BÖLÜM A - 5b ENDOBRONŞİAL UYGULAMALAR - TEDAVİ

Transkript

1 BÖLÜM A - 5b ENDOBRONŞİAL UYGULAMALAR - TEDAVİ 2KRİYO UYGULAMALARI Zafer Aktaş Kriyo uygulamaları aşırı soğuğun canlıların biyolojik yapıları üzerindeki etkilerinden yararlanılarak geliştirilen tanı ve tedavi yöntemleridir. Aşırı soğuğun analjezik ve antiinflamatuvar etkileri eski Mısır lılardan (MÖ 2500) beri bilinmektedir. Göğüs hastalıklarında kriyo uygulamalarının ilk örneği 1968 yılında rijit bronkoskop içinden geçebilen özel geliştirilmiş bir prob ile endobronşiyal darlık ve postobstrüktif pnömoni yapan bir tümörün başarıyla küçültülmesidir. Literatürdeki ilk hasta serisi çalışması 1975 yılında yayınlanan küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinde endobronşiyal kriyoterapi ile hastaların %50 sinde tümörlerinin küçültüldüğünü ve semptomlarının iyileştirildiğini gösteren çalışmadır. Genel anestezi - rijit bronkoskopi gerektirmesi ve daha hızlı hava yolu açıklığı sağlayan lazer gibi diğer yöntemlerin varlığı fleksible kriyoprop geliştirilene kadar (1994) kriyo uygulamalarının klinisyenlerce daha az tercih edilmesine neden olmuştur. (1,2) Günümüzde aşırı soğuğun biyolojik sistemlerdeki iki farklı etkisinden faydalanılarak biri tanı, ikisi tedavi yöntemi olmak üzere 3 farklı kriyo uygulama yöntemi geliştirilmiştir ve göğüs hastalıkları, dermatoloji, üroloji ve karaciğer metastaz cerrahisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. 1. Kriyoterapi 2. Kriyorekanalizasyon 3. Kriyobiyopsi Kitabın bu bölümünde kriyo uygulamalarının bilimsel temelleri, kullanım endikasyonları, etkinlikleri, uygulama teknikleriyle beraber anlatılacaktır. DONANIM VE ÇALIŞMA ŞEKLİ Kriyo cihazı soğutucu gaz tüpü, akımı kontrol eden sistem, ayak pedalı ve kriyoproptan oluşur (Şekil 1). Rijit bronkoskop içinden geçebilen rijit ve semi-rijit proplar ile fleksibl bronkoskobun çalışma kanalından geçebilen fleksible proplar vardır (Şekil 2,3). Çalışma şekli yüksek basınç altında sıkıştırılmış bir gazın, aniden düşük basınçlı bir ortama geçmesi sırasında genleşerek ortamdan ısı alıp uzaklaşması fiziksel prensibine dayanmaktadır. Bu etkiye Joule-Thompson etkisi denmektedir. Günümüzde göğüs hastalıklarında kullanılan gazlar iki tiptir. Bunlar sıvı nitrojen ve nitrik oksittir. Vakum yalıtımlı konteynerlerde korunan sıvı nitrojen C saklanır. Toksik veya yanıcı değildir. Uygulama sırasında probun ucundan Şekil 1. Kriyo Cihazı 357

2 ENDOBRONŞİAL UYGULAMALAR - TEDAVİ Şekil 2. Fleksibl Kriyoprob doğrudan dokuya verilir ve ilk döngüde 1 dakika, sonraki döngülerde saniye içerisinde dokuyu -196 dereceye soğutur. (3) Nitrik oksit probun ucunu -89 C soğutabilen bir gazdır. Yüksek basınçlı tüplerde oda sıcaklığında muhafaza edilir. Serbest bırakıldığında probun ucundaki metalin iç kısmını soğutur ve metalin dış kısmında buz topu oluşturur (Şekil 4). Buz topunun sıcaklığı -40 derecedir. Yapılan çalışmalarda dokuyu tahrip edecek sıcaklığın -20 ile -40 derece arasında olması gerektiği bulunmuştur. Buz topunun sağladığı -40 derece hücre ölümü için yeterli bir soğukluktur (1,4,5) (Şekil 4). KRİYOTERAPİ (KT) Günümüzde kriyoterapi endobronşiyal ekzofitik hava yolu darlıklarının tedavisinde lazer, elektrokoter, argon plazma koagülasyon, fotodinamik tedavi, brakiterapi ile birlikte birinci sırada tercih edilen yöntemlerden birisidir. Tedavi yöntemi seçimi cihazların varlığına ve klinisyenlerin tecrübesine bağlıdır. Şekil 3. Rijit Kriyoprob Şekil 4. Buz topu Etki Mekanizması Biyolojik sistemlerde hücresel seviyede aşırı soğuk hücre ölümüyle sonuçlanır. Kriyoterapi, aşırı soğuğun bu etkisini kullanarak tümör hücrelerinin yok edilmesini sağlayan bir tedavi yöntemidir. Hücre ölümü aşırı soğuğun tümör hücrelerini ve tümör damarlarını etkilemesi ile olur. Sonuç tümörde koagülasyon nekrozudur. Hücre ölümünün mekanizmaları (Tablo 1); Doku yavaş soğutulursa hücreler arası sıvıda buz kristalleri oluşur ve hücre içine göre daha hipertonik bir ortam meydana gelir. Bu durum hücre içi sıvının osmos ile hücre dışına çıkmasına Tablo 1. Kriyoterapi: Hücresel hasarın mekanizmaları Isı Hücresel etki -5, C arası Hücreler arası sıvıda buz kristali oluşumu, hücrelere bası ve hücrelerde deformite C nin altına yavaş soğutma C nin altına hızlı soğutma Hücre içi sıvı dışarı çıkar, hücresel dehidratasyon ve hücre içi elektrolit düzeyinde toksik düzeyde artış Hücre içi buz kristalleri, hücre içi organellerde lizis, proteinlerin denatürasyonu ve hücre ölümü , C arası Tam kristalizasyon Yavaş erime Gezici rekristalizasyon, hareketli buzların hücrelere sürtünme etkisi

