Tekrarlayan Gebelik Kayıpları: Epidemiyoloji, tanımlar ve etiyolojik faktörler

Transkript

1 Tekrarlayan Gebelik Kayıpları: Epidemiyoloji, tanımlar ve etiyolojik faktörler Dr. İbrahim Egemen ERTAŞ Sağlık Bilimleri Üniversitesi Tepecik EAH Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği TJOD İzmir Şubesi Bölge Toplantısı - 20 Ekim 2016

2 Tanım Tekrarlayan gebelik kaybı (TGK), empati ve anlayış gerektiren ve ek olarak tıpkı fetal ve neonatal ölüm gibi çiftler üzerinde emosyonel travmatik durum yaratan bir süreç Multipl etiyolojili, heterojen ve kompleks bir üreme problemi

3 İnsidans Kadınların ortalama ~%15 i düşük yaşıyor. %2 si ise 2 ardışık düşük %0.7 si ise 3 ardışık düşük

4 Tanım 20 haftadan önce arka arkaya 3 veya fazla gebelik kaybı, (intrauterine olması şart değil) Bu tanımlamaya göre sıklığı 1/300 Jauniaux E. Hum Reprod, 2006 Greentop Guideline 17. RCOG, 2011

5 TGK: İki veya daha fazla klinik gebelik (usg veya histopatolojik tanılı) kaybı, ardışık olması şart değil (ASRM, 2013). Bu tanım ile insidans 1/100 %50 ye yakınında net açıklanabilir bir etiyoloji yok. Committee Opinion. Fertil Steril, 2012 and 2013

6 Düşüklerin büyük kısmı sporadik. En az %50 si maternal yaş ile artan koromozomal anormallikler sonucu meydana gelmekte Committee Opinion. Fertil Steril, 2012 and 2013

7 Açıklanamayan tekrarlayan düşük için; biyokimyasal gebelik kaybı veya lokalizasyonu bilinmeyen gebelik (PUL) kaybı durumlarının (USG ile görüntülenemeyen gebelik kayıpları) önemi var mı? hipotezine cevap arandı.

8 Spontan konsepsiyon sonrası; açıklanamayan üç veya daha fazla ardışık gebelik kaybı olan olgularda; 1) USG ile veya histolojik olarak gösterilmiş 12 haftadan küçük intrauterine düşük, 2) biyokimyasal gebelik kaybı, 3) lokalizasyonu bilinmeyen gebelik (PUL) kaybı durumlarının gelecek canlı doğum için benzer negatif prognostik etkileri olduğu gösterildi. (Canlı doğum açısından %10 luk azalma)

9 Bu bağlamda; USG ile görüntülenemeyen gebelik kayıpları durumlarınında (anatomik lokalizasyon gözardı edilerek) tekrarlayan gebelik kaybı tanımlamasına eklenmesi gerektiği belirtildi.

10 Kinik pratik ve gelecekteki araştırmalar için; daha net, tutarlı ve yaygın olarak kullanılabilecek bir terminoloji oluşturuldu. Gebelik kaybının tipi ve haftası, önceki gebelik kayıplarının sayısı ve ultrasonografik detayların (FKA) çok iyi ifade ve dokumente edilmesi tavsiyesinde bulunuldu.

11 Erken gebelik kaybı: 10. gebelik haftasından önce spontan gebeliğin sonlanması Görülemeyen (USG ve histolojik olarak) gebelik kayıpları: 1) Biyokimyasal gebelik kaybı (β-hcg sevilerinde azalma) 2) Yeri bilinmeyen gebelik kaybının konservatif ve uterine küretaj ile rezolusyonu 3) Yeri bilinmeyen gebelik kaybının medikal tedavi ile rezolusyonu

12 Erken düşük: USG veya histolojik olarak gösterilmiş; 10 haftadan küçük intrauterine gebeliğin kaybı (anembriyonik düşük, yolk sak düşüğü ve kardiyak aktivite negatif embriyonik düşük) Fetal düşük: USG ye göre 10 haftalık (CRL 33 mm) olan fetusun kaybı

