi eşlik eden VAH olmasıdır. Hazırlama rejimi, nakil sırasında yaş, nakile neden olan hastalık, nakil tipi ve nakil sonrası gelişen olumsuz sorunlar uzun dönem hayatta kalan hastalarda yaşam kalitesi üzerinde etkili olmaktadır (3, 4). Uzun dönem etkiler açısından HLA uyumlu kardeş vericiden (UKV) yapılan nakiller, akraba dışı nakiller (ADN) ile karşılaştırıldığında kronik VAH, katarakt oluşumu ve kemik nekrozu gelişme sıklığı ADN de daha yüksek bulunurken, endokrin yan etkiler, ikincil malignite gelişimi ve diş sağlığı sorunları gelişme sıklığı açısından fark saptanmamıştır (5). Kronik VAH ve bununla ilişkili devam eden immun yetmezlik durumu nakil sonrası yaşam kalitesi ve nakil ilişkili ölüm (NİÖ) oranları üzerinde olumsuz etkili en önemli faktörlerdir (6). Kronik VAH HLA uyumlu kardeş nakillerde % oranında izlenirken, akraba dışı nakillerde daha sık (% 42-72) izlenmektedir (7). İleri yaş hastalarda HKHN uygulamalarının artması, donor lenfosit infüzyonu sıklığında artış ve azaltılmış yoğunluklu hazırlama rejimlerinin kullanılması VAH gelişme sıklığını artırmaktadır. Kronik VAH akut VAH nın devamı olarak gelişebileceği gibi, bir düzelme döneminin ardından nüks olarak veya öyküde hiç akut VAH olmadan da gelişebilmektedir. Allojeneik KHN yapılan hastalarda kronik VAH ve buna eşlik eden immun yetmezlik durumunda NİÖ oranı artmaktadır. HLA uyumlu nakil sonrası 5 yıllık takipte NİÖ olasılığı kronik VAH olanlarda > % 20, olmayanlarda ise % 5 dir (8). Kronik VAH gelişme sıklığını arttıran faktörler; HLA uyumsuz veya akraba dışı nakil, donör lenfosit infüzyonu, kemik iliği yerine çevre kanı kök hücre nakli, T- hücre azaltılmış nakil, ileri yaş, öyküde akut VAH olması, alloimmun kadın vericiden nakil, VAH proflaksi yaklaşımıdır (2, 4). İmmun yeniden yapılanma İmmun yeniden yapılanma, HKHN sonrası hücre sayılarında haftalar içerisinde artış olmakla birlikte hücresel ve humoral immun sistemin yeniden yapılanması uzun süreler almaktadır. Genel olarak NK hücrelerinde düzelmenin ardın- 26 XXXVII. Ulusal Hematoloji Kongresi

2 dan nakil sonrası 2-8 ay içerisinde sırasıyla CD8 + T hücreler, B hücreler ve CD4 + T hücreler normale dönmektedir. HKHN sonrası immun baskılanmanın devam ettiği, kronik VAH bulunan hastalarda infeksiyon gelişimi en önemli morbidite ve mortalite nedenidir (9). Düşük B lenfosit sayısı, CD4/ CD8 oranının ters dönmesi ve immunoglobulin sentezinde azalma geç infeksiyonların gelişmesi ile ilgili risk faktörleridir. Nakil sonrası > 2 yıl takiplerde fırsatçı infeksiyonlar genellikle VAH nedeniyle devam eden immunosupresif tedavi sürecinde ortaya çıkmaktadır. Nakil sonrası immun sistemin yeniden yapılanması sürecinde hastanın yaşı, nakil tipi, kök hücre kaynağı, doku uyumu, hazırlama rejimi, hastalık tanısı, tanı- nakil arası süre ve devam eden immunosupresif tedavi önemli rol oynamaktadır (4). Göz geç bulguları Geç yan etkiler arasında mikrovasküler retinopati, optik disk ödemi, kanama ilişkili komplikasyonlar ve enfeksiyöz retinit yer almaktadır. Mikrovasküler retinopati, hazırlama rejiminde tüm beden ışınlaması (TBI) veya busulfan/siklofosfamid kullanılan hastalarda immunosupresif tedavi sürecinde ortaya çıkmaktadır. İmmunosupresif tedavi doz azatlımı veya kesilmesi durumunda retinal lezyonlarda gerileme izlenmektedir (10, 11). HKHN sonrası ön segmenti en sık etkileyen geç yan etkiler katarakt oluşumu ve keratokonjonktivitis sicca sendromudur. Zaman içerisinde nakil sonrası 10 yıllık takiplerde özellikle TBI