T.C SAĞLIK BAKANLIĞI DR. LÜTFİ KIRDAR KARTAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ RADYASYON ONKOLOJİSİ KLİNİĞİ DR.ALPASLAN MAYADAĞLI

Transkript

1 T.C SAĞLIK BAKANLIĞI DR. LÜTFİ KIRDAR KARTAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ RADYASYON ONKOLOJİSİ KLİNİĞİ DR.ALPASLAN MAYADAĞLI GLİOBLASTOME MULTİFORMEDE KONKOMİTAN TEMAZOLAMİDLE HİPOFRAKSİYONE RADYOTERAPİ Dr.Fuzuli TUĞRUL (UZMANLIK TEZİ) İstanbul-2008

2 İÇİNDEKİLER ÖNSÖZ I ÖZET II 1. GİRİŞ ve AMAÇ 1 2. GENEL BİLGİLER Tedavi Yaklaşımları Cerrahi Radyoterapi Kemoterapi Temozolomid Farmakodinamik Özellikler Farmakokinetik Özellikler Glioblastoma Multiforme Tedavisinde Temozolomid Kullanımı Tolerabilite Radyoterapi fraksiyonları Standart fraksiyonasyon Hiperfraksiyonasyon Akselere fraksiyonasyon Akselere hiperfraksiyonasyon Hipofraksiyonasyon Santral ve Periferal Sinir Sistemi GEREÇ VE YÖNTEM Hastalar Çalışma Tasarımı ve Tedavi Gözlem ve İzlem İstatistiksel Analiz BULGULAR TARTIŞMA KAYNAKLAR 57 2

3 ÖNSÖZ Uzmanlık eğitimim süresince, çalışmalarıma katkıda bulunan başta Klinik Şefim ve Başhekim Dr. ALPASLAN MAYADAĞLI olmak üzere, Tüm uzmanlık eğitimim boyunca desteklerini her an yanımda bulduğum, eşsiz bilimsel birikimlerinden ve tecrübelerinden yararlanma şansına sahip olduğum başta Uzm.Dr.Naciye Işık ÖZŞEKER olmak üzere tüm uzmanlarıma, asistan arkadaşlarıma, tüm klinik hemşirelerine, başta Fiz.Uz.Dr.Nural ÖZTÜRK olmak üzere Tıbbi Radyofizik Uzmanları ile Terapi Teknisyenlerine, geri kalan tüm klinik çalışanlarına ve yaşamım boyunca bana destek olan sevgili aileme birkez daha teşekkürlerimi sunuyorum. Dr. FUZULİ TUĞRUL I

4 ÖZET DR. LÜTFİ KIRDAR KARTAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ RADYASYON ONKOLOJİSİ KLİNİĞİNDE 1 Ekim 2006 ve 1 Haziran 2007 tarihleri arasında kliniğimize başvuran yetişkin glioblastoma multiforme hastaları çalışmaya dahil edilmiştir. Konkomitan temozolomid ile hipofraksiyone radyoterapi uygulamasının etkinliğini gösteren çalışmada RTOG (Radiation Oncology Therapy Group s) yüksek gradeli glial tümörlerde RPA (Recursive Partitioning Analizes ) skalası IV-V-VI olan hastalar tedaviye alınmıştır. Radyoterapi,cerrahi tedavi sonrası VARIAN- DHX-LINAC (6MV) cihazı ile 300cGy/10fr ve 300cGy/5fr(boost)=45Gy olmak üzere conformal (3D) olarak planlanmıştır. Temozolomid radyoterapi sırasında 75 mg/m 2 /gün dozunda radyoterapi boyunca her gün uygulanmıştır. Radyoterapi bitiminden 4 hafta sonra başlamak üzere 200 mg/m2/gün, 1-5 günde bir tekrar edilerek 6 kür adjuvan amaçlı kullanılmıştır. Hipofraksiyone radyoterapiye temozolomid eklenmesi genel sağkalımı etkilemezken, tedavi süresini %50 oranında azaltmıştır, tedavi toksitesi yönündende kabul edilebilir bulunmuştur. Sonuç olarak kötü prognostik faktörlere sahip seçilmiş hastalarda (RPA skalası IV-V-VI) tedavi ve hastanede kalma süresini azaltmak için hipofraksiyone radyoterapi + temozolomid iyi bir altarnetiftir. II

5 1. GİRİŞ VE AMAÇ İntrakranial tümörler bütünüyle bakıldığında, bütün kanserlerin yaklaşık olarak %1,5 inden ve bütün kansere bağlı ölümlerin %2'sinden sorumludur (1,2). Glioblastoma multiforme erişkinlerde görülen en sık beyin tümörü olup, bilinen en hızlı seyirli ve ölümcül tümörlerdendir (3). Tanı konulduktan sonraki medyan sağkalım genellikle bir yıldan azdır ve en iyi şartlarda bile, hastaların büyük çoğunluğu iki yıl içinde kaybedilir (3,4,5). Optimal tedavi modalitesi, mümkün olan en geniş cerrahi rezeksiyon sonrasında uygulanan adjuvan radyoterapi ve seçilmiş olgularda kemoterapi eklenmesi şeklindedir (2). Kooperatif grup çalışmaları, değişik kemoterapi rejimlerinin radyoterapiye eklenmesini araştırmıştır (6,7,8,9), fakat bazı çalışmalarda kemoterapi gruplarında uzun süre hayatta kalanların daha fazla görülmesine rağmen (10), hiçbir randomize faz 3 klinik çalışmasında, nitrozüre bazlı adjuvan kemoterapi, tek başına radyoterapi ile kıyaslandığında anlamlı sağkalım avantajı göstermemiştir (10). 12 randomize çalışmaya dayanan bir meta-analiz, tek başına radyoterapi ile kıyaslandığında, kemoterapi lehine küçük bir sağkalım avantajı göstermiştir (11). Meta-analizde hastaların %37 si daha iyi prognoza sahip olan düşük dereceli gliomalardır. Oral alkilleyici ajan olan temozolomid, tekrarlayan gliomaların tedavisinde tek ajan olarak kullanıldığında antitümör aktivite göstermiştir (12,13,14). Alışılagelmiş, onaylı kullanım şekli: Her 28 günlük tedavi döngüsünün 5 günü boyunca, her metrekare vücut alanı için mg dır. İn vitro klinik öncesi çalışmalarda fraksiyone radyoterapi ile eş zamanlı temozolomid in uygulanması sitotoksik etkilerin artmasına sebep olmuştur (15,16). Bu durum, temozolomid ve radyoterapi nin eş zamanlı aralıksız kullanımı için gerekçe oluşturmuştur. Yapılan faz 1 çalışmada 75 mg/m 2 /gün lük tedavinin 7 haftaya dek kullanımı güvenli bulunmuştur (17). Bu düzeydeki temozolomid kullanımı, DNAonarım enzimi O6-alkilguanin-DNA alkiltransferaz ı (AGT) tüketir (18). Bu etki önemli olabilir çünkü, nitrozüre bazlı adjuvan kemoterapi alan glioblastoma hastaları arasında, tümör dokusunda AGT nin düşük düzeyde olmasının daha uzun sağkalımla ilişkili olduğu bulunmuştur (19,20). 1