3 KRİYO UYGULAMALARI neden olur. Hücrelerde dehidratasyon ve hücre içi elektrolit düzeyinde toksik düzeyde artış olur. Erime döneminde ise sıvı hızla hücre içine döner ve hücre lizise uğrar. Doku hızlı soğutulursa hücre içindeki sıvı dışarı çıkamaz ve hücre içi buz kristalleri oluşur. Buz kristalleri endoplamik retikulum, mitokondri gibi hücre içi organellere zarar verir. Bu durum hücre içi asiditesini arttırır. Asidite hücre içi proteinleri denatüre ederek enzimleri çalışamaz hale getirir. Sonuç hücre ölümüdür. Tümör küçük damarlarındaki endotele aşırı soğuğun doğrudan etkisi tümör hücrelerine olan etkisi ile aynıdır. Endotel hücre ölümü ile sonuçlanır. Bu durum trombosit agregasyonuna ve kapiller mikrotrombüslere neden olur. Aşırı soğuğun dolaylı etkisi ise uygulanan dokuya komşu alanlarda donma sırasında damarlarda genişleme ve kan akımında yavaşlamaya neden olması ve erime döneminde damarlarda reperfüzyon hasarına yol açmasıdır. Bu etki çapı 3 mm den küçük damarlarda görülmektedir. Daha büyük damarlar kan akımı nedeniyle bu etkiden korunmaktadır (6). Kriyoterapinin etkinliği uygulandığı dokunun duyarlılığı ile değişkenlik gösterir. Dokunun sıvı içeriğinin fazla olması duyarlılığı arttırmaktadır. Tümörler, granülasyon dokusu, deri, müköz membranlar, sinir dokusu ve endotel hücreleri kriyo duyarlıdır. Sıvı içeriği az olan yağ dokusu, kıkırdak, sinir kılıfı, bağ dokusu ve fibröz doku kriyo dirençlidir. Kriyoterapi uygulanan dokuda ulaşılan C ve altında ki ısılar % 90 hücre ölümüne neden olurlar. Hızlı soğutma ve yavaş erime en iyi sonuç veren döngüdür. Soğutma ve eritme döngü sayısı arttıkça ölen hücre sayısı artar. 1 Kriyoterapinin normal trakeal ve bronşiyal mukoza üzerine etkileri hayvan deneyleriyle çalışılmış ve mukozanın 2 haftada, kıkırdakların ise 6 haftada normale döndüğü görülmüştür. Bu uzamış etki nedeniyle kriyoterapi uygulanan patolojik dokudaki nekroz günler içinde artmaktadır. Biriken nekrotik materyalin 5-10 gün içerisinde temizlik bronkoskopisi ile forseps yardımıyla uzaklaştırılması gerekmektedir (1). Uygulama Tekniği Fleksibl bronkoskop ile endobronşiyal lezyon görüldükten sonra fleksibl kriyoprop bronkoskopun çalışma kanalından ilerletilir. Prob ucu lezyona dokundurulur veya içine gömülür. Ayak pedalına basılarak soğutma işlemi başlatılır saniye içerisinde probda buz oluşmaya başlar saniye içerisinde doku donar. Pedaldan ayak çekilince bir kaç saniye içinde erime başlar. Erime tamamlandığında prob geri çekilir. Aynı sahaya donma-erime döngüsü 2-4 kez uygulanır. Prob 5-6 mm yer değiştirilir ve işlem tekrarlanır. Tüm ulaşılabilir doku yüzeyine kriyoterapi yapıldıktan sonra işlem sonlandırılır. Kriyoterapi işlemi yaklaşık dakika sürer. Bir kaç gün içinde hasta nekrotik materyali öksürerek çıkarır. Temizlik bronkoskopisi yapılırken gerek görülürse kriyoterapi tekrarlanır (4,5). Kriyoterapi rijit bronkoskop içinden rijit veya semi-rijit problarla da yapılabilir. Dokuların dondurulmasını sadece 1 cm lik prob ucu sağlamaktadır, probun geri kalan kısmı yalıtımlıdır. Rijit, semi-rijit probların uç çapları fleksibl problardan daha büyük olduğundan daha geniş alana kriyoterapi uygulanabilir (Şekil 5) (Video 1). a Şekil 5. Kriyoterapi uygulaması. (a) Trakea posterior duvar mikst lezyon, (b) Kriyoterapi (rijit prob) b 359

4 ENDOBRONŞİAL UYGULAMALAR - TEDAVİ 360 Endikasyonları Kriyoterapinin en önemli endikasyonu endobronşiyal ekzofitik tümörlerin bronkoskopik yöntemlerle tedavisidir. Bening tümörlerde, düşük dereceli maling lezyonlarda (tipik karsinoid tümör, adenoid kistik karsinoma) ve erken evre akciğer kanserlerinde küratif, ileri evre akciğer kanserleri ve metastatik endobronşiyal tümörlerde palyatif amaçla kullanılmaktadır. Endobronşiyal granülomlar üzerine çok etkilidir. Sıvı içeriği fazla olan trakeobronşiyal bening tümörlerde kriyoterapi küratif etkilidir. (7-9) Tipik karsinoid tümörlerin kriyoterapiyle başarıyla tedavi edildiği çok sayıda olgu sunumları ve hasta serileri literatürde mevcuttur. (7-10) Bronş duvarının 3 mm derinliğine kadar olan sitotoksik etkisinden faydalanarak karsinoma insitu ve mikroinvaziv karsinomların başarıyla tedavi edilebildiğini gösteren çalışmada erken tam yanıt oranı %91, uzun dönem yanıt oranı %63, dört yıllık takipte lokal nüks oranı %28 olarak bulunmuş ve medikal inoperabl veya ameliyatı reddeden erken evre akciğer kanserli hastalar için küratif etkili bir tedavi yöntemi olabileceği düşünülmüştür. (11) Trakeobronşiyal sistemde bening tümörlerin ve düşük dereceli maling lezyonların az görülmesi, karsinoma insitu ve erken evre akciğer kanserlerinin kinik pratikte az teşhis edilebilmesi nedeniyle kriyoterapi en çok ileri evre akciğer kanserlerinde semptom palyasyonu amacıyla kullanılmaktadır. Tanı anında akciğer kanserlerinin üçte ikisi cerrahi şansını yitirmiş ileri evrededir. Akciğer kanserli hastaların yaklaşık %30 unda, santral hava yolu obstrüksiyonu gelişir ve öksürük, nefes darlığı, hemoptizi gibi semptomlara neden olur. Bu hastaların semptomlarını hafifletmek ve yaşam kalitelerini artırmak için kullanılan lokal tedavilerden biri kriyoterapidir. (12) İleri