sonrasında ve > 3 ay süre ile kortikosteroid kullanılan hastalarda katarakt sıklığı % 80 oranlarına yükselmektedir (12). Bu hastalarda katarakt gelişimi riskini arttıran faktörler arasında nakil anında ileri yaş, yüksek TBI dozu, allojeneik KHN yapılması ve steroid kullanımı yer almaktadır. Kronik VAH ile ilişkili göz bulguları arasında kuru göz, skatrisyel konjonktivit, uveit, enfeksiyöz konjonktivit, keratokonjonktivitis sicca yer almaktadır. Okuler VAH % oranında izlenmektedir (13, 14). Pulmoner geç etkiler Pulmoner geç etkiler; hem hava yollarını hem de akciğer parankimini etkileyen pulmoner sorunlar HKHN sonrasında % oranında izlenmektedir. Nakil sonrası gelişen pulmoner sorunların zamanlaması; 3 ay ile 2 yıl arasındaki süre gecikmiş, 2 yıl ile 10 yıl arasındaki süre geç ve > 10 yıl çok geç olarak sınıflandırılabilir (15). HKHN sonrası morbidite ve mortalitenin en önemli nedenlerinden birisi pulmoner komplikasyonların gelişmesidir. Hazırlama rejiminde yer alan sitotoksik ajanlar pulmoner interstisyel fibrozise neden olabilmektedir. İnfeksiyon ilişkili olmayan gecikmiş pulmoner sorunlar arasında en sık bronşiolitis obliterans (BO), bronşiolitis obliterans organize pnömoni (BOOP), idyopatik pnömoni sendromu (IPS) yer almaktadır. Pulmoner sorunları olan hastalarda 5 yıllık sağ kalım oranları azalmaktadır. Akraba dışı nakil yapılması, hazırlama rejimi, yaygın kronik VAH olması, eşlik eden infeksiyonlar, kemoterapi/ radyoterapi öyküsü ve ileri evre hastalık olması pulmoner sorunların gelişimi açısından risk faktörü oluşturmaktadır (15-17). Solunum fonksiyon testinde (SFT) zorlu ekspiratuar hacim (FEV1) ve FEV1/ zorlu akciğer kapasitesi (FVC) oranında azalma obstrüktif hava yolu hastalığının, total akciğer kapasitesi (TAK) ve karbon monoksit difüzyon kapasitesinde (DLCO) azalma ise restriktif akciğer hastalığının göstergesidir. Bronşiolitis obliterans; özellikle küçük hava yollarını etkileyen inflamatuar hasardır. Başlangıç evresinde obstrüktif solunum yolu hastalığı bulguları izlenirken, ileri evre hastalarda peribronşial fibrozis nedeniyle hem obstrüktif hem de restriktif değişiklikler ortaya çıkmaktadır. Kuru öksürük, ilerleyici nefes darlığı ve hırıltılı solunum klinik bulgularıdır. Eşlik eden infeksiyon olmadığı sürece ateş olmamaktadır. Sadece SFT bozukluğu ile karakterize klinik olarak bulgusu olmayan BO hastası olabilmektedir. Erken evrelerde akciğer grafisi normal izlenirken, ileri evre hastalarda hava hapsi izlenmektedir. Mozaik görünüm BO ın karakteristik özelliğidir. Biyopsi ile kanıtlı BO akciğerde kronik VAH nın tek tanısal kriteridir. Klinik olarak BO tanısı konulması için gerekli kriterler; 1) FEV1/FVC oranının < 0.7 olması ve FEV1 in < % 75 olması, 2) Yüksek çözünürlüklü akciğer tomografisinde hava hapsi olması, küçük hava yollarında kalınlaşma veya bronşektazi olması, 3) solunum yolunda infeksiyon bulgusu olmamasıdır (15). Allojeneik KHN yapılmış 2152 hastada BO sıklığı % 8.3 olarak bildirilmiştir (17). BO genellikle kronik VAH nın pulmoner bulgusu olarak ortaya çıkmaktadır. Çevre kanı kaynaklı kök hücreden nakil yapılması, VAH proflaksisi için metotreksat kullanılması, ileri yaş, busulfan temelli myeloablatif rejimler, eşlik eden solunum yolu viral infeksiyonu ve serum immunoglobulin düzeylerinde azalma BO gelişimi için risk faktörleridir (4, 15). Tedavide genel olarak kronik VAH tedavisi temel alınmaktadır. HKHN sonrası obstrüktif hava yolu hastalığının tedavisinde inhaler kortikosteroid ve bron Ekim 2011, Ankara 27