6 Bir pilot faz 2 çalışmasında, fraksiyone radyoterapiye eşlik eden temozolomid uygulamasını takip eden altı kür adjuvan temozolomid uygulamasının yararı gösterilmiş ve bu tedavinin umut vaat eden klinik aktiviteye sahip olabileceği belirtilmiştir (21). Bunun üzerine yeni tanı almış glioblastoma hastalarında bu rejimi tek başına radyoterapi ile kıyaslayan, randomize, çok merkezli, faz 3 bir çalışma başlatılmış ve radyoterapiye, kemoterapi eklenmesinin gerek medyan sağkalımı gerekse progresyonsuz sağkalımı uzattığı gösterilmiştir (22). GBM için konvansiyonel radyoterapinin olağan dozu 60 Gy civarındadır. (1,8-2,0Gy/fraksiyon) (23). Toplam dozun 60 Gy in üzerine çıkarılması, sağkalım oranlarını İyileştirmemiştir, fakat toksisitelerin artmasına sebep olmuştur. (23, 24, 25). Konvansiyonel RT uzun süren ve yan etkileri olan bir tedavidir ancak 45Gy in üzerindeki dozlarda belirgin bir sağkalım avantajı bilinmektedir (26). Ancak bir(1) yıldan daha az sağ kalım beklentisi olan kötü prognozlu alt grupta altı(26) haftalık tedavi süresinin uzun olduğu düşünülebilir. Bu hastalarda daha kısa sağ kalım beklenmektedir ve bir çok radyoterapist daha kısa süreli RT şemalarının üzerinde yoğunlaşmıştır. Bu şemalar hastanın muhtemel geride kalan kısa zamanı nın daha azını daha az toksisiteyle geçirmesi açısından iyi bir alternatifdir. Bu yüzden tedavi ve hospitalizasyon süresini kısaltmak son derece önemlidir (27, 28). Biz de kliniğimizde optimal cerrahi girişim sonrasında yeni glioblastoma multiforme tanısı almış(rpa IV-VI) hastalarımızda hipofraksiyone radyoterapi ile eş zamanlı günlük temozolomid uygulamasını takip eden altı kür adjuvan temozolomid uygulamasının genel ve hastalıksız sağkalımı, prognostik faktörleri, toksisite profilini, ve tedavinin etkinliğini değerlendirmeyi amaçladık. 2

7 2. GENEL BİLGİLER İntrakranial tümörler tüm primer santral sinir sistemi (SSS) tümörlerinin %85-90 ını oluşturur (29). Primer intrakranial tümörler kafa içerisinde bulunan glial dokudan, nöronlardan, meninkslerden, damarlardan veya endokrin hücrelerden kaynaklanabilirler. Primer beyin tümörleri ile ilgili Dünya Sağlık Örgütünün (WHO) son sınıflamasına göre gliomlar destekleyici glial dokudan köken alan nöroepitelyal tümörler olup astrositomlar, oligodendrogliomlar, ependimomlar, kaynağı belirsiz glial tümörler ve mikst gliomlar olarak sınıflandırılırlar (30). Astrositomlar tüm glial tümörlerin %80-85 ini oluştururlar (31). Astrositomlar için çok sayıda sınıflandırma sistemi (Kernohan ve Sayre, St. Anne Mayo, WHO ) bulunmasına karşın, en yaygın kullanılanı WHO sınıflandırmasıdır. Bu sisteme göre astrositomlar histopatolojik görünümlerine göre dört dereceye (grad) ayrılmaktadır (32). Grad arttıkça gerek atipi, damarlanma, mitoz özellikleri ile karakterize büyüme potansiyeli, gerekse prognoz bakımından giderek kötüleşme söz konusudur. Grad 1 astrositomlar iyi farklılaşmış gliomlardır ve bu terim pilositik astrositomlar, subependimal dev hücreli astrositomlar, pleomorfik ksantoastrositomlar için kullanılır. Grad 2 astrositomlar diffüz astrositomlar olarak da adlandırılırlar. Anaplastik astrositomlar(aa) grad 3 düzeyindeki astrositik tümörler olup Malign astrositom veya yüksek grad li astrositom olarak da bilinirler. Glioblastoma multiforme (GBM) grad 4 astrositom olup, en Malign astrositik tümördür (30,32). Tüm primer beyin tümörlerinin yaklaşık olarak %38 ini anaplastik astrositomlar ve glioblastoma multiforme oluşturur (29). Glioblastoma multiforme erişkinlerde görülen en sık beyin tümörü olup, tüm intrakranial tümörlerin %12-15 ini ve tüm astrositik tümörlerin %50-60 ını oluşturur (2,29,30). Her yaşta görülebilir, ancak olgular en sık yaş arasındadır. Çoçukluk yaşlarında görülmeleri nadirdir. Erkek/kadın oranı 1.5/1 civarındadır (30). Başlıca serebral hemisferlerde yerleşim gösteren infiltran tümörlerdir (3,30). Glioblastomalar makroskopik incelemede çevre normal dokudan iyi sınırlarla ayrılmasına rağmen mikroskopik olarak incelendiğinde kitleden uzakta normal doku içine infiltrasyon göstermektedir (33,34,35). Yüksek derecede invaziv tümör olduklarından çevre normal beyin dokusunda ödeme ve ekspansiyona neden olurlar. 3

8 Kesit yüzeylerinde sıklıkla hemoraji, kist formasyonları ve nekroz alanları görülür (35). Histopatolojik incelemelerde, hücreden zengin stromada neoplastik hücrelerin belirgin derecede pleomorfizm gösterdiği ve anaplazik indifferansiye özellikler taşıdıkları izlenir. Glioblastoma multiforme de gözlenen vasküler proliferasyon ve multiple nekroz alanları tipik olup diğer astrositomlarda genellikle görülmez (35) (Primer yayılma beyaz cevher traktlarının oluşturduğu yollar aracılığı ile olmaktadır (34,36). Gri cevher tutulumu daha az belirgindir. Multisentrisite ise olguların %5 inden daha azında görülür (37). Glioblastoma multiforme nin neden olduğu semptom ve belirtilerin çoğu hızlı büyümekte olan tümöre, çevresinde yaptığı ödeme, obstrüksiyona ve artmış kafa içi basıncına bağlıdır. En yaygın belirtileri baş ağrısı, bulantı kusma, epileptik nöbetler, nöromotor fonksiyon kaybı ve mental değişikliklerdir. Tutulan tümör lokalizasyonuna bağlı fokal bulgular da oluşabilir (2,29). Görüntüleme yöntemlerindeki gelişmeler glial tümörlerin tanı, lokalizasyon ve tedavisini büyük ölçüde kolaylaştırmıştır. Günümüzde bilgisayarlı tomografi (BT) ve manyetik rezonans görüntüleme (MRG) standart tanı yöntemleridir. MRG yüksek rezolüsyonu, kemik artefaktının olmaması, her düzlemde görüntü verebilmesi nedeniyle beyin tümörlerinin tespiti, lokalize edilmesi ve ödem, hidrosefali veya hemorajinin değerlendirilmesinde beyin tomografisine göre daha üstündür. Aynı zamanda, MRG ile radyoterapi planlanmasının tümörün etrafındaki invazyon alanını da kapsaması açısından daha uygun tedavi volümü sağladığı saptanmıştır (29). MRG de glioblastomalar heterojen kitleler şeklinde görünürler. Bu heterojen görünüm nekroz ve/veya kist oluşumuna bağlıdır. T1A görüntülerde genellikle santral yerleşimli hipointens alan mevcuttur. Bu hipointens alanı çevreleyen kalın, düzensiz duvar ve solid nodüller parankime göre izointens veya hafif hipointens sinyal paternine sahiptir. T2A incelemelerde değişik sinyalli heterojen hiperintens görünüm vardır. Tümörü çevreleyen çevresel ödem alanı T2A görüntülemede belirgindir. İntravenöz gadolinyum sonrası yapılan incelemelerde opaklaşma her zaman saptanır. Bu boyanma genellikle tümörün kalın düzensiz duvarında halkasal olmaktadır. (Resim 2.1.) 4

9 A B Resim 2.1 Sağ temporal lobda glioblastoma multiforme li bir olgunun manyetik rezonans görüntülemesi. (A) Sagital T1A görüntülemede hipointens lezyon (beyaz ok) olarak görülüyor. (B) Aksial T2A görüntülemede bu lezyon hiperintens görünümde (beyaz ok) ve etrafında yaygın ödem bölgesi (siyah oklar) mevcut (38). BT de glioblastomalar çevresinde geniş ödem alanı bulunan hipodens lezyonlar şeklinde görünürler. Kan-beyin bariyerinin bozulması sonucunda verilen kontrast maddeyi halka tarzında ve düzensiz şekilde tutarlar, çevrede ödem ve kitle içinde nekrotik alanlar bulunur. Bu görünümleriyle üç farklı dansite bölgesi gösterirler. Dıştaki hipodens alan ödem bölgesini, ortadaki hiperdens alan (kontrastlı halka tarzında tutan) tümör bölgesini ve iç kısımdaki hipodens alan tümör nekroz bölgesini temsil eder (39). Kesin tanı biyopsi veya eksize edilen materyalin histopatolojik incelenmesiyle konulur. Opere olamayan hastalarda görüntüleme tekniklerinin yardımıyla stereotaktik biyopsi yapılmalıdır (29). Prognostik faktörleri araştıran pek çok çalışma yapılmıştır (40,41,42). Hasta yaşı, performans durumu, tümör histolojisi en önemli prognostik faktörler olmakla birlikte tümör lokalizasyonu, tümör çapı, semptom süresi, semptom tipi, cerrahinin genişliği, postoperatif tümör volümü, adjuvan radyoterapi ve/veya kemoterapi eklenmesi diğer önemli prognostik faktörlerdir. 5