evre akciğer kanserlerinde hücre tipinden veya lümen içi yerleşim yerinden bağımsız olarak kriyoterapinin semptom palyasyonu ve tümör darlıklarını açma etkinliği %80 e ulaşmaktadır. Kriyoterapi tümör damarlarına olan güçlü etkisi nedeniyle %60-86 oranında hemoptizileri durdurur. (13-18) Hücre içeriği fazla olan granülomların tedavisinde kriyoterapi endikedir. Literatürdeki bir çok çalışmada oluşturan nedenden bağımsız olarak kriyoterapi granülomları başarıyla tedavi etmiştir. Akciğer transplantlarından sonra sütur hattında izlenen granülomlar ve trakeobronşiyal stentlerin kenarında gelişen granülomlar kriyoterapiye duyarlıdır. (9, 19-21) Kontrendikasyonları Kriyoterapi trakeobronşiyal ağaca dıştan bası yapan tümörlerde kullanılamaz. Geç etkili olması ve temizlik bronkoskopisi gerektirmesi nedeniyle solunum yetmezliği yaratan hava yolu darlıklarında kontrendikedir. Hücre içeriği az olan tümörler, kollagen doku, fibröz skarlar kriyo dirençli dokulardır. Bu nedenle bening hava yolu darlığı yapan fibrom, lipom gibi tümörler ve postentübasyon trakeal stenozlarda endike değildir. (8) Komplikasyonları Kriyoterapi diğer yöntemlerle karşılaştırıldığında oldukça güvenli bir endobronşiyal tedavi yöntemidir. En sık görülen komplikasyonlar kanama, cilt altı amfizemi, dispne, atriyal fibrilasyon, pnömotoraks, hafif ateş ve anestezi komplikasyonlarıdır (Tablo 2). Kriyoterapiden sonra görülen tümör hiperemisine bağlı kanamalar geçici hava yolu darlıklarına neden olabilir. Takip edilmeli, gerekirse müdahale edilmelidir. Trakea ve subglotik bölgedeki tümörlere uygulanan kriyoterapi sonrası gelişen reaktif ödeme bağlı dispnede artış ve hafif ateş kortikosteroidlerle kontrol altına alınır. Kriyoterapi sonrası oluşan nekrotik materyal dispneyi arttırabilir. Temizlik bronkoskopisi ile tedavi edilir. Diğer gelişen komplikasyonlar konservatif tedavilerle kolayca kontrol edilebilmektedir. Kriyoterapinin komplikasyon oranı % 0-11,1 arasında değişmektedir. (10,11,16,17,19,22-25) Yayınlarda kriyoterapi işlemi sırasında ölüm bildirilmemiştir. İşlem sonrası 30 günlük mortaliteye bakılarak yapılan hesaplamalarda kriyoterapinin mortalitesi %0-7,1 arasında bulunmuştur. Ölümlerin büyük oranda nedeni kriyoterapi işlemi değil hastalığın progresyonudur. (17,19,22,24,26) Tedavi İlişkileri Kriyoterapinin kemoterapi ve/veya radyoterapiyle birlikte kullanımının lokal tümör kontrolünü daha iyi sağladığı yönünde yayınlar mevcuttur. Yapılan insan ve hayvan deneylerinde kriyoterapi işleminden sonra verilen radyoaktif işaretli kemoterapi ilaçlarının tümör hücrelerinde daha fazla biriktiği gösterilmiştir. (27,28) Kriyoterapiyi takiben verilen kemoterapiyle apopitoz veya nekroz yo-

5 KRİYO UYGULAMALARI Tablo 2. Endobronşiyal kriyoterapi komplikasyonları Yıl Yazar (Kaynak No) Komplikasyon / Hasta sayısı Oran % Komplikasyonlar 2006 Bertoletti (10) 2/18 11,1 Hemoraji, cilt altı amfizemi 2005 Asimakopoulos (22) 35/329 10,6 Hemoraji, atriyal fibrilasyon, dispne 2004 Maiwand (17) 49/521 9,4 Hemoptizi, atriyal fibrilasyon, dispne 2001 Deygas (11) 0/35 0, Noppen (23) 0/12 0, Maiwand (24) 11/153 7,2 Hemoraji, pnömotoraks, anestezi komp Walsh (16) 0/33 0, Homasson (19) 2/27 7,4 Hafif ateş 1986 Maiwand (25) 0/75 0,0 luyla tümör hücre ölümünün arttığı kontrollü bir hayvan deneyiyle kanıtlanmıştır. (29) Prospektif bir çalışmayla kriyoterapi radyoterapi kombinasyonunun sağ kalımı arttırdığı ve tümörün endobronşiyal kontrolünü daha iyi sağladığı bulunmuştur. (30) Bu konuda daha ileri araştırmalar yapılması gerekmektedir. Kriyoterapinin Yeni Kullanımları Son yıllarda gastrointestinal sistemde Barret özefagusu ve özefagus kanserlerinin lokal tedavisinde başarıyla kullanılan bir yöntem olan sıvı nitrojenin (-196 C) özel kataterlerle doğrudan lezyonlar üzerine sprey şeklinde uygulanması ile başarılı hava yolu açıklığı sağlandığı yönünde insan ve hayvan çalışmaları yayınlanmaya başlamıştır. Sprey kriyoterapi, nitrik oksit (-89 C) ile çalışan klasik kriyoterapi yöntemine göre temas gerektirmeden dokuyu dondurması, daha kısa sürede efektif donma sağlaması ve kriyoterapinin yararsız olduğu postentübasyon trakeal stenozlarda ek fibrozise neden olmadan başarılı sonuçlar almasıyla umut veren bir yöntem olarak karşımıza çıkmaktadır. (31-34) Literatürde bilgisayarlı tomografi eşliğinde perkütan transtorasik kriyoterapi ve torakotomi sırasında tümöre doğrudan uygulanan kriyoterapi şeklinde kriyoterapi uygulamaları mevcuttur. Bu yöntemlerle tümör boyutunda önemli küçülmeler sağlandığına dair yayınların tamamı Çinli klinisyenler tarafından yapılmaktadır (35-37) Bu konuda çok merkezli ileri araştırmalara ihtiyaç vardır. Sonuç Günümüzde kriyoterapi diğer endobronşiyal tedavi yöntemlerine göre daha az tercih edilen, geç ve daha az etkili bir tedavi yöntemidir. Hava yolu perforasyonu yapmaması, lazer, elektrokoter, argon