13 Tekrarlayan gebelik kaybı: İntrauterine olarak gösterilen veya gösterilemeyen tekrarlayan gebelik kayıpları Tekrarlayan düşük : Bütün tekrarlayan gebelik kayıplarının USG veya histolojik olarak intrauterine olarak gösterildiği durum

14 Tekrarlayan gebelik kaybı yada tekrarlayan düşük Sebebi nedir? Tekrarlar mı?

15 Primer TGK Sekonder TGK

16 Erken gebelik kaybı prevalans ve risk faktörleri İleri anne yaşı Over fonksiyonu bozulmakta, oosit kalitesi azalmakta ve kromozomal anomalili embriyo oranları artmaktadır. Önceki düşük sayısı İlk gebelik % düşük sonrası % düşük sonrası % düşük sonrası %31-33 Daha önce canlı doğum yapmak ise bir sonraki gebelikte düşük riskini azaltıyor. Clifford K. Hum Reprod, 1997

17 Parite arttıkça risk artıyor. BMI > 30 kg/m 2 risk artıyor. Gebelik haftası ilerledikçe düşük riski azalıyor. < 6 hafta risk % hafta arası risk %15 > 10 hafta risk %2-3 Heuser C. Am J Obstet Gynecol, 2010 Sugiura M.Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2015

18 Rekürrens riski açısından; gebelik kaybının kaçıncı gebelik haftasında olduğu bilinmeli TGK, tipik olarak benzer gebelik haftasında tekrarlamakta İlk gebelik kaybının oluştuğu gebelik haftası arttıkça; takip eden gebelikte rekürrens riski yükselmekte Hatasaka HH. Clin Obstet Gynecol, 1994 Heuser C. Am J Obstet Gynecol, 2010

19 Etiyoloji

20 Uterin Faktörler Konjenital uterin anomali %10-15 (En sık görüleni Uterin septum ve düşük riski >%60) Submukoz myom Endometriyal polip Servikal yetmezlik (2. trimester ağrısız spontan erken servikal dilatasyon) İntrauterin adezyonlar; postpartum ilk 4 haftada yapılan küretaj sonrası risk

21 Azalmış vaskülarite ve artmış inflamasyona sekonder endometriyal reseptivitede ve uterin distansiyonda bozulma ve anormal implantasyon

22 Uterin Faktörler Histerosalpingografi (HSG) Salin infüzyon sonohisterografi (SIS) Transvajinal 2D ve 3D USG Ofis ve Op. Histeroskopi

23 Uterin Faktörler HSG gerekli mi? Rahatsızlık, enfeksiyon riski nedeni ile uterus kavitesi hakkında aynı diagnostik sensitivitede olan ultrasonla salin infüzyon sonografi yapılabilir (SIS) Dreisler E. Fertil Steril 2014

24 Uterin Faktörler Septum rezeksiyonu TGK varlığında yapılmalı, %90 a varan başarılı gebelik oranları (+) Asherman, myoma uteri, poliplerde cerrahinin gebelik kaybını azalttığına dair kanıt yok. Uterin kavitede defekt varsa cerrahi düşünülmeli (ASRM 2012)

25 Endokrin Faktörler Diabetes Mellitus: HbA1c yüksekse > 8 gebelik kaybı ve konjenital anomali İyi kontrollü diabetde riski artırmıyor. Asemptomatik kadınlarda araştırma gerekli değildir (Royal College) HbA1c bakılabilir (ESHRE, ASRM)

26 Endokrin Faktörler Polikistik over sendromu (düşük riski %20-40) Mekanizma net değil Yüksek LH, total testosteron seviyelerinin ve insülin rezistansının endometriyal reseptivite üzerine negatif etkileri olduğu belirtilmekte