10 2.1. Tedavi Yaklaşımları Glioblastoma multiforme de belirlenen optimal tedavi modalitesi; mümkün olan en geniş cerrahi rezeksiyon sonrasında uygulanan adjuvan radyoterapi ve seçilmiş olgularda kemoterapi eklenmesi şeklindedir (2) Cerrahi Beyin tümörlerinde cerrahinin amacı, nörolojik harabiyete neden olmadan tümörü tamamen çıkartarak kür sağlamaktır. İnfiltran özellik gösteren glioblastoma mutiforme de cerrahi kür mümkün değilse, amaç tümör kitlesinin küçülmesi ve dekompresyonun sağlanması olmalıdır (29). Yapılan cerrahinin genişliği, sağkalımı artıran ve daha sonra uygulanacak adjuvan tedavi sonuçlarını etkileyen önemli bir prognostik faktördür (23,36,38,39,40,41). Ancak cerrahi rezeksiyonun sağkalım üzerine etkisinin diğer prognostik faktörlerle de ilgili olabileceği bildirilmiştir (5,42) Radyoterapi Glioblastoma multiforme; infiltratif yapısı nedeniyle, yapılan en geniş cerrahi rezeksiyonun ardından bile, mikroskobik düzeydeki kalıntı neoplastik hücrelerden normal beyin dokusu içinde tekrar çoğalabilmektedir. Kalıntı hücrelerin çoğalmasını engellemek veya subtotal rezeksiyonlardan sonra geride kalan makroskobik tümörü kaldırabilmek amacıyla tedaviye radyoterapi eklenmesi gerekir. Postoperatif radyoterapinin; cerrahi sonrası oluşabilecek nüksleri engellemesi, nörolojik ve yaşam kalitesinin düzeltilmesine yönelik palyatif etkisi ve daha önemli olarak sağkalıma olan direkt etkisi yapılan çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir (47,48,49,50). Çoğu yüksek grad lı beyin tümörlerinin gross tümör kitlesinden uzakta mikroskopik uzanımları olması nedeniyle eskiden tüm beyin ışınlaması (TBI) standart postoperatif tedavi olarak kabul edilmekte idi. Ancak nörolojik görüntüleme tekniklerindeki ilerlemelere paralel olarak, bu tarz radyoterapiye ihtiyaç sorgulanmıştır. Yapılan klinik ve otopsi çalışmaları sonucunda rekürrenslerin 6

11 %80 inden fazlasının gross tümörün 2 cm uzağından geçen alan içerisinde geliştiği gösterilmiştir (37,51,52,53). Aynı zamanda TBI sı sonrasında uzun sağkalım gösteren hastalarda radyoterapiye bağlı gelişen morbidite kısmi beyin ışınlaması (KBI) uygulananlara kıyasla belirgindir da, ilk defa Concannon ve ark. kısmi beyin ışınlamasını tanımlamışlardır (54). Daha sonra Salazar ve arkadaşları tarafından yapılan KBI ile TBI nı karşılaştıran bir çalışmada, TBI nın sonuçlarının daha iyi olduğu rapor edilmiştir (55). Ramsey ve ark. nın TBI ve KBI karşılaştıran randomize çalışmasında ise, KBI yapılan hastaların hastalıksız ve genel sağkalımlarının daha uzun olduğu bulunmuştur. Bununla birlikte TBI yapılan hastaların tümör dozları daha düşük ve tedavi süreleri daha uzundur (56). Edwin ve ark nın yüksek dereceli tümörlerde tedavi volümünün belirlenmesine yönelik literatür incelemesinde, radyoterapi için klinik hedef volümün, MRG kullanılacaksa T2 ağırlıklı kesitlerde hiperintens alana göre; BT kullanılacaksa kontrast tutan bölgenin etrafındaki hipodens periferik bölgeye göre tanımlanmasının uygun olduğunu rapor etmişlerdir. Buna göre klinik hedef volüm yukarıda tanımlanan sınırlara 2-3 cm ilave ederek belirlenmektedir Gy den sonra küçültülen alan ile ilave doz uygulanacak olan hastalarda, kontrast tutan primer tümöre 1cm sınır verilerek yapılmasının uygun olduğu belirtilmiştir (57). Yüksek grad lı beyin tümörlerinde tedavi sonrası izlemde en sık karşılaşılan problem lokal başarısızlıktır ve çoğu rekürrens yüksek doz alanı içinde gelişmektedir (58). Tedavide uygulanacak olan radyoterapi dozunun sağkalıma direkt etkisi bilinmekle birlikte optimal doz değeri için farklı sonuçlar bulunmaktadir. Yapılan çalışmalarda KBI nın TBI kadar etkili olduğu ve tümör yatağına verilen 60 Gy lik radyoterapi dozunun daha düşük dozlara kıyasla daha iyi sağkalım oranları sağladığı gösterilmiştir (59,60). Miller ve ark. tümör yatağına verilen artmış dozun belirgin sağkalım avantajı gösterdiği ancak dozun 60 Gy üstüne çıkarılarak bu avantajın arttırılmadığı sonucuna varmışlardır (61). Reni ve ark. ise farklı olarak 60 Gy üzerindeki dozların sağkalımla ilişkili olduğunu ortaya koymuşlardır (62). Radyoterapi dozlarında eskalasyon yapılarak (konvansiyonel fraksiyonasyon, hiperfraksiyone veya akselere fraksiyonasyon şemaları, stereotaktik radyocerrahinin, stereotaktik fraksiyone radyoterapi, 7

12 brakiterapi) yürütülen diğer çalışmalarda sağkalım oranlarında anlamlı düzelme saptanmamıştır (7,63,64,65,66,67,68). Kötü prognostik faktörlere sahip olgularda sağkalım ve palyatif etki açısından hipofraksiyone radyoterapi konvansiyonel radyoterapiye eşdeğer bulunmuştur (69,70). GBM radyoterapisinde bugünkü standart yaklaşım, günde tek fraksiyon ile 6 haftada toplam 60 Gy lik dozu radyolojik görüntülemede kontrast tutan volüme eklenen 2-3 cm lik bir alandan tümör yatağına verilmesi şeklindedir (2). Bazı merkezlerde başlangıçtan itibaren KBI yerine Gy TBI yapılıp tümör yatağına Gy lik ek doz verilerek toplam 60 Gy e ulaşılmaktadır Kemoterapi Glioblastoma multiforme tedavisinde postoperatif olarak uygulanmasıyla ilgili çeşitli çalışmalar bulunan bir diğer tedavi yöntemi kemoterapidir (7,11,71). Yüksek grad lı beyin tümörlerinde kemoradyoterapi nin önemini değerlendiren 16 randomize çalışmanın dahil edildiği bir meta-analizde kemoterapi eklenmesi ile tek başına radyoterapiye göre %10 luk medyan sağkalım artışı (9.4 aya karşı 12 ay) sağlamıştır (71) yılında yayınlanan 3004 hastayı içeren 12 randomize çalışmanın dahil edildiği bir meta-analizde yüksek grad lı beyin tümörlerinde postoperatif radyoterapiye eklenen kemoterapinin azda olsa istatistiksel olarak sağkalım avantajı gösterdiği saptanmıştır (11). Kan-beyin bariyeri beyin tümörlerinin kemoterapisinde önemli bir sorun oluşturur. Kemoterapi ajanlarının difüzyonu yavaş bir süreç olduğundan, kan beyin bariyeri bozulmuş olsa bile, kemoterapide kullanılan ilaçların çoğu yine de merkezi sinir sisteminde yeterli doku konsantrasyonlarına ulaşamaz. Yüksek grad lı beyin tümörlerinde iyi aktiviteye sahip ve sık kullanılan ajanlardan bazıları prokarbazin, nitrozüreler ve vinkristindir. Bir miktar aktiviteye sahip diğer ajanlar hidroksiüre, siklofosfamid, platin analogları, 6-tioguanin ve 5- florourasildir. Adjuvan olarak genellikle prokarbazin ya da karmustin (BCNU) monoterapisi ya da PCV (prokarbazin, lomustin [CCNU], vinkristin) ile kombinasyon tedavisi uygulanır (47,48,72-78). 8