plazma koagülasyon gibi yöntemlerin aksine uygulama sırasında oksijen kısıtlamasına gerek olmaması ve kolay öğrenilmesi nedeniyle en güvenli endobronşiyal tedavi yöntemidir. En ucuz yöntem olması önemli avantajdır. Kemoterapi ve/veya radyoterapi ile kombinasyon tedavileri umut vericidir ve bu konuda ileri araştırmalar yapılması gerekmektedir. Üzerinde daha çok araştırma yapılması gereken sprey kriyoterapi ise başarılı bir yöntem olmaya adaydır. KRİYOREKANALİZASYON (KR) Kriyoterapinin endobronşiyal ekzofitik hava yolu darlıklarında klasik kullanımı lezyonun kriyopropla dondurulup bırakılması ile soğuğun sitotoksik etkisinden faydalanarak tümör nekrozu sağlanması prensibine dayanmaktadır. Tedavi edici etkisi 5-10 gün sonra ortaya çıkmakta, genellikle temizlik bronkoskopisi gerektirmektedir. Bu nedenle erken hava yolu açıklığı sağlamada kullanılmamaktadır (1,8) Kriyoprobun erken hava yolu açıklığı sağlama amacıyla farklı bir teknikle kullanımı ilk kez 2004 yılında tanımlanmıştır. Bu yöntemde yeni kullanıma sunulan traksiyona dayanıklı kriyoprobun ucuna donarak yapışan endobronşiyal ekzofitik tümör 361

6 ENDOBRONŞİAL UYGULAMALAR - TEDAVİ parçası hafif traksiyonla tümörden ayrılarak dışarı çıkartılmaktadır. Bu uygulamayla erken hava yolu açıklığı sağlanmış ve yönteme kriyorekanalizasyon (= kriyoekstraksiyon) adı verilmiştir. (38) Kriyoprobun donarak yapışma etkisinden faydalanarak farklı yapılardan oluşan bir çok endobronşiyal materyal başarıyla temizlenebilmekte ve erken hava yolu açıklığı sağlanabilmektedir. Etki Mekanizması Aşırı soğuk temas ettiği maddelerde sıvı içeriğin donmasına ve maddenin soğuk kaynağına yapışmasına neden olur. Bu fiziksel etkiye cryo adhesive = donarak yapışma etki denir. Kriyorekanalizasyon yöntemi bu fiziksel etkiden faydalanılarak geliştirilmiş bir endobronşiyal tedavi yöntemidir. (38-42) Uygulama Tekniği Kriyorekanalizasyon işleminde nitrik oksitle çalışan (-89 C) proplar kullanılır. İşlemde fleksibl bronkoskop kullanılacaksa hasta endotrakeal tüple entübe edilir. Endotrakeal tüpün içinden fiberoptik bronkoskop geçirilerek hedef materyal görüntülenir. Fleksibl kriyoprob bronkoskobun çalışma kanalından ilerletilerek hedef materyale temas ettirilir ve pedala basılarak 5-20 saniyelik dondurma işlemi başlatılır. Donarak proba yapışan materyal tümörse hafif traksiyonla ana kitleden ayrılır. Pedala basmaya devam edilirken fleksibl bronkoskop, çalışma kanalından geçen fleksibl kriyoprob ve prob ucuna yapışan materyal hep birlikte hastadan çıkarılır. Rijit bronkoskopla yapılan işlemlerde ise rijit kriyoprob bronkoskop tüpü içerisinden uzatılır ve materyalle temas sağlanır. Dondurma işlemini takiben rijit kriyoprob ve ucuna yapışan materyal rijit bronkoskop içinden dışarı çıkartılır. Dışarıda pedaldan ayak çekilerek donma sonlandırılır, kriyoprop ucu bir kaptaki SF içine sokularak ısının hızla düşmesi ve dokunun kriyoprobun ucundan kolay ayrılması sağlanır. Tekrarlayan işlemlerle hava yolu açıklığı sağlandıktan sonra işleme son verilir (38-41) (Şekil 6) (Video 2). a b 362 c Şekil 6. Kriyoekstraksiyon uygulama tekniği (a) Sağ ana bronş tümör (b) Kriyoekstraksiyon (c) Tam açıklık (d) Tümör Parçaları d

7 KRİYO UYGULAMALARI Endikasyonları Kriyorekanalizasyon yöntemi en sık maling endobronşiyal ekzofitik lezyonların neden olduğu hava yolu obstrüksiyonlarında erken hava yolu açıklığı sağlama amacıyla kullanılmaktadır. Yapılan çalışmalarda kriyorekanalizasyon yönteminin erken hava yolu açma başarısı %72-91 arasında bulunmuştur (38-42). Maling hava yolu darlıklarını açma başarısı açısından mekanik tümör rezeksiyonu (%76-90), lazer (%56-90), elektrokoter (%84), APC (%54-91) gibi diğer hızlı yöntemlerle karşılaştırıldığında benzer etkinlikte, başarılı bir yöntemdir. (8,43-46) Günümüzde kriyorekanalizasyon yöntemi erken hava yolu açıklığı sağlamada güvenilir bir yöntem olarak rehberlerde yer almaktadır.(47) Kriyorekanalizasyon yöntemi endobronşiyal bening tümörlerin küratif tedavisinde endikedir. Kriyoterapinin etkisiz olduğu endobronşiyal lipomların tedavisinde başarıyla kullanılmaktadır. (48-51) Endobronşiyal stent içi granülasyon dokusuna bağlı tıkanıklıklar kriyorekanalizasyon yöntemiyle tedavi edilebilmektedir. (52) Kriyorekanalizasyon yöntemiyle trakeobronşiyal ağacı tıkayan mukus plakları, kan pıhtıları, yabancı cisimler mekanik olarak çıkartılmakta ve hava yolu açıklığı sağlanmaktadır. (53-56) Kontrendikasyonları Bilinen tek kontrendikasyonu trakeobronşiyal ağaca dıştan bası yapan tümörlerde kullanılamamasıdır. Komplikasyonları Maling tümörlere müdahale işlemlerinde görülen kanamalar dışında komplikasyon bildirilmemiştir. Kriyorekanalizasyon yönteminde APC ile durdurulan orta dereceli kanamalar % 8-25 oranında görülmektedir. Orta dereceli kanama oranlarının yüksekliği nedeniyle girişimsel bronkoskopi biriminde