NİLGÜN ÇERİKÇİOĞLU MARMARA ÜNİV. TIP FAKÜLTESİ TIBBİ MİKROBİYOLOJİ A.D. KLİMUD 2013 ANTALYA

Transkript

1 NİLGÜN ÇERİKÇİOĞLU MARMARA ÜNİV. TIP FAKÜLTESİ TIBBİ MİKROBİYOLOJİ A.D. KLİMUD 2013 ANTALYA

2 İnvazif Fungal Enfeksiyon ( İFE ) Epidemiyolojisi Candida Azol proflaksisi Aspergillus Kötü prognoz Erken tanı uygun tedavi

3 Tedavi Seçenekleri ; Vorikonazol ( VKZ ) Lipozomal amfoterisin B ( LAB ) Amfoterisin B lipit kompleks ( ABLK ) Posokonazol ( PKZ ) Ekinokandinler ( EKN ) İtrakonazol ( İKZ ) ( ABPA olgularında )

4 Aspergillus türlerinde azol etki mekanizması : Lanosterol 14 α demetilaz Sterol ( CYP51A ) Vorikonazol için!!!!!!! -MİK -Direnç ARTIŞ İ.A. tedavide başarısızlık

5 İA Etkeni Türlerde Direnç : A. fumigatus kompleks Aspergillus Seksiyon fumigati altcins fumigati A. lentulus A. udagawe A. viridinutans Neosartoria pseudofisher Azollere, AB ye duyarlılık Gerçek prevalans? (Ref1)

6 Doğal Direnç Aspergillus türleri İnterensek direnç ( A. fumigatus ) FKZ CYP51A İzoenzim AF51A, AF51B mutasyonları FKZ nin hedefe ZAYIF bağlanması Etki ( Ref 2)

7 A.fumigatus Enfeksiyonu Sürecinde Direnç Filamantöz mantarlarda gen aktarımına bağlıdirenç? Tek çekirdekte spontan mutasyon Fenotipe yansıma Dirençli hif spor üretimi tüm çekirdeklerde mutasyon dirençli yeni organizmaların yayılımı

8 Önceden Azol İle Karşılaşmaya Bağlı Direnç ( 1-30 ay azol tedavisi sonrası) 1999 ilk İKZ direnci bildirisi ( İngiltere ) %1 % 8 ( 2004 ) VKZ, PKZ a çapraz direnç ( Nadiren önceden azol tedavisi almamış olgular ) ( Ref 3)

9 AF51A Nokta Mutasyonları( Sıcak noktalar ) 54. kodonda ( G54) mutasyonu Glisin Valin, glutamik asit, arjinin İKZ ve PKZ çapraz direnci 220. kodonda ( M220 ) mutasyonu Metionin Valin, lizin, treonin İKZ, PKZ, VKZ, Ravukonazol ( RKZ ) çapraz direnci ( Ref 2,4 )

10 Önceden Azol Tedavisi Almamış Akut İ. A. Hasta İzolatlarında Kazanılmış Direnç Hastalık sürecinde Spor üretimi ( - ) Hifal uzama ( + ) Dış ortamdan kazanılmış Dirençli Sporlar Hifal uzama ve dokuda yayılım Tarımda kullanılan azol fungisitler Hollandada dirençli A. fumigatus izolatlarının % 90 ında baskın mekanizma

11 Mekanizma : CYP51A geninde promotor bölgede mutasyon TR34/ L 98 H mutasyonu Promotor bölgeye giren 34 baz çifti tekrarı 98. kodonda Lösin Histidin Sonuç : İKZ, VKZ, PKZ çoklu direnç ( Ref 1 )

12 Hollanda, 28 merkez A.fumigatus klinik izolatı 1999 sonrasıdöneme ait 32 izolatda : - İKZ direnci - VKZ, PKZ, RKZ direnci -TR34 / L98H mutasyonu Yıllık prevalans %1.7 % 6.5 Çin, Hindistan bildirileri PAN-AZOL DİRENCİ

13 Deneysel Koşullarda; Tabiatta eşeyli çaprazlaşmaya bağlı yayılım? Ref (7)

14 Yeni Bir Mutasyon: Hollanda, 2013 Multiple miyeloma hastası, B.A.L A.fumigatus izolatı VKZ için MİK 16 µg / ml. İKZ PKZ Direnç CYP51A dizi analizi; TR46 / Y121F / T289A (iki nokta mutasyonu) 60 km. uzakta yaşayan bir başka olgu Ref (6)