13 İn vitro klinik öncesi çalışmalarda, glioma hücrelerinde çeşitli sitotoksik ajanlar ile sağlanan radyasyon etkisi artışı, bu ajanların radyoterapi ile birlikte eş zamanlı aralıksız kullanımı için gerekçe oluşturmuştur (15,16). Böyle bir etki mekanizmasının doğal sonucu olarak yeni tedavi modaliteleri ve kemoterapötik ajanların geliştirilmesi çabasına girilmiştir. Günümüzde radyoterapi ile eş zamanlı kullanımı için çeşitli sitotoksik ajanların etkinliği araştırılmaktadır. Araştırılan bu tedavi modalitelerinden biri temozolomid dir Temozolomid Farmakodinamik Özellikler Temozolomid in moleküler etki mekanizması, anti-neoplazik aktivitesi ve kendisine karşı gelişen tümör direncinin biyokimyasal mekanizmaları kapsamlı olarak incelenmiştir. Bir ön-ilaç olan temozolomid ikinci jenerasyon tek-fonksiyonlu bir alkilleyici ajandır. İlk kez 1984 te Stevens ve arkadaşları tarafından, bir modifiye imidazotetrazinonlar serisi içinde sentezlenmiştir. Bu bileşik sınıfını tanımlayan özellik, yan yana bağlı üç nitrojen atomu içeren bir tetrazinon halka sistemiyle birleşen bir imidazol halkasıdır. Kimyasal olarak dakarbazin ile bağıntılıdır ve deney evresinde bir anti-kanser ilaç olan mitozolomidin 3-metil türevidir (79) Farmakokinetik Özellikler Temozolomid in biyoyararlanımı %100 e yakındır ve kan beyin bariyerini kolayca geçerek, plazmada gözlenenin yaklaşık %40 ı düzeylerinde merkezi sinir sistemi konsantrasyonuna ulaşır (80,81). Bu durum esas olarak ajanın asitler karşında stabil olması ve lipofilik özelliğine bağlıdır (82). Plazma yarı ömrü yaklaşık 1.8 saattir (82,83). Eliminasyon esas olarak böbreklerde gerçekleşir. Oral uygulamayı takiben dozun ortalama % 5-10 u 24 saat içinde idrarla değişmeden ve geriye kalanı ise AIC veya tayin edilemeyen polar metabolitler şeklinde atılır. 9

14 Glioblastoma Multiforme Tedavisinde Temozolomid Kullanımı Refrakter Glioblastoma Multiforme de Temozolomid Temozolomid ile yapılan son çalışmalarda spesifik olarak AA ya da GBM hastalarından elde edilen veriler değerlendirilmişse de, ilk klinik çalışmalarda her iki gruptan da hasta vardır (84,85). İlk çalışmalar ağırlıklı olarak faz 2 çalışmalardır ve pek çok hastada ameliyat, radyoterapi ve/veya kemoterapi ile ilk tedavinin ardından progresyon bulunan hastalık mevcuttur. Temozolomid in oral doz uygulama rejimi, araştırmaların tümünde benzerdir. Katılan hastalara, her 4 haftada bir yinelenmek üzere, 5 ardışık gün boyunca 150 ya da 200 mg/m 2 /gün dozunda standart bir rejim uygulanmıştır. Hastalara, başlangıç dozu olarak, ya da daha önceden birincibasamak kemoterapi verilmişse, 150 mg/m 2 /gün lük bir doz uygulanmıştır. Siklusun 22. gününde kemik iliği baskılanması oluşması durumunda, temozolomid dozu 200 den 150 mg/m 2 /gün e düşürülmüştür. Antiemetikler profilaktik olarak, rutin bir şekilde reçetelendirilmiştir. Yanıt oranlarına bakıldığında yüksek evreli gliomalarda temozolomid in etkinliği ölçülebilir düzeydedir (84,86). GBM li hastalarda ilk nüks sonrasında temozolomid ve prokarbazini karşılaştıran randomize bir faz 2 çalışmasında progresyonsuz sağkalım süresi, nörolojik fonksiyon ve yaşam kalitesi alanlarındaki skorların çoğunda temozolomid prokarbazine üstün bulunmuştur (14,87,88) Yeni Tanı Konulmuş Glioblastoma Multiforme de Temozolomid Radyoterapi Öncesinde Neoadjuvan Temozolomid Uygulaması Yeni tanı konulmuş malign gliomalı (biyopsi ya da tam olmayan rezeksiyon sonrasında) hastaların kaydedildiği bir faz 1 çalışmasında, tümörde regresyon yalnızca iki temozolomid siklusundan (ilk kür, 28 günlük bir siklusta 150 mg/m 2 /gün x 5 gün den [toplam doz: 750 mg/m 2 ], ikinci kür ise 28 günlük bir siklusta 200 mg/m 2 /gün x 5 gün.den [toplam doz: 1000 mg/m 2 ] ) sonra gelişmiştir (82). Bu durum, yeni tanı konulmuş glioma (n=27) ve rekürran glioma (n=48) hastalarında, RT 10

15 öncesinde uygulanan iki siklus temozolomid in ve RT sırasında uygulanan iki ek temozolomid kürünün (iki siklus boyunca 28 günlük bir siklusta 200 mg/m 2 /gün x 5 gün) etkilerini değerlendirmek amacıyla bir indüksiyon kemoterapisi protokolünün tasarlanmasına ön ayak olmuştur (89). Objektif yanıt oranı, yeni tanı konulmuş gliomalı hastalarda %30 ve nükseden gliomalı hastalarda %25 dir. Hastalık stabilizasyonu, hastaların sırasıyla %48 ve %38 inde oluşmuştur. Bu yanıt oranlarına karşın, 1 yıllık sağkalım oranları, her iki hasta gurubunda da düşüktür (sırasıyla %43 ve %22). AA lı (n=5) hastalarda RT den önce temozolomid uyguladılar. Hastalar, hastalık progresyonu ya da kabul edilemez düzeyde toksisite oluşmadıkça, dört siklus temozolomid aldılar. Tedavi sonunda GBM li hastaların %52 si yanıt vermiştir; hastaların %9 u (3/33) tam remisyon, %42 si (14/33) ise parsiyel yanıt göstermiştir ve hastaların yalnızca 12 si (%36) progrese olmuştur. AA lı hastalarda parsiyel yanıt bir hastada, stabil hastalık iki hastada, ve hastalık progresyonu ise iki hastada gözlenmiştir. Gilbert ve ark. yaptıkları başka bir çalışmada da benzer sonuçlar elde edilmiştir (90). Böylelikle, yeni tanı konulmuş malign gliomalarda neoadjuvan temozolomid uygulamasının belirgin etkinliği olmakla birlikte tedavinin optimize edilmesi için ileri çalışmalar gereklidir Yaşlı Olgularda Tek Tedavi Modalitesi Olarak Temozolomid uygulaması Yaş sağkalımı bağımsız olarak etkileyen en önemli prognostik faktörlerden biridir. Genç olgularda medyan sağkalım süreleri daha uzundur. Yaşlı olgularda sağkalım genellikle 5 ile7 ay arasında değişmektedir (5). Yeni tanı konulmuş yaşlı olgularda temozolomid etkinliği bir faz 2 çalışmada araştırılmıştır (91). Chinot ve ark. hastalık progrese oluncaya kadar mg/m 2 /gün x 5 gün den 28 günde bir temozolomid uygulamışlardır. Radyoterapi uygulanmayan bu 32 hastanın medyan yaşı 75 ve medyan KPS u %70 tir. Dokuz hastada parsiyel yanıt elde edilmiştir. Medyan progresyonsuz sağkalım süresi (PSS) 5 ay ve medyan sağkalım süresi (MSS) 6.4 ay bulunmuştur. Radyoterapi ile karşılaştırıldığında yanıt oranlarında 11