hemostaz sağlayabilecek bir cihaz (örneğin APC cihazı) yanında olmadan tek başına maling tümörlere müdahalede kullanılmamalıdır. (38-42) Sonuç Kriyorekanalizasyon etkili, güvenli, ucuz, öğrenilmesi kolay bir endobronşiyal tedavi yöntemidir. Kriyoadeziv etkiyle sıvı içeriği yüksek olan her türlü endobronşiyal patolojik materyali (tümörler dahil) trakeobronşiyal ağaçtan hızla uzaklaştırma yeteneğine sahiptir. Bu benzersiz özelliğiyle diğer endobronşiyal tedavi yöntemlerinden daha geniş kullanım alanına sahiptir. KRİYOBİYOPSİ Endobronşiyal tümörlerin tanısında fiberoptik bronkoskopi (FOB) en önemli tanı yöntemidir. FOB endobronşiyal lezyonları bulmamızı ve bunlardan görerek biyopsi almamızı sağlar. Periferik lezyonlarda ise lezyonun bulunduğu segmente ulaşmak ve distalinden biyopsi almak için kullanılmaktadır. Lezyonlardan patolojik örnekler forseps biyopsi, fırçalama, yıkama, endobronşiyal / transbronşiyal iğne aspirasyonu (EBİA / TBİA) gibi farklı tekniklerle alınmaktadır. Akciğer tümörlerinin tanısında FOB ve endobronşiyal / transbronşiyal biyopsi teknikleri dünyada yaygın olarak kullanılmaktadır. Farklı biyopsi tekniklerinin bir arada kullanılması tanı başarısını arttırmaktadır. (57-59) Bilinen en başarılı tanı yöntemi olan forseps biyopsilerin en önemli sakıncası forseps çapına bağlı olarak küçük doku örnekleri alabilmesidir. Ek olarak forseps ucuna bağlı mekanik bası ve ezilme artefaktları patolojik incelemede örnek kalitesini düşürmekte ve tanı zorluklarına sebep olmaktadır. (60,61) Bu durum lezyonlardan görerek biyopsi alsak bile yüksek oranda patolojik tanı başarısızlıklarına (% 26), birkaç biyopsi tekniğini bir arada kullanma zorunluluğuna ve FOB tekrarlarına neden olmaktadır. Bilinen bütün biyopsi tekniklerinin bir arada kullanılmasıyla bile tanı olasılığı % 88 i aşmamaktadır. (57) İyi bir bronkoskopik biyopsi aracı lezyona kolaylıkla iletilebilmeli, güvenle uygulanabilmeli, büyük biyopsi parçalarını artefaktsız alabilmeli, ek biyopsi tekniklerine ve tekrar bronkoskopisine ihtiyaç duymamalıdır. Fleksibl kriyoprop bu özelliklerin tamamına sahiptir. (62) Etki Mekanizması Aşırı soğuk temas ettiği maddelerdeki sıvı içeriğin donmasına ve maddenin soğuk kaynağına yapışmasına neden olur. Bu fiziksel etkiye cryo adhesive = donarak yapışma etki denir. Kriyobiyopsi yöntemi bu fiziksel etkiden faydalanılarak geliştirilmiş bir tanı yöntemidir. (62-65) 363

8 ENDOBRONŞİAL UYGULAMALAR - TEDAVİ Uygulama Tekniği Kriyopropların kriyoadeziv etkisini kullanarak biyopsi almak için endotrakeal tüp ile entübe edilen hastalarda tüpün içinden fiberoptik bronkoskop uzatılır, fiberoptik bronkoskopun çalışma kanalından geçirilen fleksibl kriyoprop tümöre ilerletilerek dokundurulur ve kriyoterapi cihazının pedalına basılarak 2-3 sn dondurulur. Pedala basmaya devam ederken bronkoskop, kriyopropla birlikte tutularak hafifçe çekilir, donarak kriyoprobun ucuna yapışan tümör parçasının ana kitleden ayrılması sağlanır ve bu sistem (fleksibl bronkoskop, kriyoprop ve ucundaki parça) bütünüyle hastadan çıkarılır. Dışarıda pedaldan ayak çekilerek donma sonlandırılır, kriyoprop ucu bir kaptaki SF içine sokularak ısının hızla düşmesi ve dokunun kriyoprobun ucundan kolay ayrılması sağlanır. Tümör parçası %10 luk formalin içine konarak patolojiye gönderilir (62-65) (Şekil 7) (Video 3). a b 364 c Şekil 7. Kriyobiyopsi uygulama tekniği (a) Sol ana bronş tümör (b) Kriyoprob ve donma (c) Traksiyon (d) Çözünme d

9 KRİYO UYGULAMALARI Endikasyonları Fleksibl kriyoprop ile yapılan çalışmalarda akciğer kanseri tanısında endobronşiyal kriyobiyopsilerin tanı değerinin forseps biyopsilere göre anlamlı olarak üstün olduğu, daha büyük hacimli ve artefaktsız doku örneklerinin alınabildiği kanıtlanmıştır. (61-66) Endobronşiyal kriyobiyopsilerin tanı değeri %89-95 gibi yüksek oranlara ulaşmaktadır (Tablo 3). Endobronşiyal kriyobiyopsi İngiliz Toraks Derneği nin Yetişkinler için ileri fiberoptik bronkoskopi rehberi nde B tipi kanıtla önerilen bir endobronşiyal doku örnekleme yöntemi olarak yer almaktadır. (47) Fleksibl kriyoprob ile yapılan transbronşiyal kriyobiyopsiler ise interstisyel akciğer hastalıkları tanısında ve akciğer transplantasyonu sonrası rutin takip bronkoskopilerinde doku örnekleme tekniği olarak araştırılmaktadır. Yapılan az sayıdaki çalışmada forseps biyopsilere göre tanı değerinin daha yüksek olduğu, daha büyük hacimli ve kaliteli doku örnekleri alınabildiği saptanmıştır. (67-70) Torakoskopik yöntemle akciğer ve plevradan kriyobiyopsi alma teknikleri ile ilgili literatürdeki az sayıda yayında umut verici sonuçlar elde edilmiştir. (71,72) Yakın zamanda patoloji dergilerinde kriyobiyopsi ile alınmış materyallerin standart boyama, immünhistokimyasal ve elektronmikroskopik çalışmalarda diğer biyopsi tekniklerine göre üstünlüğünü bildiren çalışmalar yayınlanmaktadır. Kriyoprop