27 Endokrin Faktörler Tiroid disfonksiyonu (Hipotroidi) İyi tedavi edilen, ötiroid hastalarda risk artmıyor. Subklinik hipotiroidi (TSH >2.5 miu/l) Ötiroid, Tiroid peroxidaz antikor (anti TPO) varlığında abortus riski 2-3 kat artıyor TGK daki tiroid disfonksiyonu kontrolle aynı. RCOG TSH (ESHRE, ASRM) ve tiroidperoksidaz antikor bakılabilir. 1. trimester <2.5 altı, 2. ve 3. trimester <3 olmalı

28 Endokrin Faktörler TGK olan hastalar ilk trimesterde TSH <2.5 IU/ml olmalı

29 Endokrin Faktörler Hiperprolaktinemi Hipotalamo-pituiter-over aksını ve follikülogenezisi, oosit maturasyonunu negatif etkiler. Tedavi ile canlı doğum % Prolaktin bakılmalı (ASRM)

30 Endokrin Faktörler Luteal faz defekti ile düşük arasındaki ilişki tartışmalı ve net değil, bu yüzden luteal faz testleri önerilmiyor. Erken hafta düşüklerini önlemek için progesteron kullanımını destekleyen yüksek kalitede kanıt yok Practice Committe of the ASRM. Fertil Steril 2015 ESHRE. Fertil Steril 2013 RCOG, 2011

31 Alloimmun Faktörler HLA tipleme, desidual sitokin profili, antipaternal antikor, doğal öldürücü hücre seviyeleri, diğer immunolojik faktörler? İmmunmodulatör tedavilerin etkisi ispatlanamamış Endometriyal reseptivite testleri IVIG tedavisi Paternal lökosit immunizasyon önerilmemekte

32 Enfeksiyonlar TORCH, ureoplazma üreolitikum, mykoplazma hominis, klamidya sporadik düşüklerde fazla TGK etkisini gösteren kanıt yok. Rutin test gerekli değil. Bakterial vaginosis saptanması durumunda tedavi edilmeli. Birinci trimesterdeki enfeksiyon, ikinci trimester kaybına ve preterm doğuma sebep olabilir. Ancak daha önce 2. trimester düşüğü olana antibiyotik tedavisi verilmesi ile ilgili data yok.

33 Antifosfolipid antikor (AFA) sendromu Kompleks otoimmun sistemik patoloji (negatif yüklü fosfolipidlere yüksek afiniteli otoantikor) TGK ile ilişkilidir (%5-15) TGK en önemli, tedavi edilebilir nedeni

34 Antifosfolipid sendromu AFA; villöz sitotrofo. diferansiasyonu ve desiduaya ekstravillöz sitotrofo. invazyonunu inh. ve sinsityotro apoptozisi ile Plasental maternal alandaki spiral arter ve intervillöz alanda trombosit ve kompleman aktivasyonu, TXA2 artışı, PG I2 azalması ile Özellikle midtrimesterde uteroplasental damarlarda perfüzyon kaybı, trombus, plasental infarkt (fetal kayıp)

35 AFA sendromu Klinik Kriterler 3 arka arkaya erken spontan gebelik kaybı (10.hf dan önce) (anatomik, hormonal, maternal ve paternal genetik faktörler dışlandıktan sonra) 1 morfolojik olarak normal fetusun 10. hf sonrası açıklanamayan ölümü 1 plasental yetmezlik veya ağır preeklampsi, eklampsi nedeni ile 34. hf dan önce preterm doğum var ise Vasküler tromboz (venöz, arteriel, küçük damar)

36 Antifosfolipid sendromu Lab. Kriterler Plazmada Lupus antikoagülan (+) liği; 12 hf ara ile iki defa bulunmalı Antikardiyolipin antikor IgG veya IgM > 40 GPL veya MPL; 12 hf ara ile iki defa bulunmalı Anti beta2 glikoprotein 1 antikor IgG veya IgM; iki defa 12 hf ara ile > 99 persentil bulunmalı 1 klinik ve 1 lab. kriteri tanı için gerekli GPL: IgG Fosfolipid unit, MPL: IgM Fosfolipid unit 1 MPL: 1 mikrogram