16 belirgin bir iyileşme görülmemiştir. GBM li yaşlı olgularda yaşam kalitesini arttıracak en iyi tedavi modalitelerinin saptanması için ileri çalışmalara gereksinim vardır Radyoterapi ile Eş Zamanlı Temozolomid Uygulaması Temozolomid ve radyasyonun etkisi ilk kez, birbirinden ayrı iki hücre dizisinde araştırılmıştır (16). U373 hücre dizisi, düşük düzeylerde O6-alkilguanin-DNA alkiltransferaz (O6-AGT) onarım enzimi eksprese eden bir glioblastoma hücre dizisidir. Mawi kolorektal hücre dizisi ise O6-AGT açısından zengindir. Düşük düzeyde AGT ekspresyonu gösteren glioma hücre dizisi, temozolomid e duyarlılık göstermiştir. Yüksek düzeylerde AGT ekspresyonu gösteren kolon hücre dizisi ise daha dirençli olmuştur. Bu nokta, malign gliomaları olan hastalarda AGT nin temozolomid direncine katkıda bulunabildiği şeklindeki gözlemle uyumludur. Her iki hücre dizisi de radyasyona benzer duyarlılık göstermiştir. Temozolomid'e duyarlı glioma hücre dizisinde, 5 M ya da 10 M temozolomid ile birlikte 1 Gy ya da 2 Gy lik tek bir radyasyon uygulandığında aditif bir büyüme inhibisyonu görülmüştür. Kolon karsinoması hücre dizisinde, kombine haldeki radyasyon ve temozolomid'in etkileri, ancak AGT nin O6-benzil-guaninle inhibe edilmesinden sonra aditif olmuştur. Glioma hücrelerinde temozolomid ile sağlanan radyasyon etkisi artışı, bütünsel olarak 2-3 kat arasındadır; bu durum, temozolomid ve RT nin eş zamanlı aralıksız kullanımı için gerekçe oluşturmaktadır. Van Rijn ve ark. iki glioma hücre dizisinde fraksiyone radyoterapi ile eş zamanlı temozolomid in etkinliğini araştırmışlardır (15). Fraksiyone radyoterapi ile eş zamanlı temozolomid in uygulanması sitotoksik etkilerin artmasına sebep olmuştur. Glioma hücrelerinde temozolomid ile sağlanan radyasyon etkisi artışı yeni tanı konulmuş GBM li hastalar için kemoradyoterapi kullanımının tüm kriterlerini karşılamaktadır (131): temozolomid radyoterapi alanı dışındaki mikroskopik hastalığı yok etmektedir; temozolomid radyasyonun etkilerini artırmaktadır; her iki tedavi modalitesi de farklı toksisite profillerine sahiptir; temozolomid düşük AGT düzeylerine sahip glioma hücrelerine selektif olarak etki göstermektedir (13). 12

17 Diğer İlerlemiş Kanserlerde Temozolomid in Yeri Temozolomid ile ilgili klinik araştırmaların büyük çoğunluğu, malign glioma ve metastatik malign melanoma (132) üzerine yoğunlaşmıştır. Temozolomid küçük ve karşılaştırmasız araştırmalarda, ilerlemiş yumuşak doku sarkomu (133), Non- Hodgkin lenfoma (134), hormon refrakter prostat kanseri (135), pankreas kanseri (136), ilerlemiş nazofaringeal karsinoma (137) ve beyin metastazları (138) dahil, klinik olarak çok çeşitli kanserlerde araştırılmıştır. En geniş araştırma, yalnızca 31 hastadan oluşmaktadır (133). Bu çalışmalarda temozolomid uygulanan hastalar, genellikle ağır bir prognoza sahiptiler; bu durum, düşük objektif yanıt oranını açıklamaktadır. Bu hastalıklarda temozolomid için bir karar verilmeden önce, daha fazla veriye gerek vardır. Radyasyonla eş zamanlı düşük doz temozolomid gibi uzatmalı doz rejimleri ve daha yoğun doz rejimleri de (7 gün süreyle mg/kg/gün ve sonrasında 7 gün ara) klinik olarak test edilmiştir (128,139) Tolerabilite Çoğu klinik araştırmada, temozolomid toksisitesiyle ilişkili yan etkiler, WHO (140) ya da Ulusal Kanser Enstitüsü Ortak Toksisite Kriterleri ne (OTK/CTC) (141) göre derecelendirilmiştir. Temozolomid tedavisi ile birlikte en sık görülen yan etkiler, sitotoksik etki mekanizmasından kaynaklanan bu ilaç sınıfına özgü yan etkilerdir. Klinik geliştirme programında toplanan yan etki verileri, bu çalışmalara dahil edilen ilerlemiş kanseri bulunan hastalardan toplanmıştır. Şekil 2.5. te, klinik çalışmalarda temozolomid grubundaki hastaların (n=101; 475 tedavi kürü) >%2 sinde bildirilen hematolojik ve hematolojik olmayan yan etkilerin insidansı gösteriliyor (115). 13

18 Trombositopeni Nötropeni Kusma Bulantı Letarji Konstipasyon Şekil 2.1 Toplam 475 tedavi kürü uygulanan, yüksek dereceli gliomalı 101 hastanın tarafından bildirildiği şekliyle temozolomid'in tolerabilitesi. Hastalara her 4 haftada bir 5 gün süreyle 150 ile 200 mg/m 2 /gün oral temozolomid verilmiştir. En sık karşılaşılan Ortak Toksisite Kriterleri grad 1-4 arası yan etkiler gösteriliyor (84) Hematolojik Yan Etkiler Hafif ile orta derecede kemik iliği baskılanması (nötropeni ve trombositopeni), temozolomid in primer doz sınırlayıcı yan etkisidir (82,104). Ortak Toksisite Kriterleri grad 1 miyelosupresyon tipik olarak ilk temozolomid dozundan sonraki 21. ila 28. günlerde görülür ve planlanan ilk uygulamada dozun azaltılmasıyla kontrol altına alınabilir (14,107). Körlemesiz bir faz 3 çalışmada (105), 151 hastaya, 24 ü azaltılmış dozda (150 mg/m 2 /gün) olmak üzere toplam 581 siklus temozolomid (200 mg/m 2 /gün) uygulanmıştır. Trombositopeni, lökopeni, ve anemi, hastaların sırasıyla %9, %2, ve %8 inde ortaya çıkmıştır. Bir popülasyon çalışmasında, hasta demografik özellikleri ile temozolomid temasının bir fonksiyonu olarak, ilk tedavi siklusundaki bütünsel hematolojik toksisite (WHO grad 3 ya da 4) insidansı hesaplanmıştır. Nötropeni ve trombositopeni, sırasıyla %7.4 (270 hastadan 20 si) ve %5.3 (284 hastadan 15 i) olarak bulunmuştur (104). Daha yüksek temozolomid dozları alan yaşlı kadın hastalarda, miyelosupresyon gelişme olasılığı daha fazla bulunmuştur. Daha önceden kemoterapi ve/veya radyoterapi uygulanan hastalar, tedavi naif hastalarla karşılaştırıldığında, temozolomid temasına bağlı yan etkilerin insidans ve şiddetinde bir artış olup olmadığı tartışma konusudur (106,107). 14