tümör mikroçevresini daha iyi anlamamıza yardımcı olacak büyüklükte ve kalitede doku örnekleri almamızı sağlamaktadır (73,74) Kontrendikasyonları Bilinen bir özel kontrendikasyonu yoktur. Fiberoptik bronkoskopi ve forseps biyopsiler için olan kontrendikasyonlar kriyobiyopsiler için de geçerlidir. Komplikasyonları Endobronşiyal kriyobiyopsilerin bilinen en önemli komplikasyonu kanamadır. Yapılan çalışmalarda kanama komplikasyonu açısından kriyobiyopsilerle forseps biyopsiler arasında istatiksel olarak anlamlı fark saptanmamıştır. (62-65) Ancak forseps biyopsilerde kendi kendine duran hafif kanama oranı %10, argon plazma koagülasyon veya termokoagülasyon gerektiren orta dereceli kanama oranı %0,7 ve hayatı tehdit eden ciddi kanama oranı % 0,02 gibi düşük düzeylerdedir. (75,76) Kriyobiyopsi hasta serilerinde bu oranlar sırasıyla %62, %4,9, %0,7 lere çıkabilmektedir. (62-65) Her ne kadar istatistiksel olarak fark anlamlı olmasa da bu kanama oranlarının gerçekleşme ihtimali klinisyenler için endişe verici olabilmektedir. Bu durum endobronşiyal kriyobiyopsileri rutin kullanımdan uzaklaştırmaktadır. Transbronşiyal kriyobiyopsilerin komplikasyonları ise kanama ve pnömotoraks gelişimidir. Hafif kanama dışında kanama komplikasyonu bildirilmemiştir. Yapılan çalışmalarda hafif kanama komplikasyonu açısından forseps biyopsilerle kriyobiyopsiler arasında anlamlı fark yoktur. Transbronşiyal kriyobiyopsilerin pnömotoraks komplikasyon oranları ise %0-4,9 arasında değişmektedir. (67-70) Sonuç Kriyobiyopsi mevcut biyopsi yöntemlerine göre üstün tanı değeri, daha büyük hacimli ve kaliteli doku örnekleri alma yeteneğiyle ön plana çıkan bir tanı yöntemidir. Günümüzde kriyobiyopsileri rutin kullanımdan uzaklaştıran nedenlerden biri de kriyobiyopsilerin bronkoskop çalışma kanalından geçmeyecek büyüklükte parçalar olması, biyopsinin kriyoprop ve bronkoskopla birlikte hastadan çıkarılması zorunluluğu, kanama komplikasyonunu görmek veya bir başka kriyobiyopsi almak için Tablo 3. Endobronşiyal kriyobiyopsilerin tanı değeri Çalışmalar (Kaynak No) Yıl Hasta Sayısı Kriyo Bx Sayısı Tanı değeri % Aktaş Z (63) ,7 Schumann C (64) ,1 Mobarak İS (65) ,3 Hetzel J (62) ,45 ± 0,

10 ENDOBRONŞİAL UYGULAMALAR - TEDAVİ bronkoskopla hastanın hava yoluna tekrar girme gerekliliği ve bu nedenle en azından hafif sedasyon altında endotrakeal tüp içinden yapılması şartıdır. Henüz kaç kriyobiyopsinin tanı için yeterli olduğu bulunmamıştır. Fırçalama, bronkoskopik lavaj, endobronşiyal iğne aspirasyonu gibi sitolojik doku örnekleme yöntemleriyle kombine edilmesinin tanı değerini arttırıp arttırmayacağı araştırılmamıştır. Artan biyopsi sayılarının kanamanın şiddetini arttırıcı etkisi olup olmadığı bilinmemektedir. Kriyobiyopsilerin bu konulardaki bilinmezleri bilim adamları için araştırmaya değer başlıklardan bazılarıdır. Günümüzde rutin bronkoskopik yöntemlerle ilk seferde patolojik tanı konulamayan hastalarda bronkoskopi tekrarı yerine sedasyon altında endotrakeal tüp içinden fleksibl kriyobiyopsi yapılması tercih edilebilecek bir doku örnekleme yöntemidir. Kriyobiyopsilerin rutin kullanıma girebilmesi için daha çok araştırmaya ihtiyaç vardır. KAYNAKLAR Sunna R: Cryotherapy and cryodebridement. In: Ernst A, eds. Principles and practise of interventional pulmonology. New York: Springer Science+Business Media; 2013: Sanderson DR, Neel HB, Payne WS, Woolner LB. Cryotherapy of bronchogenic carcinoma. Report of a case. Mayo Clin Proc 1975; Mathur PN, Wolf KM, Busk MF, et al. Fiberoptic bronchoscopic cryotherapy in management of tracheobronchial obstruction. Chest 1996; 110 : Bolliger CT, Mathur PN, Beamis JF, et al. ERS/ATS statement on interventional pulmonology. European Respiratory Society/American Thoracic Society. Eur Respir J 2002; 19: Ernst A, Silvestri GA, Johnstone D. Interventional pulmonary procedures: Guidelines from the American College of Chest Physicians. Chest 2003; 123: Hoffman NE, Bischof JC. The cryobiology of cryosurgical injury. Urology 2002; 60: Şener Cömert S, Torun Parmaksız E, Çağlayan B ve ark. Girişimsel bronkoskopik yöntemler ile tedavi ettiğimiz tipik karsinoid ve benign endobronşial tümör olgularımız. Solunum 2013; 15: Vergnon JM, Huber RM, Moghissi K. Place of cryotherapy, brachytherapy and photodynamic therapy in therapeutic bronchoscopy of lung cancers. Eur Respir J 2006; 28: Marasso A, Gallo E, Massaglia GM, et al. Cryosurgery in bronchoscopic treatment of tracheobronchial stenosis. Chest 1993; 103: Bertoletti L, Elleuch R, Kaczmarek D, et al. Bronchoscopic cryotherapy treatment of isolated endoluminal typical carcinoid tumor. Chest 2006; 130: Deygas N, Froudarakis M, Ozenne G, Vergnon JM. Cryotherapy in early superficial bronchogenic carcinoma. Chest. 