3 kodilatör kullanımı etkili olabilmektedir. Düzenli aralıklarla SFT yapılması erken tanı konulmasını sağlamaktadır. Bronşiolitis obliterans organize pnömoni; kriptojenik organize pnömoni olarak da ifade edilen bronşiolleri, alveoler duktusları ve alveolü tutan klinikopatolojik bir sendromdur. Alveol lumeninde granulasyon dokusu birikimi ile tıkaç oluşur. HKHN alıcılarında BOOP hava yolu hastalığından çok interstisyel pnömoni şeklinde görülmektedir. Nakil sonrası 1-12 ay sürecinde ortaya çıkmaktadır ve sıklığı % 2 dir. Klinik genellikle akut olarak ortaya çıkmaktadır. Kuru öksürük, nefes darlığı ve ateş klinik bulgularıdır. Akciğer grafisinde çevresel yamasal konsolidasyon alanları, buzlu cam alanları ve noduler opasiteler izlenmektedir. SFT inde TAK ve DLCO da azalma ile karakterize restriktif bozukluk izlenmektedir. Eşlik eden infeksiyonların dışlanması için bronkoskopi ve bronkoalveoler lavaj (BAL) incelemesi etkili olmaktadır. Kesin tanı histopatolojik bulgulara dayanmaktadır. Bronkoskopinin kontrendike olduğu durumlarda uygun hastalarda video aracılı torakoskopik cerrahi ile akciğer biyopsisi alınabilmektedir. İdiopatik pnömoni sendromu; alt solunum yollarında infeksiyon bulgusu olmaksızın alveoler hasar ile karakterizedir. Hastalar nefes darlığı, kuru öksürük, hipoksi ve radyolojik infiltratlar ile başvurmaktadır. HKHN sonrasında genellikle 4 ay içerisinde ortaya çıkmaktadır. TBI, nakil öncesi kemoterapi, vericinin sitomegalovirüs serolojisinin pozitif olması, tanı- nakil arası sürenin uzun olması, VAH olması ve nakil aşamasında ileri yaş IPS gelişimi açısından risk faktörleridir (17). Klinik ve radyoloji bulgular özgül olmayıp infeksiyöz pnömoniden farklı değildir. SFT inde restriktif bulgular izlenmektedir. İnfeksiyöz nedenlerin BAL veya akciğer biyopsi ile dışlanması gerekmektedir. Akciğer biyopsisinde yaygın alveoler hasar, organize veya akut pnömoni ve interstisyel lenfositik inflamasyon görülebilmektedir (17). Destek tedavi uygulanmaktadır. Kortikosteroid içeren rejimler etkili olabilmektedir. Geç pulmoner toksisite sendromu; interstisyel pnömoni ve fibrozis ile karakterizedir. Siklofosfamid, cisplatin ve BCNU içeren kemoterapileri alan hastalarda ortaya çıkabilmektedir. Kuru öksürük, nefes darlığı ve ateş klinik bulgularıdır. SFT inde DLCO azalmaktadır. Kortikosteroid tedavi ile yanıt alınabilmektedir (17). Kardiyak geç etkiler Kardiyak geç etkiler; HKHN sonrası kardiyak ve kardiyovasküler geç etkiler nadir bildirilirken son yıllarda uzun dönem hayatta kalan hasta sayısında artışla birlikte kardiyak sorunlarda da artış izlenmektedir (18-20). Allojeneik KHN sonrası > 2 yıl hayatta kalmış 265 hastanın geriye dönük analizinde % 6.8 oranında arteriyel vasküler olay saptanmıştır. KVO sıklığı yıllar içerisinde ilk 5 yılda % 1.5 tan 25 yılda % 22.1 e yükselmiştir. Nakil aşamasında ileri yaş olan hastalarda KVO gelişme sıklığı artmaktadır. Hipertansiyon, diyabet, dislipidemi, sigara, fiziksel hareketsizlik veya obezite risk faktörlerinden en az 2 tanesinin ileri yaşa eşlik ediyor olması nakil sonrası KVO gelişme riskini arttırmaktadır. Otolog KHN hastalarında KVO gelişme sıklığı allojeneik KHN hastalarına göre düşüktür (% 2.3 vs 7.5). Yaşa göre düzeltildiğinde allojeneik KHN alıcılarında KVO görece riski otolog KHN ne göre 7 kat yüksektir (20). KVO HKHN sonrasında subklinik bir tablo ile ortaya çıkabileceği gibi konjestif kalp yetmezliği ile de ortaya çıkabilmektedir. Geç KVO gelişmesi