19 Faz 1 ve 2 çalışmalarında, önceki tedavileri ve kabul edilebilir hematolojik parametreleri tanımlamak için farklı tanımlar kullanılmıştır. Dhodapkar ve ark.(106), maksimum tolere edilen dozajın önceden nitrozüre tedavisine maruz kalmış olan hastalarda 5 gün süreyle 150 mg/m 2 /gün ken, önceden maruz kalmamış hastalarda 5 gün süreyle 250 mg/m 2 /gün olduğunu göstermişlerdir. Bununla birlikte Hammond ve ark.(107), önceden tedavi alınıp alınmamış olmasından bağımsız olarak maksimum tolere edilen dozajın 5 gün süreyle 150 mg/m 2 /gün olduğunu göstermişlerdir. Temozolomid in hematolojik yan etkileri, ilaç daha yoğun bir doz programı içerisinde reçetelendiğinde artış göstermiştir (108). Yirmidört saatlik bir periyodda 750 mg/m 2 (önceden kemoterapi uygulanmışsa) ya da 1000 mg/m 2 (önceden kemoterapi uygulanmamışsa) dozunda uygulanan temozolomid belirgin miyelosupresyona neden olmuştur. Bir faz 1 doz belirleme araştırmasında (n=24), 6 ya da 7 haftalık bir dönem içinde toplam 37 kür olacak şekilde hergün verilen temozolomid in hematolojik toksisitesi değerlendirilmiştir (17). 50 ile 75 mg/m 2 /gün lük doz aralığında, OTK grad 0 ile 2 arasında lökopeni ve trombositopeni gözlenmiştir. 100 ve 85 mg/m 2 /gün lük doz düzeylerinde, sırasıyla dört hastanın birinde ve yedi hastanın birinde, grad 4 lökopeni ve trombositopeni oluşmuştur. Hematolojik toksisiteler, 75 mg/m 2 /gün lük azaltılmış doz düzeyinde temozolomid uygulanan 10 hastada grad 2 yi geçmemiştir. 15

20 Doz ayarlama kriterleri: TABLO 2.1 Hematoloji Toksisite kriterleri Nötrofil Trombosit Temodal Modifikasyonu 0 >2 > mg/m2 konkomitan, 200 mg/m2 adjuvan 50 mg/m2 ve 150 mg/m2 Erteleme 1 hafta sonra kontrol Erteleme 1 hafta sonra kontrol 4 <0.5 <25 İptal Hematolojik Olmayan Yan Etkiler Klinik çalışmalarda standard temozolomid dozlarıyla en sık görülen hematolojik olmayan yan etkiler hafif ile orta şiddette bulantı ve kusmadır; bunların ikisi de profilaktik ve/veya terapötik antiemetik terapiyle hafifletilebilir (109). Bu semptomlar, 5 günlük programda yalnızca 1. gün ortaya çıkmıştır (82). Hematolojik olmayan yan etkilerin advers, rekürren glioma ya da ilerlemiş metastatik malign melanoma hastalarında sıklık ve şiddet açısından benzer olduğu bulunmuştur (14,108). Temozolomid in tolerabilitesi, prokarbazin ve dakarbazininkine benzer nitelikte bulunmuştur (14,108). Rekürren glioma (ve malign melanoma) hastalarında en sık rastlanan hematolojik olmayan yan etkiler (tüm gradlar), bulantı %42 (%52); kusma %34 (%35); baş ağrısı %13 (%22); bitkinlik %20 (%30), ve 16

21 konstipasyon %17 (%29) olmuştur (14,108). Beklendiği gibi yorgunluk sıklığı rekürren gliomalı hastalarda melanomalı hastalara kıyasla daha fazla olmuştur. Değerlendirilebildiği durumlarda alopesi hafif olmuştur (OTK grad 0 ile 1) (82). Ellibir hastanın 2 si (82) ile 110 hastanın 6 sında (108) deri döküntüleri gözlenmiştir Non-Hematolojik kriterler: Aşağıdakilerden herhangi birinin varlığında Temozolomid dozu azaltılır. 1) Serum kreatininin normal değerinin 2 katından fazlası olduğunda temozolamid dozu azaltılır (50 mg/m 2 ve 150 mg/m 2 ). 2) Grad 3 nonhematolojik toksisite varlığında temozolomid dozu azaltılır devam ediyor ise temozolamid kesilir. 3) Grad 4 non hematolojik toksisite varlığında temozolomid kesilir Temozolamid toksisite seviyesi ile kullanımdaki doz ayarlanması arasındaki ilişkiyi gösteren tablo, tablo 2.2 de belirtilmiştir. TABLO 2.2 Doz Azaltma Kriterleri Toksisite seviyesi Temozolamid doz modifikasyonu 0 Doz modifikasyonu gerekmez 1 Doz modifikasyonu gerekmez 2 Doz modifikasyonu gerekmez 3* Doz azaltılması yapılır 4* İptal 17

22 2.3 Radyoterapi fraksiyon rejimleri Çağdaş bilgiler ışığında radyoterapide fraksiyanasyonun temelini radyobiyolojideki 5R prensibi oluşturmaktadır. a- Repair (onarım) b- Reassorment Redistirubution (tekrar dağılım) c- Repopulation (tekrar çoğalma) d- Reoxygenation (tekrar oksijenlenme) e- Radiosensitivity (radyoduyarlılık) a- Repair : Hücre sağkalımında artış ya da bir dokuya ait radyasyon hasarının (belirli bir zaman diliminin geçmesi durumunda ) azalması anlaşılmaktadır. b- Reassorment Redistirubution : Hücrelerin radyoduyarlılıkları hücre siklusunda bulundukları faza göre farklılıklar göstermektedir. Radyoduyarlılık açısından S fazının en dirençli, G2 ve M fazlarının ise en hassas fazlar olduğu bilinmektedir. Sağkalım eğrilerinde omuz bölgesinin G2 ve M fazlarında dar olması buna karşın S fazında geniş olması bu bilginin diğer bir kanıtıdır. Belirli zaman aralıklarıyla verilecek olan fraksiyonlarda, hücrelerin siklus boyunca daha duyarlı fazlara doğru ilerlemeleri ve bir sonraki fraksiyonda duyarlı oldukları fazda radyasyona maruz kalma olasılığının artması olarak açıklanmaktadır. c-repopulation : Kesin açıklaması yapılamamasına karşın, hormonal veya homeostatik mekanizmalarla, hücre populasyonundaki azalmaya yanıt olarak; hücre yapımındaki artışa repopulasyon denir. Repopulasyonun başlama zaman dokunun hücre proliferasyon kinetiğine göre değişmektedir. Tümörlerde ve erken cevap veren dokularda hücre yıkımı hızlı olduğu için repopulasyon da erken başlar. Buna karşın geç cevap veren dokularda hücre siklusu yavaş olduğu için radyasyon hasarına cevap geç çıkar ve bu nedenle toplam tedavi süresinin uzatılması geç cevap veren dokuların toleransını arttırmaz. 18

23 d-reoxygenation : Hipoksik hücreler radyasyona dirençlidirler. Fraksiyone tedavide her fraksiyonda oksijenlenmesi yeterli hücreler öleceğinden ve dolayısıyla tümörün küçülmesine bağlı olarak tümörün en dışında bulunan ve başlangıçta hipoksik olan hücreler de oksik hale geçeceğinden tümör radyoduyarlılığı artacaktır. Normal dokularda ise damarlanma ve oksijenlenme iyi olduğu için reoksijenizasyon söz konusu değildir. e-radiosensitivity : Hücrelerin iyonizan radyasyona olan duyarlılığıdır. Gerek normal dokularda gerekse tümörlerde radyoduyarlılık derecesi farklılıklar gösteren bir özelliktir. Yukarıda tartışılan prensiplerden iki tanesi ile (repair ve repopulasyon) dokunun radyasyona direnci artırılırken diğer iki prensip ile de(redistribution ve reoxygenation) dokunun radyasyona duyarlılığı artırılmaktadır. Bu dört faktör dokunun tekrarlayan dozlardaki radyasyona olan yanıtı ve izofektif eğrilerin eğimini belirler. Fraksiyonasyon modelleri: Fraksiyonasyon modellerini 5 temel başlık altında toplamak mümkündür. 1- Standart fraksiyonasyon 2- Hiperfraksiyonasyon (Hpfr) 3- Akselere fraksiyonasyon (Afr) 4- Akselere hiperfraksiyonasyon 5- Hipofraksiyonasyon Standart fraksiyonasyon Standart fraksiyonasyon kavramı ülkelere göre değişmekte ise de yaygın olarak kabul edilen görüş; haftanın 5 günü hergün tek Gy fraksiyon büyüklüğünün kullanıldığı, toplam dozun Gy ve toplam tedavi süresinin 6-8 hafta olduğu şemalardır Hiperfraksiyonasyon (Hpfr) 19