15 Belçika, 2012 Çevresel A.fumigatus kökenlerinde CY51A analizi: TR 46 /y121 F/ T289 A bulgusu Geriye dönük analizler , 1315 A.fumigatus klinik izolatı(azol tdv. almamış)!!! 63 kökende (% 6.8) azollere direnç 47: TR34 /L98H 13: TR46 /Y121 F/ T289 A

16 Hastaların çoğu; Önceden azol tedavisi almamış Epidemiyolojik olarak ilişkisiz Olasıenfeksiyon kaynakları: Tarımsal AZOL ilaçları Dirençli ASKOSPOR KONİDYA RÜZGAR ile Ref(8)

17 Diğer Aspergillus türlerinde Azol direnci A.flavus A.terreus A.niger İKZ, VKZ, PKZ direnci (nadir) Çin de (Akciğer) A.flavus izolatları Hindistan da (Göz) VKZ direnci (+) Mekanizma??? Niçin nadir??? Ref(1,9)

18 EUCAST AZOLLER İÇİN SINIR DEĞERLERİ (ASPERGİLLUS ) İKZ 1 (H) 2 (D) VKZ 0.12 (H) 0.25 (D) PKZ 1 (H) 2 (D) Ref (10)

19 TR34 (daireler) TR46 (kareler) Ref(11)

20 Aspergillus türlerinde Amfoterisin B Direnci A.terreus Ergosterol miktarı Katalaz üretimi A.flavus Direnç ve MİK İntrensek direnç???? A.nidulans A.lentulus A.fumigattiaffinis A.ustus Direnç bildirimleri Ref(1,12,13)

21 Aspergillus türlerinde Ekinokandinlere Direnç A.nidulans A.ustus Kaspofungin için duyarlılıkta azalma Dirençli popülasyonun seçilmesi?? Duyarlılık testleri Ø Prevalans?? Ref(1)

22 KAYNAKLAR 1- Vermeulen E, Cooreman S, Maertens J, et al. Azole resistance in Aspergillus: An emerging pathogen. Acta Clinica Belgica. 2012, 67-5; Warrilow AGS, Melo N, Martel M C, Parker EJ, et al. Expression, purification, and characterization of Aspergillus fumigatus sterol 14-_ Demethylase (CYP51) Isoenzymes A and B. Antimicrob Agents Chemother. 2010, 54; Howard SJ, Cerar D, Anderson MJ et al. Frequency and Evolution of Azole Resistance in Aspergillus fumigatus Associated with Treatment Failure. Emerg Infect Dis. 2009, 15; CDC; 24/7.

23 4- Rodriguez-Tudela JL, Alcazar-Fuoli L, Mellado E,et al. Epidemiological cutoffs and resistance to azole drugs in Aspergillus fumigatus. Antimicrob Agents Chemother. 2008, 52; Kibbler C. Emergence of azole resistance in Aspergillus fumigatus and spread of a single resistance mechanism. PLoS Med 5(11): e219. doi: /journal.pmed , November 11, Vermeulen E, Maertens J, Schoemans H, et al. Azole resistant Aspergillus fumigatus due to TR46/Y121F/T289A mutation emerging in Belgium, July , 1-3.

24 7-Camps SMT, Rijs AJM, Klaassen CHW, et al. Molecular epidemiology of Aspergillus fumigatus isolates harboring the TR34 /L98H azole resistance mechanism. J Clin Microbiol. 2012, 50; van der Linden JWM, Camps SMT, Kampinga GA, et al. Aspergillosis due to Voriconazole highly resistant Aspergillus fumigatus and recovery of genetically related resistant isolates from Domiciles. Clin Infect Dis. 2013;57: Faten AW, Suhail A, Khan Z. Molecular identification and antifungal susceptibility profile o f Aspergillus flavus isolates recovered from clinical specimens in Kuwait. BMC Infectious Dis. 2013, 13: 126;

25 10- Hamprecht A, Buchheldt D, Vehreschild J, et al. Azole resistant invasive aspergillosis in a patient with acute leukemia in Germany Chowdhary A, Kathuria S, Xu J, et al. Emergence of azole-resistant Aspergillus fumigatus strains due to agricultural azole use creates an increasing threat to human health. PLOS pathogens; 9(10); e , doi: / journal.ppat , 2013.

26 12-Blum G, Perkhofer S, Haas H, et al. Potential basis of amphotericin B resistance in Aspergillus terreus. Antimicrob Agents Chemother. 2008, 52; Lass Fl örl C. In vitro susceptibility testing in Aspergillus species. Future Microbiol. 2010, 5;