açısından risk yaratan faktörler arasında; antrasiklin kümülatif dozu, nakil öncesi göğse radyoterapi uygulanması, nakil öncesi kardiyak fonksiyon, hazırlama rejiminin yoğunluğu ve tipi yer almaktadır. Nakil sonrası endokrin fonksiyon bozukluğu, immunosupresif tedavilerin uzun süre kullanılması, inflamatuar sitokinlerde artış veya sedanter yaşam tarzı KVO risk faktörleri arasındadır (20). Allojeneik HKHN sonrası KVO gelişme sıklığının daha yüksek olması bu hastalarda KVO patogenezinde eşlik eden VAH nın rolü olabileceğini düşündürmektedir (21). HKHN sonrası hiperinsülinemi, bozulmuş glükoz toleransı, hipertrigliseridemi, yüksek dansiteli lipoprotein kolesterol (HDL) düzeyinde düşüklük ve gövdesel obezite allojeneik KHN yapılan hastalarda daha sık ortaya çıkmaktadır. Geç kardiyovasküler sorunlar arasında kardiyomyopati, aşikar konjestif kalp yetmezliği, kalp kapak fonksiyon bozukluğu veya aritmiler yer almaktadır. Metabolik sendrom (MS); gövdesel obezite, aterojenik dislipidemi, hipertansiyon, insülin direnci, proinflamatuar ve protrombotik kardiyovasküler risk faktörlerinin birikimi ile karakterizedir. Uzun dönem hayatta kalan HKHN alıcılarında MS tanısının konulması KVO gelişme riskini azaltarak morbidite ve mortaliteyi azaltacaktır. HKHN sonrası > 5 yıl tam yanıtta izlenen 85 hastanın geriye dönük analizinde 30 hastada insülin diren- 28 XXXVII. Ulusal Hematoloji Kongresi

4 ci, 29 hastada (17 otolog, 12 allojeneik KHN) ise MS saptanmıştır. MS tespit edilen HKHN alıcılarında plazma insülin ve leptin düzeyinde artış, adiponektin düzeyinde azalma izlenirken, TNF- α düzeyinde fark saptanmamıştır. Çok değişkenli analizde yaş, insülin direnci, hipogonadizm ve leptin düzeyleri MS gelişimi üzerinde etkili bulunmuştur. Nakil hastalarında mevcut hastalık tanısı, kemoradyoterapi öyküsü, immun sistemin yeniden yapılanması, infeksiyon ilişkili sitokin salınımı, kronik inflamatuar süreç, bozulmuş fibrinolizis ve VAH nın önlenmesi veya tedavisi için uygulanan tedavi seçenekleri adipohormon dengesizliği ve insülin direncine neden olarak MS gelişimi üzerinde rol oynayabilmektedir (22). MS aterosklerotik kardiyovasküler hastalık riskini artırmaktadır. Allojeneik KHN sonrası > 1 hayatta kalan ve remisyonda olan 86 hastanın analizinde % 49 oranında saptanan MS sıklığı, yaş ve cinsiyet uyumlu sağlıklı kontrol grubuna göre 2.2 kat fazladır. HKHN alıcılarında kan basıncı yüksekliği (%56) ve hipertrigliseridemi (% 58) daha sık izlenirken gövdesel obezite (% 44), kan şeker yüksekliği (% 41) ve HDL kolesterol düşüklüğü (% 41) açısından fark izlenmemektedir (23). Karaciğer ilişkili geç etkiler Karaciğer ilişkili geç etkiler; klinik ve laboratuar bulguları, öyküde karaciğer ilişkili bulguların olması, VAH olması ve infeksiyon varlığı ayırıcı tanıda rol oynamaktadır. Bu hastalarda viral hepatit reaktivasyonu ile VAH ayırıcı tanısında karaciğer biyopsisi önemli olmakla birlikte her zaman biyopsi yapılması mümkün olmamaktadır. Uzun dönem takipli hastalarda hepatit B (HBV) ve hepatit C (HCV) enfeksiyonu sırasıyla % 3.1 ve % 6 oranında görülmektedir. HBV ve HCV negatif vericiden nakil olan hastalarda sırasıyla % 2 ve % 7.4 oranında hepatit izlenirken, vericide HBV ve HCV pozitif olması sırasıyla % 2.6 ve % 3.6 oranında izlenmektedir (24). Günümüzde transfüzyon ilişkili hepatit bulaş riski azalmakla birlikte kronik viral hepatit klinik olarak önemli bir sorun olmaya devam etmektedir. Nakil sonrası uzun süre hayatta kalan hastalarda viral