24 Günde birden çok fraksiyon kullanımındaki temel amaç; normal dokulardaki geç hasarı artırmaksızın tümör kontrolünü artırmak veya tümör kontrolünü artırmaksızın normal dokudaki geç hasarı azaltmaktır. Hpfr temel mantığı; toplam tedavi süresi aynı tutularak küçük fraksiyon dozları kullanıp (örneğin 1.2 Gy) günlük fraksiyon sayısını artırarak geç cevap veren dokuların tolerans sınırları içinde daha yüksek total doza ve dolayısıyla tümörde yüksek biyolojik efektif doza (BED) erişmektir. Bunun gerçekleşmesi için tümör α/β oranından büyük olması gerekmektedir. Bilindiği gibi erken cevap veren dokuların α/β oranları geç cevap veren dokuların α/β oranlarına göre daha yüksektir ve tümörlerle akut cevap veren dokuların kinetiği birbirine benzediği için tümörlerinde yüksek α/β oranlarına sahip olduğu düşünülür. Hpfr un diğer bir rasyoneli fraksiyon sayısının artmasına bağlı olarak redistribusyon nedeniyle radyoduyarlılığın artacağı şeklindedir. Bir fraksiyonda radyorezistan bir fazda olan hücrenin, redistribusyona bağlı olarak takip eden fraksiyonlarda daha radyoduyar bir fazda yakalanma olasılığının artması beklenen bir durumdur. Bir başka rasyonel oksijenlenme-hipoksi faktörünün öneminin azalmasıdır. Bunun en önemli nedeni oksijen enhancement-tüketim (OER) oranının düşük fraksiyon dozlarında azalması ve bu nedenle oksijen etkisinin azalması olarak açıklanmaktadır. Hpfr şemalarında toplam tedavi süresi aynı kaldığı için rejenerasyon riskinin standart tedaviden farkı yoktur. Hpx şemalarda konvansiyonel tedavilere oranla akut reaksiyonlarda bir artış beklenir ki bu durum yapılan çalışmalarda da gösterilmiştir. Ancak total dozlar geç cevap veren dokuların toleransına bağlı saptandığı için α/β oranı yüksek tümörlerde tedavide bir kazanç söz konusudur Akselere fraksiyonasyon(afr) Afr un temel dayanağı toplam tedavi süresinin kısaltılarak tümör hücre rejenerasyon riskini azaltmak ve dolayısıyla verilen toplam dozda tümör kontrol olasılığını artırmaktır. Fraksiyon sayısını değiştirmeksizin, fraksiyon büyüklüğü aynı kalarak veya azaltılarak (örneğin 1.6 Gy) günde iki veya daha fazla uygulama ile toplam 20

25 dozun aynı kaldığı veya biraz azaldığı, toplam tedavi süresinin önemli ölçüde kısaltıldığı tedavi şemalarıdır. Normal dokuların geç hasarı açısından toplam tedavi süresinin öneminin az olması (fraksiyon büyüklüğünün artırılmaması ve fraksiyonlar arası sürenin tam onarım için yeterli olması koşullarıyla) nedeniyle tedavide bir kazanç söz konusudur. Akut reaksiyonlar tolere edilebilirse total dozda değişiklik yapmaksızın toplam tedavi süresinin kısaltılması tedavideki kazancı artıracaktır. Ancak tedavi süresi çok kısalırsa akut reaksiyonlardan kaçınmak için total dozda da azaltma gerekebilir. Hpfr tedavide olduğu gibi Afr da da redistribusyon nedeniyle radyoduyarlılığın artacağı düşünülür. Bu şemada karşılaşılan en önemli sorun akut reaksiyonların fazla olması ve bu nedenle tedavilerin genellikle ara verilerek (split-course) yapılması gerekliliğinin ortaya çıkmasıdır. Ancak toplam tedavi sürelerinin uzadığı bu şemaların Afr mantığının temel çıkış noktası olan toplam tedavi süresinin kısaltılması konusunda çelişkiler içermektedir. Günümüzde dört tip Afr şeması uygulanmaktadır. 1- Toplam tedavi süresinin çok kısaltılıp total dozun da azaltılması. 2- Toplam tedavi süresinin çok kısaltılmadığı ancak total dozun da azaltılmadığı aralıklı (split-course) tedavi 3- Toplam tedavi süresinin çok kısaltılamadığı ancak total dozunda azaltılmadığı konkomitan boost tekniği 4- Tedavi sırasında her haftada verilen total dozun giderek artırılması. Bu şemada total doz çok değişmezken toplam tedavi süresi 2 ve 3 e göre daha kısa olabilmektedir Akselere hiperfraksiyonasyon Bu fraksiyon modeli yukarıda tartışılan Afr ve Hpfr modellerinin radyobiyolojik özelliklerinin karışımı tarzındadır. Kısaca özetlemek gerekirse fraksiyon büyüklüğünü azaltıp, fraksiyon sayısını artırarak günde birden fazla uygulama ile daha kısa bir sürede toplam dozun artırıldığı şemadır. Böylece hem fraksiyon büyüklüğünün 21

26 azaltılarak toplam dozun artırılmasına yönelik hem de tedavi süresinin kısaltılmasına yönelik yukarıda tartışılan radyobiyolojik özelliklere bağlı etkilerden faydalanmak söz konusudur. Bu fraksiyonasyon modelinin günümüzde en çok dikkat çeken uygulaması devamlı hiperfraksiyone akselere radyoterapi continuous hyperfractionated accelerated radiation therapy (CHART) dır. Bu şemada fraksiyon büyüklüğü azaltılarak fraksiyon sayısı artırılır ve günde 3 uygulama ile hafta sonu da dahil edilerek 12 gün gibi çok kısa bir tedavi süresi içinde toplam doza yakın bir doz verilir. Temel amaç hücre repopulasyon riskini en aza indirirken, geç reaksiyonları azaltmaktır. Tedavinin hafta sonu da devam etmesi ile standart radyoterapiye göre hem hafta sonu oluşan repopulasyon riskinin daha da azaltılması hem de hedeflenen toplam doza ulaşmak için fraksiyon sayısı artırıldığı için fraksiyon dozlarının düşük tutulması sağlanır. Böylece geç gelen etkilerin de olumlu yönde etkilenmesi beklenir. Tedavinin 12 günde bitirilme nedenlerinden birisi de akut mukozal reaksiyonlar ortaya çıkmadan tedavinin tamamlanmasıdır Hipofraksiyon Fraksiyon büyüklüğünün arttırılıp, toplam doz,süre ve fraksiyon sayısının azaltıldığı radyoterapi tedavi şemasıdır. Birçok klinik ve hayvan deneyi fraksiyon başına düşen yüksek fraksiyon dozunun akut cevapla ilişkili geç cevabın ciddi artışı ile birlikte olduğunu göstermiştir. Radyobiyolojik olarak fraksiyon dozundaki artışla akut ve geç etkilerdeki ayrılık geç cevap veren dokularda daha düşük alfa/beta oranını yansıtması ile açıklanabilir. Birçok tümör aktif olarak çoğalır ve radyoterapiye hızla cevap verir. Bu tümörlerin radyoterapi fraksiyonlarına cevabı akut cevap veren normal dokulardakine benzerdir. Buna rağmen bu durum sık değildir. Alfa/beta oranındaki farklılık tedavide dezavantaja neden olur. Normal dokularda erken etkiler: 1- Hızlı çoğalan dokularda oluşur(cilt,mukoza,kemik iliği). 2- Zamanın uzamasıyla kısalır. 22