2001; 120: Hetzel MR, Smith SG. Endoscopic palliation of tracheobronchial malignancies. Thorax 1991; 46: Vergnon JM. Cryothe rapie endobronchique: Techniques et indications (Endobronchial cryotherapy: techniques and indications). Rev Mal Respir 1999; 16: Homasson JP. Bronchoscopic cryotherapy. Journal Bronchol 1995; 2: Maiwand MO, Homasson JP. Cryotherapy for tracheabronchial disorders. Clinics in Chest Medicine 1995; 16: Walsh D, Maiwand O, Nath A, et al. Bronchoscopic cryotherapy for advanced bronchial carcinoma. Thorax 1990; 45: Maiwand MO, Asimakopoulos G. Cryosurgery for lung cancer: Clinical results and technical aspects. Technol Cancer Res Treat. 2004; 3: Lee SH, Choi WJ, Sung SW, et al. Endoscopic cryotherapy of lung and bronchial tumors: A systematic review. Korean J Intern Med. 2011; 26: Homasson JP, Renault P, Angebault M, et al. Bronchoscopic cryotherapy for airway strictures caused by tumors. Chest 1986; 90: Maiwand MO, Zehr KJ, Dyke CM, et al. The role of cryotherapy for airway complications after lung and heart lung transplantation. Eur J Cardiothorac Surg 1997; 12: Iwamoto Y, Miyazawa T, Kurimoto N, et al. Interventional bronchoscopy in the management of airway stenosis due to tracheobronchial tuberculosis. Chest 2004; 126: Asimakopoulos G, Beeson J, Evans J, Maiwand MO. Cryosurgery for malignant endobronchial tumors: Analysis of outcome. Chest 2005; 127: Noppen M, Meysman M, Van Herreweghe R, et al. Bronchoscopic cryotherapy: Preliminary experience. Acta Clin Belg 2001; 56: Maiwand MO. The role of cryosurgery in palliation of tracheo-bronchial carcinoma. Eur J Cardiothorac Surg 1999; 15: Maiwand MO. Cryotherapy for advanced carcinoma of the trachea and bronchi. Br Med J (Clin Res Ed) 1986; 293: Sanderson DR, Neel HB, Fontana RS. Bronchoscopic cryotherapy. Ann Otol Rhinol Laryngol 1981; 90: Homasson JP, Pecking A, Roden S, et al. Tumor fixation of bleomycin labeled with 57 cobalt before and after cryotherapy of bronchial carcinoma. Cryobiology 1992; 29: Ikekawa S, Ishihara K, Tanaka S, Ikeda S. Basic studies of cryochemotherapy in a murine tumor system. Cryobiology 1985; 22: Forest V, Peoc h M, Campos L, et al. Effects of cryotherapy or chemotherapy on apoptosis in a non-small-cell lung cancer xenografted into SCID mice. Cryobiology 2005;50: Vergnon JM, Schmitt T, Alamartine E, et al. Initial combined cryotherapy and irradiation for unresectable non-small cell lung cancer: Preliminary results. Chest 1992; 102: Krimsky WS, Broussard JN, Sarkar SA, Harley DP. Bronchoscopic spray cryotherapy: Assessment of safety and depth of airway injury. J Thorac Cardiovasc Surg 2010; 139: Finley DJ, Dycoco J, Sarkar S et al. Airway spray cryotherapy: Initial outcomes from a multiinstitutional registry. Ann Thorac Surg. 2012; 94: Au JT, Carson J, Monette S, Finley DJ. Spray cryotherapy is effective for bronchoscopic, endoscopic and open ablation of thoracic tissues. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2012; 15: Browning R, Parrish S, Sarkar S, Turner JF Jr. First report of a novel liquid nitrogen adjustable flow spray cryotherapy (SCT) device in the bronchoscopic treatment of disease of the central tracheo-bronchial airways. J Thorac Dis 2013; 5: Niu L, Xu K, Mu F. Cryosurgery for

11 KRİYO UYGULAMALARI lung cancer J Thorac Dis 2012; 4: Wang H, Littrup PJ, Duan Y, et al. Thoracic masses treated with percutaneous cryotherapy: Initial experience with more than 200 procedures. Radiology 2005; 235: Zhang BJ, Yang RS, Liu P, et al. Clinical study on cryosurgery in lung cancer. Journal of Cancer Prevention and Treatment 2004; 11: Hetzel M, Hetzel J, Schumann C, et al. Cryorecanalization: A new approach for the immediate management of acute airway obstruction. J Thorac Cardiovasc Surg 2004; 127: Schumann C, Hetzel M, Babiak AJ, et al. Endobronchial tumour debulking with a fleksible cryoprobe for immediate treatment of malignant stenosis. J Thorac Cardiovasc Surg. 2010; 139: Schumann C, Lepper PM, Barth TFE, et al. Successful immediate cryorecanalization of a simultaneous high-grade tracheal and bronchial stenosis as rare manifestations of bronchial-associated lymphoid tissue lymphoma. J Thorac Cardiovasc Surg. 2009; 137: Yılmaz A, Aktaş Z, Alici IO, et al. Cryorecanalization: Keys to success. Surg Endosc. 2012; 26(10): Özaydın D, Aktaş Z, Yılmaz A, ve ark. Malign hava yolu darlıklarında girişimsel bronkoskopik işlemlerden argon plazma koagülasyon+mekanik tümör rezeksiyon (APC+MTR) yöntemi ile kriyoekstraksiyon (= kriyorekanalizasyon) (KE) yönteminin karşılaştırılması. Türkiye Solunum Araştırmaları Derneği 35. Ulusal Kongresi Ekim 2013 Çeşme-İzmir. (Sözel Sunum) SS Mathisen DJ, Grillo HC. Endoscopic Relief of Malignant Airway Obstruction. Ann Thorac Surg 1989; 48: Herth FJ, Eberhardt R, Becker HD, Ernst A. Relief of malignant airway obstruction: A prospective and randomised comparison of five different endoscopic techniques. Chest 2005; 128: Reichle G, Freitag L, Kullmann HJ, et al. Argon plasma coagulation in bronchology: A new method-alternative or complementary? Pneumologie 2000; 54: Crosta C, Spaggiari L, De Stefano A, et al. Endoscopic argon plasma coagulation for palliative treatment of malignant airway obstructions: early results in 47 cases. Lung Cancer. 