hepatit, demir yükü ve kronik VAH kronik karaciğer hastalığı gelişimi açısından risk faktörleridir. Geriye dönük analizlerde nakil sonrası > 10 yıl hayatta kalan hastalarda siroz gelişme olasılığı % 0.6, > 20 yıl hayatta kalan hastalarda ise % 3.8 olarak bildirilmiştir. Siroz gelişimi ile ilişkili en önemli faktör özellikle HCV olmak üzere kronik viral hepatittir. Demir yükü de hepatik fibrozis, siroz ve hepatosellüler karsinom gelişimi açısından risk faktörüdür (25). Böbreklerle ilişkili geç etkiler Böbreklerle ilişkili geç etkiler; nakil sonrasında kronik böbrek hastalığı (KBH) son evre böbrek yetmezliği ile sonuçlanabilmektedir. Nefrotoksik ilaç kullanımı böbrek fonksiyon bozukluğunun en önemli nedenidir. Nakil aşamasında ileri yaş, kadın hasta, nakil sonrası hipertansiyon, nakil öncesi düşük glomerüler filtrasyon hızı, hazırlama rejiminde fludarabin ve tek doz TBI kullanılması, VAH varlığı KBH gelişimi açısından risk faktörüdür (15). Myeloablatif allojeneik KHN yapılmış 363 hastanın KBH gelişimi açısından incelendiği çalışmada ortanca 2.6 yıl takip sonunda % 23 hastada KBH geliştiği tespit edilmiştir (26). Kronik VAH nın renal bulgularından birisi nefrotik sendromdur. Bu hastalarda siklosporin ve kortikosteroid tedavisine yanıt alınmaktadır. Endokrin geç etkiler Endokrin geç etkiler; kemoterapi, radyoterapi ve HKHN sonrasında gelişebilmektedir. Hazırlama rejiminde TBI kullanılması, kronik VAH ve uzamış kortikosteroid kullanımı endokrin komplikasyonlara neden olabilmektedir. Uzun dönem hayatta kalan hastalarda pituiter, gonadal, tiroid ve adrenal fonksiyon bozukluğu gelişme riski artmaktadır. Nakil sonrası ilk 1 yıllık takipte subklinik, kompanse hipotiroidi % 7-15 oranında izlenmektedir. Aşikar hipotiroidi genellikle doğrudan tiroid bezinin hasarı sonucunda oluşmaktadır ve tanı nakilden ortalama 4 yıl sonra konulmaktadır. Radyoterapi sonrasında otoimmun tiroidit ve hipertiroidi de gelişebilmektedir. Boyun bölgesine uygulanan radyoterapi ve TBI tiroid malignitesi gelişme riskini arttırmaktadır. Kronik VAH nedeniyle uzun süre kortikosteroid tedavi uygulanan hastalarda pituiter- adrenal aks baskılanmaktadır. Egzojen kortikosteroid maruziyetinin sonlanması ile adrenal fonksiyon zaman içerisinde normale dönmektedir. Uzamış kortikosteroid kullanımı durumunda adrenal yetmezlik gelişme riski nedeniyle tedavi kesilmeden önce adrenal aksın değerlendirilmesi önerilmektedir. Bu hastalarda stres yaratan durumlarda kısa süreli kortikosteroid desteği gerekebilmektedir. HKHN alıcılarında en önemli metabolik kemik hastalığı osteoporozdur. Avasküler nekroz veya osteoporozis gibi metabolik kemik hastalığı sıklıkla allojeneik KHN uygulanan hastalarda görülmek Ekim 2011, Ankara 29

5 tedir. Allojeneik KHN alıcılarında kemik mineral dansitesinde azalma % oranında, avasküler nekroz ise % 6-19 oranında izlenmektedir (27). Allojeneik KHN sonrasında kemik kaybına neden olan risk faktörleri arasında yüksek doz kemoterapi, kalsinörin inhibitörleri ile immunosupresif tedavi uygulamak, VAH nedeniyle uzamış kortikosteroid kullanımı, hipogonadizm, yaş, düşük beden kitle indeksi, hızlı kilo kaybı ve uzamış immobilizasyon yer almaktadır. Osteoporotik kırık oluşma riski 3 aydan uzun süre ile 5 mg/gün prednizolon kullanımı ile artmaktadır. Gonad fonksiyonlarında bozulma HKHN sonrası sıklıkla görülmektedir. Nakil öncesi ablatif hazırlama rejimleri prematür ovarian yetmezliğe neden olmaktadır. Kemoterapi dozu ve uygulama süresi over yetmezliği üzerinde