27 3- Toplam tedavi süresi kısaldıkça artar. 4- Fraksiyon büyüklüğüne daha az bağımlıdır. 5- Günlük ve/veya haftalık doza bağımlıdır. Geç etkiler: 1- Yavaş veya çoğalmayan dokularda oluşur. 2- Toplam sürenin uzamasından etkilenmezler. 3- Toplam tedavi süresi kısaldıkça artma olmaz. 4- Bu nedenle toplam tedavi süresinin çok az etkisi vardır. 5- Fraksiyonda büyüklüğü artıkça geç etkiler artar. 6- Fraksiyon büyüklüğü azalınca geç etkiler azalır. 7- Fraksiyonlar arası süre en az 6 saat olmalıdır. Hipofraksiyon etkilerini değerlendirmek için 10 Gy ve 3 Gy de alfa/beta oranı tümörler ve kritik geç cevap veren dokular için ayrı ayrı varsayılmıştır. Eğer standart tedavi fraksiyon başına 2 Gy den total 66 Gy olursa geç cevap veren dokular için izoeffektif total doz 4 Gy rejime maruz kalır. Bu rejim LQ izoeffektif formülle belirlenir. Eğer tümöre total doz olarak 56,6 Gy verilmesi ile biyolojik etki sağlanacaksa geç cevaplı dokularda biyolojik doz %20 den daha yüksek olmalıdır. 23

28 TABLO 2-3. İnsan normal dokuları ve tümörleri için α/β oranları Doku veya organ Sonuç noktası α/β (Gy) a Erken reaksiyonlar Deri Eritem Deskuamasyon 11.2 Oral mukoza Mukozit 8-15 Geç reaksiyonlar Deri/damarlar Telenjiektazi Subkütan doku Fibroz 1.7 Kas/damar/kıkırdak Azalmış omuz hareketi 3.5 Sinir Brakial pleksopati <3.5 b Brakial pleksopati Optik nöropati ~2 1.6 Spinal kord Miyelopati <3.3 Göz Korneal hasar 2.9 Barsak Yapışıklık/perforasyon 3.9 Akciğer Pnömoni 3.3 Fibroz (radyolojik) 3.1 Baş boyun Değişik geç etkiler Oral kavite ve orofarenks Değişik geç etkiler 0.8 Tümörler Baş boyun Larenks b Vokal kord - ~13 Orofarenks - ~16 b Bukkal mukoza Tonsil Nazofarenks - 16 Deri b Melanom Liposarkom

29 2.3.6 Santral Ve Periferal Sinir Sistemi Sinir sistemi böbrek veya akciğer gibi radyoterapiye geç cevap veren organlardan radyasyona daha az duyarlıdır. Tolerans doz sıklıkla %5 komplikasyon seviyesi ile anılmasına rağmen (TD5)dozdaki güvenlik marjını kapsar. Çünkü bu dokulara verilen zarar paraliziyi de içeren ciddi sonuçlara neden olabilir. Beyin Bu organda bulunan hücreler üç ana katagoriden oluşur.1)nöronlar 2)Vasküler endotelial hücreler 3)Glial hücreler. Nöronlar yetişkinlerdeki prolifere olamayan son hücrelerdir. Glial hücreler ise yavaş bir dönüşüm (turnover) hızına sahiptirler. Endotelial hücrelerde yavaş bir dönüşüm (turnover) hızına sahiptir ancak yaralanmalardan sonra hızla prolifere olabilirler. Radyoterapi ile beyinde meydana gelen en önemli hasarlar geç dönemde oluşan hasarlardır ve radyasyon uygulamasından aylar sonra meydana gelir. Bazı reaksiyonlar örneğin transient demiyelinizasyon (somnolance sendrom) ya da daha ciddi olan lökoensefalopati ilk maruziyetten sonraki ilk altı ay içinde meydana gelir. Tipik radyasyon nekrozu altı ay kadar erken bir sürede olabileceği gibi 2-3 yıla kadar gecikebilir. İlk yıl içinde meydana gelen histopatolojik değişimler sıklıkla beyaz maddeyi kapsar ayın ötesinde ise gri maddede telenjektazi ve fokal hemorajik lezyonları içeren vasküler değişiklikler meydana gelir. Radyoterapi sonrası ilk haftalardaki erken demyelinizasyon değişiklikleri genellikle astrositik dağılımlı yada mononüklear hücrelerin perivasküler birikimi ile olan mikroglial reaksiyonlarla sınırlıdır. Daha sonra nöral doku hasarlanmaya başlar. Myelin destrüksiyon bölgeleri, glial hücrelerde degeneratif ve proliferatif değişimler, vasküler değişimler (endotelial hücre kaybı, proliferasyon, kapiller oklüzyon, dejenerasyon ve hemorajik eksüda) sırası ile birbirini izler. Kapiller endotelial hücrelerin kaybı sonucu gelişen ödem serebral kortikal atrofiye neden olur. İntracerebral kalsifikasyonlara da bazen rastlanabilr. Santral sinir sisteminde radyoterapiye bağlı başlangıç cevabı tümörün kendine ait yada radyoterapiye sekonder nedenlerden dolayı oluşan beyin ödemi sonucu artan intrakranial basınçtır. Basınç artışı hastalarda başağrısına neden olur. 25

30 Normalde beyin nekrozu ve gliosisin gelişimi 6-12 aylık bir süreci gerektirir. Nekroz miktarı uygulanan doz ve radyoterapiye maruz kalan beyin alanına bağlıdır. Tüm beyine fraksiyon başına 1,8-2Gy den total 50 Gy uygulanan doz iyi tolere edilir. Bu total doz çocuklarda Gy dir. Radyasyon nekrozu sıklıkla progresif ve öldürücüdür. Cerrahi debulking mümkünse yapılabilir. Radyoterapi volümünün azaltılması radyasyon nekrozu miktarını azaltabilir. Yoğun radyoterapi (ör steriotaktik radiocerrahi) sonrası fokal ödem ve nekroz MR değişiklikleri olarak altı aydan önce (2-4 hafta) görülebilir.(111) Spinal kord Spinal korda radyoterapinin etkisi; beyindeki radyoterapi etkisine benzer şekilde tolerans doz ve histoloji ile ilişkili olarak geç meydana gelir. Demiyelinizasyon yaralanması olan Lermitt bulgusu tedaviden birkaç ay sonra yani erken dönemde meydana gelir. Genellikle reversibldir. Geç dönem hasarı iki ana sendromu içerir. İlki beyaz maddede oluşan demiyelinizasyon ve nekrozu içerir ve bu altı-onsekiz ayda meydana gelir. İkincisi vaskülopatidir ve bir-dört yılda meydana gelir. Spinal kord içintd5/5 on cm uzunluk için yaklaşık 50 Gy ve 5 cm uzunluk için 55 Gy dir. 70 Gy radyoterapi uygulanması ile oluşacak miyelopati insidansı %50 dir. Spinal kordun tolerans dozu tüm tedavi zamanına çok az bir bağımlılık gösterir. Bunun tersine tolerans fraksiyon başına düşen doza kritik olarak bağlıdır. Fraksiyon başına düşen dozun azaltılması geç etki riskini azaltır. Eğer günde iki doz kullanılacaksa fraksiyonlar arası süre en az altı saat (tercihen daha uzun) olmalıdır. Çünkü bu dokuda subletal hasar onarım hızı yavaştır. Spinal kord tedavisinde radyoterapiye kemoterapi eklenecekse (örneğin metotrexat, cisplatin, vinblastin, ara C) (ardışık yada eş zamanlı) radyoterapiye doku toleransı azalacağından dikkatli olunmalıdır.(110) Spinal korda radyoterapi hasarı geçici ve kalıcı sendromları içerir. Hızlı gelişen kalıcı paralizi nadirdir ve spinal kordda ani gelişen akut infarkta bağlıdır. En sık rastlanan sendrom olan geçici myelopatiye radyoterapi sonrası ikinci-dördüncü ayda rastlanır. Kronik progresif radyasyon myelopatisi nadirdir. Başlangıç semptomları genellikle parestezi ve duysal değişikliklerdir. Bu bulgulara radyoterapi sonrası 26

31 dokuzuncu-onbeşinci ayda rastlanır ve devam eden yıllarda progresyon meydana gelir. Artan myelopati riski daha yüksek fraksiyon başı doz, daha kısa tedavi zamanı, daha yüksek total doz ve tedavi başlangıcında spinal kordun daha fazla kısmının tedavi sahasına dahil edilmesine ( özellikle 10cm den daha uzun bir alan) bağlıdır. (111) Periferal sinirler Periferal sinirler spinal kord yada beyine göre daha radyorezistanstır. Konvansiyonel dozdan total 60 Gy radyoterapi uygulaması %5 oranında yaralanmaya neden olur. 27