2001; 33: Du Rand IA, Barber PV, Goldring J, et al. British Thoracic Society guideline for advanced diagnostic and therapeutic fleksible bronchoscopy in adults. Thorax 2011; 66: Lee SH, Kim KT, Yi EJ, Son JS. Endoscopic cryosurgical resection of pulmonary hamartoma with fleksible bronchoscopy. Korean J Thorac Cardiovasc Surg 2011; 44: Franke KJ, Nilius G, Rühle KH. Cryorecanalization of an endobronchial lipoma. Pneumologie. 2005; 59: Lamprecht B, Hutarew G, Porsch P, et al.successful bronchoscopic cryorecanalization in a case of endobronchial lipoma. Diagn Ther Endosc. 2011; 2011: Nassiri AH, Dutau H, Breen D, et al. A multicenter retrospective study investigating the role of interventional bronchoscopic techniques in the management of endobronchial lipomas. Respiration 2008; 75: Hetzel J, Kumpf M, Hetzel M, et al. Cryorecanalization of an obstructed bronchial stent in a 12-year-old boy. Respiration 2011; 82: Franke KJ, Nilius G, Rühle KH. Use of cryoextraction in different types of airway obstruction. Pneumologie. 2010; 64: Weerdt S, Noppen M, Remels L, et al. Successful removal of a massive endobronchial clot by means of cryotherapy. Journal of Bronchology 2005; 12: Seaman JC, Knepler JL, Bauer K, Rashkin M. The mean green popsicle: Using cryotherapy to remove aspirated foreign bodies. J Bronchology Interv Pulmonol. 2010; 17: Rubio E, Gupta P, Ie S, Boyd M. Cryoextraction: A novel approach to remove aspirated chewing gum. Ann Thorac Med 2013; 8: Rivera MP, Mehta AC. Initial diagnosis of lung cancer: ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest 2007; 132: Popp W, Rauscher H, Ritschka L, et al. Diagnostic sensitivity of different techniques in the diagnosis of lung tumours with the fleksible fiberoptic bronchoscope. Comparison of brush biopsy, imprint cytology of forceps biopsy, and histology of forceps biopsy. Cancer 1991; 67: Dobler CC, Crawford AB. Bronchoscopic diagnosis of endoscopically visible lung malignancies: Should cytologic examinations be performed routinely? Intern Med J 2009; 39: Ohno N, Terada N, Saitoh S, et al. Recent development of in vivo cryotechnique to cryobiopsy for living animals. Histol Histopathol. 2007; 22: Hetzel J, Hetzel M, Hasel C, et al. Old meets modern: The use of traditional cryoprobes in the age of molecular biology. Respiration 2008; 76: Hetzel J, Eberhardt R, Herth FJ, et al. Cryobiopsy increases the diagnostic yield of endobronchial biopsy: A multicentre trial. Eur Respir J. 2012; 39: Aktas Z, Gunay E, Taci Hoca N, et al. Endobronchial cryobiopsy or forceps biopsy for lung cancer diagnosis. Ann Thorac Med. 2010; 5: Schumann C, Hetzel J, Babiak AJ, et al. Cryoprobe biopsy increases the diagnostic yield in endobronchial tumor lesions J Thorac Cardiovasc Surg. 2010; 140: Mobarak IS, Eel-Zahraa F, El-Deen S. Diagnostic yield of cryobiopsy and forceps biopsy in visible endobronchial lung tumors: A comparative study. Egyptian Journal of Bronchology 2011; 5: Franke KJ, Theegarten D, Hann von Weyhern C, et al. Prospective controlled animal study on biopsy sampling with new fleksible cryoprobes versus forceps: evaluation of biopsy size, histological quality and bleeding risk. Respiration. 2010; 80: Babiak A, Hetzel J, Krishna G, et al. Transbronchial cryobiopsy: a new tool for lung biopsies. Respiration 2009; 78: Pajares V, Torrego A, Puzo C, et al. Transbronchial lung biopsy using cryoprobes. Arch Bronconeumol. 2010; 46: Yarmus L, Akulian J, Gilbert C, et al. Cryoprobe transbronchial lung biopsy in lung transplant patients: A safety pilot. Chest 2013; 143: Fruchter O, Fridel L, Rosengarten D, et al Transbronchial cryo-biopsy in lung transplantation patients: First report. Respirology 2013;18: Bonniot JP, Homasson JP, Roden SL, et al. Pleural and lung cryobiopsies during thoracoscopy. Chest 1989; 95: Rozman A, Marc-Malovrh M, Camlek L, Kern I. Cryobiopsy versus forceps biopsy during semirigid thoracoscopy. ERS Annual Congress, Vienna September, Ohno N, Terada N, Bai Y, et al. Application of cryobiopsy to morphological and immunohistochemical analyses of xenografted human lung cancer tissues and functional blood vessels. Cancer 2008; 113: Griff S, Ammenwerth W, Schönfeld N, et al. Morphometrical analysis of transbronchial cryobiopsies. Diagnostic Pathology 2011; 6: Shure D, Astarita R. Bronchogenic carcinoma presenting as an endobronchial mass. Chest 1983; 83: Dooms C. Should we abandon standard forceps biopsy to diagnose an endobronchial lesion? Eur Respir J 2012; 39:

12