etkili faktörlerdir. Aynı hazırlama rejiminin uygulandığı hastalarda over yetmezliği gelişmesi üzerinde etkili en önemli faktör yaştır. Primer over yetmezliğinde amenore, gonadotropinlerde artış ve östradiol düzeylerinde azalma izlenmektedir. Bu hastalarda hormon replasman tedavisi ile over fonksiyonlarında düzelme olabilmektedir (28). HKHN sonrası fertilitenin korunması uzun dönem hayatta kalan hastaların yaşam kalitesi üzerinde olumlu etki göstermektedir. HKHN uygulanan hastalarda gebelik sıklığı < % 2 dir (4). Otolog ve allojeneik KHN yapılmış hastaların incelendiği çok merkezli CIBMTR verisinde 178 gebelik tanımlanmıştır. Gebeliklerin 83 ü kadın HKHN alıcısında gelişirken, 85 i erkek hastaların eşlerinde tespit edilmiştir (29). Over yetmezliği osteoporoz ve KVO gelişme riskini arttırmaktadır. Uzun dönem takiplerde spermatogenez % 10-15, over fonksiyonlarında düzelme ise % 5-10 oranında izlenmektedir (2). TBI ile nakil yapılan hastalarda yüksek oranda gonadal yetmezlik ortaya çıkmaktadır. Nakil anında < 25 yaşında olmak, kronik VAH olmaması spermatogenezi olumlu etkilemektedir (30). İkincil kanserler İkincil kanserler; allojeneik KHN alıcılarında hazırlama rejiminde TBI ve kemoterapi kullanılması sonucunda ortaya çıkabilmektedir. Radyoterapi ve kemoterapinin mutajenik etkisi, hastanın kanser gelişimi konusunda genetik yatkınlığı, uzamış immunosupresyon ve ileri yaş ikincil kanserlerin oluşmasında etkili olmaktadır. İkincil kanserler solid organ tümörleri, hematolojik kanserler veya nakil sonrası lenfoproliferatif hastalık olarak ortaya çıkabilmektedir (2). Kaynaklar 1. Armenian SH, Bhatia S. Cardiovascular disease after hematopoietic cell transplantation: lessons learned. Haematologica 2008; 93: Mohty M, Apperley JF. Long- term physiological side effects after allogeneic bone marrow transplantation. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2010; Bevans M. Health related quality of life following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2010; Socie G, Salooja N, Cohen A, et al. Nonmalignant late effects after allogeneic stem cell transplantation. Blood 2003; 101: Hows JM, Passweg JR, Tichelli A, et al. Comparison of long term outcomes after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation from matched sibling and unrelated donors. Bone Marrow Transplant 2006; 38: Pallua S, Giesinger J, Oberguggenberger A, et al. Impact of GvHD on quality of life in long term survivors of haematopoietic transplantation. Bone Marrow Transplant 2010; 45: Lee SJ, Klein JP, Barrett AJ, et al. Severity of chronic graft versus host disease: association with treatment related mortality and relapse. Blood 2002; 100: Sullivan KM, Agura E, anasetti C, et al. Chronic graft versus host disease and other late complications of bone marrow transplantation. Semin Hematol 1991; 28: Tomblyn M, Chiller T, Einsele H, et al. Guidelines for preventing infectious complications among hematopoietic cell transplantation recipients: a global perspective. Biol Blood Marrow Transplant 2009; 15: Lopez PF, Sternberg P Jr, Dabbs CK, et al. Bone marrow transplant retinopathy. Am J Ophthalmol 1991; 112: O Riordan JM, FitzSimon S, O Connor M, et al. Retinal microvascular changes following bone marrow trasplantation: the role of cyclosporine. Bone Marrow Transplant 1994; 13: Tichelli A, Gratwohl A, Egger T, et al. Cataract formation after bone marrow transplantation. Ann Intern Med 1993; 119: Belkacemi Y, Labopin M, Vernant JP, et al. Cataracts after total body irradiation and bone marrow transplantation in patients with acute leukemia in complete remission: a study of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 41: Riemens A, Boome L, Imhof S, et al. Current insights into ocular graft versus host disease. Curr Opin Ophthalmol 2010; 21: Tichelli A, Rovo A, Gratwohl A.Late pulmonary, cardiovascular, and renal complications after hematopoietic stem cell transplantation and recommended screening practices. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2008; XXXVII. Ulusal Hematoloji Kongresi

6 16. Solh M, Arat M, Cao Q, et al. Late onset noninfectious pulmonary complications in adult allogeneic hematopoietic cell transplant recipients. Transplantation 2011; 91: Afessa B, Litzow MR, Tefferi A. Bronchiolitis obliterans and other late onset non- infectious pulmonary complications in hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2001; 28: Tichelli A, Bhatia S, Socie G. Cardiac and cardiovascular consequences after hematopoietic stem cell transplantation. Br J Haematol 2008; 142: Abou- Mourad YR, Lau BC, Barnett MJ, et al. Long term outcome after allo- SCT: close follow- up on a large cohort treated with myeloablative regimens. Bone Marrow Transplant 2010; 45: Tichelli A, Bucher C, Rovo A, et al. Premature cardiovascular disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Blood 2007; 110: Tichelli A, Passweg J, Wojcik D, et al. Late cardiovascular events after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a retrospective multicenter study of the late effects working party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Haematologica 2008; 93: Annaloro C, Usardi P, Airaghi L, et al. Prevalence of metabolic syndrome in long- term survivors of hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2008; 41: Majhail NS, Flowers ME, Ness KK, et al. High prevalence of metabolic syndrome after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2009; 43: Locasciulli A, Testa M, Valsecchi MG, et al. The role of hepatitis C and B virus infections as risk factors for severe liver complications following allogeneic BMT: a prospective study by the infectious disease working party of the European Blood and Marrow Transplantation Group. Transplantation 1999; 68: Strasser SI, Sullivan KM, Myerson D, et al. Cirrhosis of the liver in long term marrow transplant survivors. Blood 1999; 93: Kersting S, Hene RJ, Koomans HA, et al. Chronic kidney disease after myeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2007; 13: Hautmann AH, Elad S, Lawitschka A, et al. Metabolic bone disease in patients after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: report from the consensus conference on clinical practice in chronic graft versus host disease. Transplant Int 2011; 24: Liu J, Malhotra R, Voltarelli J, et al. Ovarian recovery after stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2008; 41: Loren AV, Chow E, Jacobsohn DA, et al. Pregnancy after hematopoietic cell transplantation: a report from the late effects working committee of the center for international blood and marrow transplant research (CIBMTR). Biol Blood Marrow Transplant 2011; 17: Rovo A, Tichelli A, Passweg JR, et al. Spermatogenesis in long term survivors after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation is associated with age, time interval since transplantation, and apparently absence of chronic GVHD. Blood 2006; 108: Ekim 2011, Ankara 31