37 Konjenital Trombofililer Doğal antikoagulanların yetmezliği Antithrombin III Protein C* Protein S* Genetik polimorfizm Factor V leiden mutation-activated protein C resistance Prothrombin G20210A mutationhyperprothrombinemia Ciddi venöz tromboembolik olaylar ile ilişkili mutation in methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) *: Asya ırkında görülen en sık kalıtsal trombofili Novak Jinekoloji, 15. baskı

38 Konjenital Trombofililer Spiral arter ve intervillöz boşluğun trombusu Suboptimal uteroplasental perfüzyon Midtrimester fetal kayıp, FBK, ablasyo, ağır preeklampsi TGK??

39 Konjenital trombofililer ve plasentanın aracılık ettiği gebelik komplikasyonları TGK, midtrimester fetal kayıp durumlarında konjenital trombofili testleri önerilmez çünkü ikisi arasında bağlantı çok zayıf ve antikoagulan tedavinin rekürrensi azalttığı gösterilmemiştir. FBK, ağır preeklampsi, plasenta dekolmanı gibi durumlarda konjenital trombofili testleri önerilmez çünkü birlikteliği için kanıt yok ve ve antikoagulan tedavinin rekürrensi azalttığı gösterilmemiştir. ACOG 2013 Low-Molecular-Weight Heparin for Placenta-Mediated Pregnancy Complications Study Group. Meta-analysis: Lancet, October 2016 MTHFR mutasyonu veya açlık homosistein seviyesi taraması önerilmez. (ACOG 2013)

40 Genetik Faktörler Erken gebelik kayıplarının %50-60 ında kromozomal bozukluk (trizomiler en sık) >10 haftadan sonraki gebelik kayıplarında aneuploidi ihtimali azalır.

41 Genetik Faktörler TGK olan çiftlerin %3 5 inde çiftlerden birinde dengeli yapısal kromozomal anomali saptanmakta (çoğu dengeli translokasyon taşıyıcısı (female grupta sık, taşıyıclık maternal kökenli ise gebelik kaybı şansı fazla), daha azı inversiyon). Karyotip analizi en son istenecek test %60

42 Genetik Faktörler Önceki gebelik kaybı sayısı (n) Normal karyotip oranı (%) Düşük oranı (%) Ogasawara M. Fertil Steril 2000

43 Düşüğün kromozom anomalisine bağlı olma riski, sayı arttıkça azalır. Eğer düşük materyalinde kromozom bozukluğu saptandıysa sonraki gebelikte prognoz daha iyi. Greentop Guideline 17. RCOG, 2011

44 Tekrar gebelik için 3 aydan daha az ara veren grupda (n:1100) tekrar gebe kalma süreleri ve toplam canlı doğum oranları; 3 aydan fazla ara veren gruba göre istatistiksel anlamlı olarak daha iyi Çiftler gebelik kaybı sonrası; 3 ay içinde psikolojik olarak hazır olduklarında tekrar gebelik denemelidir.

45 SONUÇLAR Öykü (önceki düşük sayısı, şekli ve haftası, ultrason bulguları, geçirilmiş ameliyatlar, enfeksiyonlar, 1. derece akraba ve kendinde venöz tromboemboli öyküsü) Uterin kavite iyi değerlendirilmeli Endokrin (HbA1c, TSH, prolaktin)

46 Anti KLA, LAK, anti β2gp1, trombosit seviyeleri Anne ve baba karyotip analizi Obezite, alkol, aşırı kahve, sigara gözden geçirilmeli

47 TGK önemli bir kısmında neden bulunamaz (%50-55) İlaçsız, yalnızca destekle %75 başarı Psikolojik destek verilmeli

48 Ancak yaş ve düşük sayısı arttıkça başarı azalmakta Fakat dört açıklanamayan düşük sonrası bile tedavisiz canlı doğum yapma ihtimalinin %50 olduğu çiftlere söylenmeli Yararı kanıtlanmamış tetkik ve tedaviler uygulanmamalı

49 Teşekkür ederim